Авелокс: Метаболизм
СтатьиМОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
Метаболизм
Моксифлоксацин подвергается в организме биотрансформации (рис. 12) с образованием двух метаболитов - N-сульфата (Ml) и ацил-глюкуронида (М2).
Изучение кинетики метаболитов моксифлоксацина у здоровых молодых людей после однократного приема внутрь или внутривенного введения в дозе 400 мг показало, что концентрации метаболитов Ml и М2 снижаются параллельно снижению концентраций основного препарата.
Метаболит Ml содержится в крови в значительно более низких концентрациях, чем метаболит М2 (в 8 -10 раз); концентрации метаболита в плазме не зависят от способа применения (внутривенно или внутрь) [44]. Объем распре деления и обший клиренс метаболита Ml значительно больше, чем метаболита М2, параметры Смакс, Тмакс, AUC и экскреция с мочой - существенно меньше, а остальные показатели не различаются (табл. 35). Не установлено различий в фармакокинетических параметрах метаболита Ml, связанных со способом применения моксифлоксацина.
Рис. 12.
Метаболизм моксифлоксацина у людей и их выведение с мочой и фекалиями 133]
Метаболит М2 является главным метаболитом, обнаруживаемым в плазме, концентрации которого примерно в 5 раз ниже, чем концентрации неизмененного моксифлоксацина, и в несколько раз выше, чем концентрации другого метаболита - Ml. Метаболиты моксифлоксацина определялись в плазме в более низких концентрациях, чем концентрации неизмененного препарата. Средние концентрации метаболита М2 в плазме после приема внутрь были в 2 раза выше, чем после 1-ч внутривенной инфузии. Часть принятого внутрь моксифлоксацина попадает в системную циркуляцию и подвергается в печени пресистемному метаболизму с образованием глюкуронида [56, 57].
Таблица 35.
Фармакокинетические параметры (геометрические средние) метаболитов моксифлоксацина (Ml и М2) у здоровых людей после приема внутрь и внутривенного введения 400 мг [57, в модификации]
|
Параметры* |
Ml (прием внутрь) |
М2 (прием внутрь) |
М1 (в/в введение) |
М2 (в/в введение) |
|
Смакс |
0,15 |
1,07 |
0,11 |
0,48 |
|
Тмакс |
1,75 |
2,5 |
1,25 |
2,0 |
|
Т1/2 |
7,3 |
9,0 |
9,8 |
15,1 |
|
MRT |
11,1 |
12,4 |
13,5 |
20,1 |
|
AUC |
0,91 |
8,45 |
1,09 |
6,88 |
|
Объем распределения |
25,4 |
1,49 |
26,6 |
2,9 |
|
Обший клиренс |
200 |
9,46 |
162 |
11,8 |
|
Почечный клиренс |
13,1 |
8,94 |
11,7 |
12,2 |
|
Экскреция с мочой |
2,6 |
13,1 |
2,8 |
13,4 |
* Обозначения параметров и единиц измерения представлены в табл. 29.
Оба метаболита не обладают антимикробной активностью [82].
Метаболит моксифлоксацина Ml связывается белками плазмы в существенно более высокой степени (89%), чем исходное соединение (39%), а другой метаболит М2 - намного меньше (5%). При этом все соединения связываются белками вне зависимости от концентраций моксифлоксацина в плазме - от 0,07 до 3,3 мг/л (табл. 32) [43, 56].
Метаболизм моксифлоксацина осуществляется без помоши ферментов системы цитохром Р450 [33].
Выведение
Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме: Т1/2 колеблется от 11 до 16 ч (в среднем около 12 ч).
Экскреция моксифлоксацина с мочой носит линейный характер в зависимости от увеличения дозы - внутривенно от 100 до 400 мг [60, 61].
Выведение моксифлоксацина из организма людей происходит почечными и внепочечными механизмами (табл. 36). Очень низкий общий клиренс моксифлоксацина (примерно 12 л/ч) свидетельствует о его низкой способности к элиминации.
С мочой экскретируется примерно 20% неизмененного препарата вне зависимости от способа применения и дозы [44, 49, 82]; так, после однократного приема препарата в дозах 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мг с мочой выводилось от 17,5 до 20,4%.
Выводится моксифлоксацин почками посредством клубочковой фильтрации; почечный клиренс моксифлоксацина ниже, чем клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что часть препарата подвергается реабсорбции в почечных канальцах [44]. Отсутствие влияния пробеницида на фармакокинетику моксифлоксацина указывает на то, что канальцевая секреция не принимает участия в почечной элиминации моксифлоксацина [50].
