Микроаналитическое моделирование как способ оценки клинической целесообразности сокращения потребления алкоголя при алкогольной зависимости

Опубликовано в журнале:
« ВОПРОСЫ НАРКОЛОГИИ » № 2, 2015

A Predictive Microsimulation Model to Estimate the Clinical Relevance of Reducing Alcohol Consumption in Alcohol Dependence

C.Francois, P.Laramee, N.Rahhali, Y.Chalem, S.Aballea, A.Millier, S.Bineau, M. Toumi, J. Rehm

European Addiction Research. 2014. Vol. 20. P. 269–284

Реферат подготовили: Шамакина И.Ю., Павловская Н.И., Ищенко К.А.

РЕФЕРАТ

Потребление алкоголя является одним из наиболее значимых факторов риска развития заболеваний и инвалидности в Европе. Клинические исследования показали, что прием препарата налмефена (Nalmefene) приводит к достоверному снижению числа дней тяжелого пьянства (heavy drinking days – HDD) и общего потребления алкоголя (total alcohol consumption – TAC) по сравнению с плацебо среди пациентов с алкогольной зависимостью.
Методы: была разработана микроаналитическая модель для оценки заболеваний и травм у пациентов с алкогольной зависимостью и изучения клинической эффективности снижения потребления алкоголя.
Результаты: было показано, что число различных заболеваний и травм (случаи госпитализации) растет с увеличением числа HDD и TAC в течение года. Моделирование показало, что при сокращении количества HDD на 20 дней в год общее число заболеваний и травм снижается на 941 случай на 100000 пациентов, а при сокращении TAC на 3000 г/год – на 1325 случаев на 100000 пациентов.
Выводы. Потенциальная выгода от уменьшения потребления алкоголя для снижения риска заболеваний и травм у пациентов с алкогольной зависимостью представляется весьма значимой.

Алкогольная зависимость (АЗ) – заболевание, которое характеризуется рядом физиологических, психологических, поведенческих и когнитивных расстройств, при которых потребление алкоголя становится максимально приоритетным. Диагностируемая в соответствии с DSM-IV и ICD-10 [1; 2], АЗ представляет одно из наиболее распространенных заболеваний ЦНС в Евросоюзе (ЕС) с ежегодной распространенностью в популяции 3–4%. Высокая распространенность АЗ связана с высоким уровнем потребления алкоголя в данном регионе. ЕС – самый пьющий регион в мире – 12,4 л на душу взрослого населения в год по данным 2009 г., что больше, чем в два раза превосходит среднемировой уровень [3].

АЗ имеет негативные последствия, как для здоровья самого индивидуума, так и для общества в целом [4]. Было показано, что с ростом количества потребляемого алкоголя как риск смертельного исхода в течение жизни, так и ежегодный абсолютный риск летальных исходов увеличивается почти экспоненциально. При этом рост абсолютного ежегодного риска смертности, связанной с хроническими заболеваниями практически удваивается при увеличении потребления чистого алкоголя с 10 до 100 г/сутки по сравнению с популяциями не пьющих, или потребляющих алкоголь в низких и умеренных дозах [5; 6]. Потребление алкоголя является одним из ключевых факторов риска развития заболеваемости и инвалидности в европейских странах, причинно-следственные связи установлены между приемом алкоголя и более 200 типами заболеваний и травм. Риск развития заболеваний и травм соответственно возрастает с увеличением потребления алкоголя [7–9]. Другим показателем, влияющим на индивидуальный риск, является сам паттерн потребления алкоголя, а именно количество дней тяжелого пьянства. Риск множества социальных последствий также экспоненциально возрастает с увеличением потребления алкоголя.

Помимо неблагоприятных последствий для здоровья, потребление алкоголя наносит значительный экономический ущерб [10–13]. По оценкам экспертов, общие затраты, связанные с алкоголем в ЕС в 2010 г., включающие помимо прямой стоимости алкоголя стоимость лечения, а также непрямых затрат, связанных с судебными делами, потерей трудоспособности, прогулами, ранней смертностью и др., составили 155,8 млрд. евро. Расходы, связанные с АЗ, составляют около 60% всех затрат, связанных с алкоголем, однако эта цифра, по-видимому, занижена, так как много случаев АЗ остается не диагностированными.