Таблица 36.
Выведение моксифлоксацина с мочой и фекалиями (%) из организма здоровых молодых людей [57]
Пути выведения (способ применения) | mоксифлоксацин | Метаболит Ml | Метаболит М2 | Всего |
С мочой (внутрь) | 19,4 | 2,5 | 13,6 | 35,4 |
С фекалиями (внутрь) | 25,4 | 35,5 | 60,9 | |
Всего (внутрь) | 44,8 | 37,9 | 13,6 | 96,3 |
С мочой (внутривенно) | 21,9 | 2,5 | 13,8 | 38,1 |
С фекалиями (внутривенно) | 25,9 | 34,4 | - | 60,2 |
Всего (внутривенно) | 47,8 | 36,8 | 13,8 | 98,4 |
Рис. 13.
Почечная экскреция моксифлоксацина после внутривенного введения (А) и приема внутрь (Б) 400мг [57]
|
|
моксифлоксацин |
| метаболит Ml | |
| метаболит М2 |
Значительная часть неизмененного моксифлоксацина выводится из организма людей с фекалиями (около 25%) [44].
Обсуждается [32, 38] возможность трансэпителиальной элиминации моксифлоксацина в желудочно-кишечном тракте. В опытах на кроликах установлено, что после внутривенного введения в дозе 15 мг/кг моксифлоксацин обнаруживался в тощей, подвздошной и слепой кишках. За 2 ч в тощей кишке элиминировалось 9,59 мкг, в подвздошной - 8,26 мкг, в слепой -1,92 мкг, а экскреция на 1 см2 кишечной стенки равнялась соответственно 2,3; 1,29 и 0,264 мкг/см2. По данным авторов [32], трансэпителиальная секреция составляет примерно 20% от экскреции с фекалиями неизмененного препарата, а 80% приходится на экскрецию с желчью. В целом примерно 4,5% моксифлоксацина элиминирует трансэпителиально в желудочно-кишечном тракте. Предполагается, что элиминация моксифлоксацина в тошей и подвздошной кишках осуществляется путем пассивной диффузии, а в слепой кишке - путем активного транспорта.
Метаболит Ml выводится из организма людей преимущественно с фекалиями (35%) и лишь в небольших количествах - с мочой (2,5%). Другой метаболит моксифлоксацина (М2) выделяется только с мочой, в фекалиях он не обнаруживается (табл. 36). Оба метаболита выводятся почками путем активной канальцевой секреции [44].
Таблица 37.
Фармакокинетические параметры новых фторхинолонов и ципрофлоксацина у здоровых людей после однократного приема внутрь [24]
Препараты | Доза | Смакс | T1/2 , ч | AUC, | Выведение |
Моксифлоксацин | 400 | 4,34 | 9,15 | 39.3 | 19,9 |
Гатифлоксацин | 400 | 3,42 | 6,52 | 30,0 | 76,9 |
Грепафлоксацин | 600 | 1,98 | 12,12 | 23,5 | 9,36 |
Левофлоксацин | 500 | 6,21 | 6,95 | 44,8 | 75,9 |
Тровафлоксацин | 200 | 2,09 | 10,3 | 19,5 | 9,27 |
Ципрофлоксацин | 250 | 1,5 | 5,37 | 5,75 | 40,8 |
Экскреция метаболита Ml не зависит от способа применения моксифлоксацина. Данные общего и почечного клиренсов метаболита Ml указывают на то, что он является высокоочишаемым веществом, главным образом , путем выделения с желчью и в дальнейшем - с фекалиями. На основании высокого связывания метаболита Ml белками плазмы механизм его почечной экскреции может объясняться выраженной канальцевой секрецией, так как общий клиренс соединения (около 200 л/ч) намного выше величины (примерно 12 л/ч), рассчитанной для клубочковой фильтрации [57].
Динамика выведения моксифлоксацина и его метаболитов с мочой у здоровых людей после однократного применения 400 мг внутрь и внутривенно представлена на рис. 13.
В целом после приема внутрь моксифлоксацина различными путями выводится 96% , после внутривенного введения - 98%, при этом элиминация неизмененного препарата составляет примерно 45%, метаболита Ml - 38%, метаболита М2 - 14% [44].