Снижение ТАС и количества HDD ведет к снижению алкогольного бремени для здоровья (заболеваний, травм и смертности). В настоящее время традиционные подходы к лечению алкогольной зависимости основаны на принципе воздержания с помощью таких методик, как когнитивная поведенческая терапия и фармакотерапия. Альтернативным является так называемый «подход снижения вреда», основанный на поиске путей снижения потребления, а не полного воздержания от алкоголя. Основной целью данного подхода является снижение ТАС и количества HDD – показателей, определяемых Европейским Медицинским Агентством как основные для оценки успеха проводимого лечения.

Недавно было получено маркетинговое разрешение Европейской Комиссии на применение налмефена в качестве препарата для снижения потребления алкоголя у совершеннолетних пациентов с алкогольной зависимостью, не нуждающихся в немедленной детоксикации [14; 15]. Налмефен эффективно снижал как общее потребление алкоголя, так и количество дней тяжелого пьянства в месяц у пациентов с алкогольной зависимостью в третьей фазе трех клинических исследований – ESENSE1 (NCT00811720), ESENSE2 (NCT00812461) и SENSE (NCT00811941) [16– 20]. Однако дизайн клинических исследований не предусматривал изучения влияния налмефена на частоту связанных с алкоголем заболеваний и травм.

Целью настоящей работы было создание математической модели для оценки риска заболеваний и травм в зависимости от количества потребляемого алкоголя. При прохождении процедуры регистрации налмефена Европейским Медицинским Агентством (EMA) модель была представлена Комитету по лекарственным препаратам для медицинского применения у человека (CHMP) и продемонстрировала клиническую эффективность снижения потребления алкоголя при использовании препарата.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Описание модели

Основными методами прогнозирования, т.е. выявления тенденций развития каких-либо явлений на основе анализа ретроспективных данных, являются экспертная оценка, экстраполяция и математическое моделирование. В настоящей работе прогноз частоты заболеваний и травм в зависимости от уровня потребления алкоголя был получен с помощью метода микроаналитического моделирования.

Для статистической оценки связанных с алкоголем заболеваний и травм в модели использовались: 1) данные о причинах госпитализации в общей популяции в Англии, 2) результаты клинических двойных слепых плацебо-контролируемых исследований налмефена с участием пациентов с АЗ из 19 Европейских стран и 3) опубликованные данные международных эпидемиологических исследований, оценивающих связь между уровнем потребления алкоголя и риском заболеваний и травм. В качестве контроля (без лечения) в модели были приняты данные клинических исследований налмефена по потреблению алкоголя пациентами за месяц до начала скринингового исследования.

При построении модели все пациенты были разделены на категории в зависимости от двух показателей – числа дней тяжелого пьянства (HDD) и общего объема потребления алкоголя (TAC) в течение 12 месяцев. В соответствии с критериями ВОЗ день тяжелого пьянства был определен как день с потреблением не менее 60 г чистого алкоголя для мужчин и не менее 40 г для женщин [7; 14; 15]. Общее потребление алкоголя в течение 1 года определялось как сумма чистого алкоголя в граммах, употребляемого пациентом ежедневно в течение года. В соответствии с показателями все пациенты были разделены на 8 категорий (с разницей примерно в 2 дня тяжелого пьянства в месяц или 20 дней в год). По показателю TAC пациенты были поделены на 14 категорий с разницей в 3000 г чистого этанола в год (примерно по 10 г в день) между каждой последующей категорией.

Модель была обработана в программе Scilab, версия 5.3.3. Результаты представлены из расчета на 100 000 человек в каждой категории и скорректированы соответственно для 68,6% мужчин и 31,4%, женщин, участвовавших в клинических исследованиях. Чтобы подчеркнуть клиническую значимость снижения потребления алкоголя, результаты моделирования оценивались с позиций данных третьей фазы трех клинических исследований налмефена в целевой группе населения.

Моделирование потребления алкоголя

Для прогнозирования суточного потребления алкоголя была создана статистическая модель, состоящая из двух частей и основанная на двух обобщенных линейных смешанных моделях. Первая – логистическая модель, прогнозирующая вероятность потребления любого вида алкоголя в течение дня в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и других факторов (возраст, пол, день недели, страна, данные анамнеза), влияющих на его потребление.

Кроме того, было показано, что потребление алкоголя в данный конкретный день зависит от его потребления в предыдущие дни, особенно от уровня потребления накануне, 2 и 7 дней назад. В связи с этим вторая обобщенная линейная смешанная модель моделирует количество алкоголя, потребленного в день в граммах, как функцию индивидуальных характеристик пациента и других факторов, включая предыдущее потребление.

Исходные данные о потреблении алкоголя в течение 28-дневного периода при проведении трех клинических исследований налмефена компанией Лундбек (ESENSE1, ESENSE2 и SENSE) были использованы для составления статистических уравнений при моделировании индивидуального потребления алкоголя пациентов с АЗ до начала лечения [16–22]. В группу исследования входили пациенты без симптомов алкогольного абстинентного синдрома, не нуждающиеся в срочной детоксикации, для которых снижение потребления алкоголя было желаемым результатом лечения. Так как в трех исследованиях были получены сходные результаты, для построения модели данные были объединены. Исходные характеристики и потребление алкоголя в течение 28-дневного периода (скринин-говый + рандомизация) у 824 пациентов с высоким или очень высоким уровнем потребления были экстраполированы на модельную когорту из 200 000 пациентов, что позволило представить стабильные результаты общего количества потребляемого алкоголя со стандартным отклонением среднего менее 0,5% (минимальная вариабельность показателя количества потребляемого алкоголя).

В соответствии с данной моделью требовался «стартовый» (run-in) период продолжительностью не менее 7 дней, так как потребление в предшествующие дни было ключевой составляющей статистических уравнений. В качестве «стартового» периода были выбраны с 8 по 21 дни 28-дневного периода до начала лечения. В модели учитывались острые случаи заболеваний и травм, как связанные с кратковременным употреблением большого количества алкоголя, так и вызванные длительным постоянным злоупотреблением. К первым относили различные виды травм, включая полученные в транспортных авариях, ишемическую болезнь сердца и ишемический инсульт. Ко вторым относили геморрагический инсульт, цирроз печени, панкреатит, респираторные инфекции. Если первые в большей степени зависели от количества дней тяжелого пьянства, то вторые – от общего количества потребляемого алкоголя, что также учитывалось при моделировании.

Для количественной характеристики связанных с употреблением алкоголя заболеваний и травм были использованы два уравнения. С помощью первого рассчитывали общепопуляционные риски для каждого заболевания или травмы, используя английскую базу данных (статистика обращений за медицинской помощью в 2010–2011 гг.). Для идентификации и классификации заболеваний использовались соответствующие коды МКБ-10. Частоту травм оценивали в расчете на численность всего мужского и женского населения в Англии в 2010 г., а частоту заболеваний (также в 2010 г.) – на численность мужского и женского населения Англии, только старше 18 лет, так как среди детей и подростков эти заболевания встречались в единичных случаях.

Для оценки относительного риска болезни или травмы для пациента в зависимости от суточного потребления алкоголя использовали опубликованные ранее результаты мета-анализа на основе систематического обзора литературных данных международных исследований и разработанные на его основе математические алгоритмы оценки риска.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Моделирование потребления алкоголя – вероятность потребления алкоголя

Данные клинических исследований, полученные на этапе стартового (run-in) периода, позволили оценить вероятность употребления алкоголя с помощью логистической модели. Вероятность употребления алкоголя, как у мужчин, так и у женщин значительно увеличивалась с возрастом (на 1,22% с каждым годом возраста при равенстве остальных параметров). Наибольшая вероятность употребления алкоголя была по пятницам (на 10,6% выше по сравнению с субботами), и на 20,4–45,5% ниже в другие дни. Риск употребления алкоголя у ранее пролеченных больных был ниже на 25,8% по сравнению с не лечившимися пациентами. Наблюдались также значительные различия в показателях вероятности употребления алкоголя между странами.