Сравнительная фармакокинетика фторхинолонов
В сравнительных исследованиях у здоровых людей, получивших однократную дозу препарата, было установлено (табл. 37) что все новые фторхинолоны (гатифлоксаиин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин) имеют более благоприятную фармакокинетику, чем ципрофлоксацин. По показателю Т1/2 фторхинолоны располагаются: грепафлоксацин > тровафлоксацин > моксифлоксацин > гатифлоксацин = левофлоксацин, по выведению с мочой - гатифлоксацин = левофлоксацин > моксифлоксацин > тровафлоксаиин = грепафлоксацин [24].
Рис, 14.
Сравнение путей элиминации фторхинолонов [33]
В отличие от многих других фторхинолонов моксифлоксацин имеет сбалансированный профиль экскреции (рис. 14) [33].
Влияние пола и возраста на фармакокинетику
В двойном слепом исследовании изучали фармакокинетику моксифлоксацина после однократного приема 200 мг у молодых мужчин со средним возрастом 37 лет и у лиц пожилого возраста (в среднем 74 года) мужского и женского пола. Не выявлено существенных различий в фармакокинетических параметрах моксифлоксацина у молодых и пожилых исследуемых и у лиц разного пола (табл. 38). Смакс в перечисленных группах исследуемых равнялось соответственно 1,3; 1,5 и 1,9 мг/л, Т1/2 -13,2; 12,4 и 11,5 ч, AUC -18,9; 19,3 и 24,8 мг-ч/л. При нормализации показателя Смакс в соответствии с массой тела исследуемых он равнялся соответственно 0,51; 0,64 и 0,6 кг/л, а нормализованный показатель AUC - 7,3; 8,0 и 7,8 кг/л-ч [71].
В связи с ограничением применения фторхинолонов у детей данных по фармакокинетике моксифлоксацина в этой возрастной группе нет..
Фармакокинетика при почечной недостаточности
Ввиду того, что пути элиминации моксифлоксацина (биотрансформация + экскреция) сбалансированы, они не зависят исключительно от почечной или печеночной функции. В связи с этим в случаях нарушения функции почек или печени выраженных изменений фармакокинетики моксифлоксацина не наблюдается [44].
Таблица 38.
Влияние пола и возраста на фармакокинетику моксифлоксацина (М+/м) после однократного приема внутрь 200 мг [71, в модификации]
|
Параметры |
Молодые мужчины |
Пожилые мужчины |
Пожилые женщины |
|
Смакс, мг/л |
1,3+/-1,29 |
1,5+/-1,26 |
1.9+/-1Д9 |
|
Тмакс, ч |
1,28+/-1,8 |
0,97+/-1,86 |
1,5+/-1,75 |
|
Tl/2, ч |
13.2+/-1Д2 |
12.4+/-1Д7 |
11,5+/-1,06 |
|
AUC, мг-ч/л |
18.9+/-1Д8 |
19,3+/-1,31 |
24,8+/-1,2 |
|
MRT, ч |
|||
|
Общий клиренс, мл/мин |
177+/-1,18 |
173+/-1,31 |
134+/-1,2 |
|
Почечный клиренс, мл/мин |
37,5+/-1,23 |
33,0+/-1,48 |
29,0+/-1,19 |
|
Экскреция с мочой, % |
19,6+/-1,24 |
16,4+/-1,3 |
20,6+/-1,16 |
Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у людей обоего пола с различной степенью нарушения функции почек показало (табл. 39 ), что при снижении клиренса креатинина до 30-60 мл/мин/1,73 м2 выраженных изменений в фармакокинетических параметрах (Смакс, AUC, Т1/2, обший и почечный клиренс, экскреция с мочой) фторхинолона не наблюдается ; отмечалось некоторое снижение величин Смакс (с 4,38 до 3,45 мг/л), AUC (с 43,4 до 35,8 мг-ч/л), почечного клиренса (с 37,6 до 31,0 мл/ мин) и выведения с мочой (с 24,2 до 16,4%). При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин/ 1,73 м2) происходило дальнейшее снижение почечного клиренса (до 14,6 мл/мин) и экскреции с мочой (до 9,5%). Почечная экскреция метаболитов моксифлоксацина (Ml и М2), как и основного препарата, снижалась по мере нарастания почечной недостаточности без существенных изменений обшего клиренса. У больных с почечной недостаточностью кумуляции обоих метаболитов не отмечалось. Авторы [52] делают вывод об отсутствии необходимости корректировки доз моксифлоксацина при печении больных с почечной недостаточностью.