Моделирование потребления алкоголя – количество потребляемого алкоголя

В представленной модели количество употребляемого алкоголя, было оценено из расчета 9,888+1,2667 дней употребления алкоголя в «run-in» период. Показано, что среднее количество выпитого алкоголя в день потребления уменьшалось с каждым годом возраста на 0,47%. В модели было также показано, что в день женщины употребляли алкоголь в среднем на 20,5% меньше по сравнению с мужчинами. Все остальные параметры были одинаковыми.

Количество потребляемого алкоголя было наибольшим по субботам. По пятницам и понедельникам показатель потребления алкоголя был ниже, чем по субботам на 3,8% и 17,5% соответственно. Количество выпиваемого алкоголя увеличивалось при потреблении его в предыдущий день и в тот же день на предыдущей неделе. Например, среднее количество алкоголя было на 27,6% выше у пациента, который употребил накануне 123 г алкоголя по сравнению с пациентом, который не пил, при условии отсутствия различий по другим показателям.

Клиническая обоснованность сокращения количества дней тяжелого пьянства в год

Число случаев заболеваний и травм увеличивается пропорционально количеству дней тяжелого пьянства (HDD) в год для всей анализируемой когорты не лечившихся пациентов (табл. 1). Согласно данным клинических исследований число дней тяжелого пьянства у пациентов, получающих налмефен, снижалось через 6 месяцев лечения с 23 до 11 в месяц (ESENSE1) [20], с 23 до 10 в месяц (ESENSE2) [20], а через 13 месяцев лечения с 19 до 7 в месяц (SENSE) [17]. В результате микроаналитического моделирования было показано, что сокращение количества дней тяжелого пьянства с 23 дней в месяц до 10–11 дней (или с 220 и более до 120–140 дней тяжелого пьянства в год), позволит снизить ежегодно общее число заболеваний и травм на 6813 случаев в расчете на 100 000 пациентов с АЗ. Этот показатель включает 481 случаев ишемической болезни сердца, 152 случая ишемического инсульта, 135 – геморрагического инсульта, 873 – цирроза печени, 2016 – панкреатита, 659 – инфекции нижних дыхательных путей, а также 357 связанных и 2140 не связанных с дорожно-транспортными происшествиями травм. Полученное в клинических исследованиях нал-мефена сокращение с 19 до 7 дней тяжелого пьянства в месяц позволило бы избежать 9004 случаев заболеваний и травм на 100 000 пациентов с АЗ.

Таблица 1.
Число заболеваний и травм на 100 000 пациентов в год в зависимости от числа дней тяжелого пьянства (HDD) (женщины и мужчины)

Исходя из данных, что при использовании налмефена число дней тяжелого пьянства снижается на 2–3 в месяц (примерно 20 дней в год), оценивали вероятность возникновения заболеваний и травм в расчете на 100 000 пациентов с АЗ в группах с показателями 120–140 и 140–160 дней тяжелого пьянства в год. В этом случае снижение общего числа заболеваний и травм составит 941 на 100 000, включая 109 случаев ишемической болезни сердца, 34 – ишемического инсульта, 15 – геморрагического инсульта, 77 – цирроза печени, 56 – панкреатита, 74 – респираторных инфекций и 66 случаев связанных и 510 – не связанных с дорожно-транспортными происшествиями травм.

Клиническая обоснованность сокращения общего потребления алкоголя в год

Число различных заболеваний и травм растет с увеличением общего потребления алкоголя (TAC) в год у не лечившихся зависимых от алкоголя пациентов (табл. 2).

Таблица 2.
Число заболеваний и травм на 100 000 пациентов в год в зависимости от общего количества потребляемого алкоголя (TAC) (женщины и мужчины)

В фазе III клинических исследований налмефена, среднее значение TAC у пациентов, получающих налмефен, составило 44 г/день в конце исследования по сравнению с 102 г/день в начале исследования (ESENSE1) [20]. В модели было показано, что в течение 1 года в этом случае снижение общей заболеваемости, связанной с алкоголем, составит 4886 случаев на 100 000 пациентов. При этом значительно сократится количество случаев: ишемической болезни сердца – 514, ишемического инсульта – 163, геморрагического инсульта – 110, цирроза печени – 472, панкреатита – 353, респираторных инфекций – 528, травм, не связанных с дорожно-транспортными происшествиями – 2396 и в результате дорожно-транспортных происшествий – 351.

В исследованиях ESENSE2 [20] и SENSE [17] были получены сходные данные. В ESENSE2 значения TAC у пациентов, пролеченных налмефе-ном, уменьшились с 113 г/день до 43 г/день в завершении исследования. Использование модели позволило оценить, что в этом случае различия в течение 1 года составили 5558 случаев на 100 000 пациентов с АЗ. В исследовании SENSE значения потребления чистого спирта у пациентов группы налмефена, составили 100 г/день в начале и 33 г/день при окончании терапии [17]. Это означает, что такое снижение потребления алкоголя позволит ежегодно избежать 5702 случаев заболеваний и травм, связанных с этим потреблением, из расчета на 100 000 пациентов с АЗ.

При завершении клинических исследований различия показателей TAC составляли 18,3 г/день, 10,3 г/день и 17,3 г/день в ESENSE1, ESENSE2 и SENSE соответственно в пользу налмефена по сравнению с плацебо [17; 20]. Согласно модели, сокращение потребления алкоголя на 10 г/день, достигнутого с помощью налмефена, позволит избежать 692 связанных с алкоголем случаев заболеваний и травм в расчете на 100 000 пациентов с АЗ. Эти данные включают сокращение количества случаев на: 78 – ишемической болезни сердца, 26 – ишемического инсульта, 12 – геморрагического инсульта, 48 – цирроза печени, 18 – панкреатита, 67 – дыхательных инфекций, 54 – травм, связанных и 389 – не связанных с дорожно-транспортными происшествиями.

Наиболее чувствительными среди заболеваний и травм к снижению потребления (как в отношении HDD, так и TAC) оказались травмы, не связанные с дорожно-транспортными происшествиями, – пневмония и панкреатит. Например, ежегодное сокращение TAC с 36 000–39 000 г/год до 15 000–18 000 г/год (ESENSE1) позволит соответственно избежать среди женщин 2280 случаев заболеваний, а среди мужчин – 2547 случаев на 100 000 пациентов. При этом наименее чувствительными среди заболеваний оказались ишемический инсульт для женщин (снижение на 55 случаев) и геморрагический инсульт (на 42 случая) для мужчин.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты микроаналитического моделирования показали, что риски развития ишемической болезни сердца, ишемического и геморрагического инсультов, цирроза печени, панкреатита, инфекции нижних дыхательных путей, травм, как связанных, так и не связанных с дорожно-транспортными происшествиями, значимо меняются в зависимости от частоты HDD и TAC в месяц среди пациентов с алкогольной зависимостью. С помощью модели было показано, что доказанное в плацебо-контролируемых исследованиях сокращение HDD на 20 дней в год при лечении налмефеном, приводит к клинически значимому сокращению количества серьезных заболеваний в расчете на 100 000 тысяч пациентов в год. Также снижение TAC на 3000 г/год благодаря применению налмефена позволит предотвратить значимое число случаев заболевания.

Эти результаты соответствуют ранее проведенным популяционным исследованиям по изучению влияния сокращения потребления алкоголя на смертность [23–27]. Однако в данной работе впервые изучалась связь между заболеваемостью и уровнем потребления алкоголя на индивидуальном уровне с помощью количественного моделирования.

Учитывая то, что сокращение потребления является основной целью лечения пациентов с АЗ (рекомендации Европейского Медицинского Агентства), данное исследование является весьма своевременным, демонстрируя клиническую значимость лечения налмефеном. Благодаря данному исследованию было показано, что даже умеренное уменьшение потребления алкоголя может привести к снижению уровня смертности, числа несчастных случаев, и риска возникновения заболеваний. Метод прогнозирующего микроаналитического моделирования является новаторским в этой области медицины.

Выбор Англии в качестве эталона в модели обусловлен высоким качеством данных благодаря строгому учету случаев болезней или травм, связанных с употреблением алкоголя. Паттерны питья в различных странах отличаются, для английской популяции характерны эпизоды тяжелого пьянства в отличие от других европейских стран, где принято употреблять умеренные дозы, но ежедневно [3; 12]. Эти данные использовались для оценки общего риска каждого заболевания для населения в целом. При этом целью представленной модели было установить вероятность возникновения алкоголь-ассоциированных заболеваний и травм, явившихся основанием для госпитализации, а не число пациентов с алкогольными проблемами.

В то же время использование данных европейских клинических исследований паттерна потребления алкоголя и оценка риска базировались на систематических литературных обзорах, что позволяет обобщить полученные результаты и экстраполировать их на Европейский или даже глобальный уровень. Данное исследование демонстрирует, что число алкоголь-ассоциированных заболеваний и травм растет с увеличением TAC и HDD за определенный период времени, снижение вреда при уменьшении потребления алкоголя является реальной, значимой и достижимой целью лечения для пациентов с АЗ. Действия, направленные на сокращение вреда, дают дополнительные значимые преимущества для пациентов, которые, возможно, в противном случае не желали бы проходить лечение [28].

Представленный в работе метод микроаналитического моделирования сделал возможным оценить целесообразность новых подходов и соответственно рассматривать сокращение потребления алкоголя у пациентов с АЗ как средство снижения вреда с точки зрения последствий, которых можно избежать. Результаты этой модели демонстрируют наиболее эффективный из возможных способов оценки рисков, связанных с различными уровнями потребления алкоголя. Модель показывает потенциальные преимущества, которые можно получить, мотивируя пациентов с АЗ к терапии, направленной на снижение уровня потребления алкоголя.

ЛИТЕРАТУРА

1. World Health Organization: International Classifcation of Diseases and Related Health Problems, 10th revision. – Geneva: World Health Organization, 2007.
2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed.4, text revision. – Washington: American Psychiatric Association, 2000.
3. Shield K., Kehoe T., Gmel G., Rehm M., Rehm J. Societal Burden of Alcohol. – Copenhagen: WHO Regional Ofce for Europe, 2012.
4. Nutt DJ., King LA., Phillips LD. Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis. // Lancet. – 2010. –N376. – P. 1558–1565.
5. Rehm J., Zatonksi W., Taylor B., Anderson P. Epidemiology and alcohol policy in Europe. // Addiction. – 2011. – N106. – P. 11–19.
6. Roerecke M., Rehm J. Alcohol use disorders and mortality: a systematic review and metaanalysis. // Addiction. – 2013. – N108. – P. 1562–1578.
7. Rehm J., Mathers C., Popova S., Thavorncharoensap M., Teerawattananon Y., Patra J. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. // Lancet. – 2009. – N373. – P. 2223–2233.
8. World Health Organization: Global Health Risks: Mortality and Burden of Disease Attributable to Selected Major Risks. – Geneva: World Health Organisation, 2009.
9. Lim SS., Vos T., Flaxman AD., Danaei G., Shibuya K., Adair-Rohani H., Amann M., Anderson HR., Andrews KG., Aryee M. et al: A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. // Lancet. – 2013. – N380. – P. 2224–2260.
10. Rehm J., Baliunas D., Borges GLG., Graham K., Irving H., Kehoe T., Parry CD., Patra J., Popova S., Poznyak V. The relation between diferent dimensions of alcohol consumption and burden of disease: an overview. // Addiction. – 2010. – N105. – P. 817–843.
11. Rehm J., Room R., Graham K., Monteiro M., Gmel G., Sempos CT. The relationship of average volume of alcohol consumption and patterns of drinking to burden of disease: an overview. // Addiction. – 2003. – N98. – P. 1209–1228.
12. Rehm J., Shield KD., Rehm MX., Gmel G., Frick U. Alcohol Consumption, Alcohol Dependence and Attributable Burden of Disease in Europe: Potential Gains from Efective Interventions for Alcohol Dependence. – Toronto: Centre for Addiction and Mental Health, 2012.
13. Hemstrom O., Leifman H., Ramstedt M. The ECAS survey on drinking patterns and alcohol-related problems; in Norstrom T (ed.): Alcohol in Postwar Europe: Consumption, Drinking Patterns, Consequences and Policy Responses in 15 European Countries. – Stockholm: National Institute of Public Health, 2002.
14. European Medicines Agency: Guideline on the Development of Medicinal Products for the Treatment of Alcohol Dependence. – London: Committee for Medicinal Products for Human Use, 2010.
15. World Health Organisation: International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm. – Geneva: World Health Organisation, 2000.
16. Van den Brink W., Sorensen P., Torup L., Gual A. Long-term efcacy, tolerability, and safety of nalmefene as-needed in alcohol-dependence: a randomized, double-blind, placebo controlled study. // Alcohol Clin Exp Res. – 2012. – N36. – 247A.
17. Van den Brink W., Sorensen P., Mann K., Gual A. Long-term efcacy of nalmefene as-needed in alcohol-dependent patients with high drinking risk levels: results of a subgroup analysis. Presented at 21st European Congress of Psychiatry. – Nice, 2013.
18. Gual A., He Y., Torup L., van den Brink W., Mann K. ESENSE 2: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of nalmefene, as-needed use in alcohol-dependent patients. // Alcohol Clin Exp Res. – 2012. – N36. – 246A.
19. Mann K., Bladstrom A., Torup L., Gual A., van den Brink W. Extending the treatment options in alcohol dependence: a randomized controlled study of as-needed nalmefene. // Biol Psychiatry. – 2013. – N73. – P. 706–713.
20. Van den Brink W., Aubin H-J., Bladstrom A., Torup L., Gual A., Mann K. Efcacy of as needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6-month studies. // Alcohol. – 2013. – N48. – P. 746.
21. European Medicines Agency: Selincro: Annex I: Summary of Product Characteristics. – London: European Medicines Agency, 2013.
22. European Medicines Agency: European Public Assessment Report for Selincro. – London: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2012.
23. Leon DA., Chenet L., Shkolnikov VM., Zakharov S., Shapiro J., Rakhmanova G., Vassin S., McKee M. Huge variation in Russian mortality rates 1984–94: artefact, alcohol, or what? // Lancet. – 1997. – N350. – P. 383.
24. Skog OJ. Alcohol and suicide in Denmark, 1911–24: experiences from a ‘natural experiment’. // Addiction. – 1993. – N88. – P. 1189–1193.
25. Dills AK., Miron JA. Alcohol prohibition and cirrhosis. // Am Law Econ Rev. – 2004. –N6. – P. 285–318.
26. Her M., Rehm J. Alcohol and all-cause mortality in Europe 1982–1990: a pooled cross-section time-series analysis. // Addiction. – 1998. – N93. –P. 1335–1340.
27. Norstrom T. Per capita alcohol consumption and all-cause mortality in 14 European countries. // Addiction. – 2002. – N96. – P. 113–128.
28. Rehm J., Shield K., Rehm M., Gmel G., Frick U. Modeling the impact of alcohol dependence on mortality burden and the efect of available treatment interventions in the European Union. // Eur Neuropsychopharmacol. – 2012. – N23. – P. 89–97.

Комментарии