Фармакокинетика при печеночной недостаточности
Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у 16 больных с нарушенной функцией печени (6 с легким нарушением, 10 - с нарушениями средней тяжести) не выявило существенных различий в показателях фармакокинетики, установленных у здоровых добровольцев.
Общий клиренс моксифлоксацина не зависел от степени печеночной недостаточности.
При нарушенной функции печени наблюдается более высокое содержание в плазме метаболита Ml, а содержание исходного препарата сопоставимо с концентрациями, обнаруженными у здоровых исследуемых [8, 64].
Таблица 39.
Фармакокинеттеские параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у больных с нарушенной функцией почек [52, в модификации]
Параметры | КК * >90 | КК 60-90 | КК 30-60 | КК<30 |
Смакс, мг/л | 4,38 | 4,92 | 3,45 | 3,16 |
Т1/2, ч | 14,9 | 15,1 | 16,2 | 14,5 |
AUC, мг х ч/л | 43,4 | 40,1 | 35,8 | 44,0 |
Обший клиренс, мл/мин | 154 | 166 | 186 | 152 |
Почечный клиренс, мл/мин | 37,6 | 32,7 | 31,0 | 14,6 |
Выведение с мочой, % | 24,2 | 19,5 | 16,4 | 9,5 |
Обозначения: КК - клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2).
Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами
В комплексной терапии бактериальных инфекций моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, нередко применяется в комбинации с различными лекарственными средствами разных фармакологических групп. При этом возможно их фармакокинетическое (наряду с фармакологическим и фармакодинамическим) взаимодействие, которое может быть настолько выраженным, что создаваемые в организме концентрации препаратов могут вызвать нежелательные токсические реакции. В связи с этим при оценке новых антимикробных средств проводятся исследования по их фармакокинетическому взаимодействию, в первую очередь с теми препаратами, о которых известно, что они могут взаимодействовать с изучаемым лекарственным средством на разных этапах его циркуляции в организме - всасывании, распределении, метаболизме и выведении.
Известно, что поливалентные катионы металлов (в первую очередь Аl и Мg), содержащиеся в антацидных препаратах, вызывают замедление всасывания практически всех фторхинолонов в результате образования плоховсасываюшихся хелатных комплексов фторхинолона с катионами металлов. В связи с этим было изучено влияние антацидов и различных добавок, содержащих поливалентные катионы, на всасывание моксифлоксацина.
Перекрестным методом у 12 здоровых добровольцев изучали влияние антацидного препарата Маалокс, содержащего Аl и Мg, на всасывание моксифлоксацина (400 мг), принимаемого одновременно с антацидом, а также в разные сроки до или после приема Маалокса. Установлено, что при одновременном приеме с антаиидом относительная биодоступность моксифлоксацина снижалась до 40 и 45% (при сравнении показателей Смакс и AUC), а значение Тмакс увеличивалось с 1,75 до 4,5 ч. При назначении моксифлоксацина через 4 ч после антацида эти показатели нормализовались и составляли 98 и 79%, а при назначении за 2 ч до антацида - 92 и 82% [43, 45].
При применении сукралфата (содержит катион алюминия) наблюдалось снижение показателей Смакс и AUC моксифлоксацина (40 и 28% от исходного уровня) и увеличение Тмакс с 1 до 3,5 ч [59].
Изучение фармакокинетики моксифлоксацина у здоровых добровольцев показало, что одновременный прием 500 мг кальция (Calcium-Sandoz форте) не вызывает выраженных изменений во всасывании фторхинолона: отмечалось некоторое сижение скорости всасывания препарата (Смакс снижалась на 16% - с 2,71 до 2,29 мг/л, а Тмакс удлинялось с 0,9 до 2,5 часа), но полнота всасывания не менялась (AUC - 32,2 и 33 мг-ч/л); эти изменения во всасывании моксифлоксацина не требуют корректировки режима дозирования [59, 60].
При применении препарата, содержащего железо (Эрифер), относительная биодоступность (сравнение фармакокинетики фторхинолона с препаратом железа и без него) при сопоставлении показателей AUC равнялась в среднем 61,1%, а при сопоставлении показателей Смакс - 41%; препарат железа несколько замедлял всасывание моксифлоксацина: показатель Тмакс увеличивался с 1 до 2,8 ч [55].
На фармакодинамической модели in vitro показано, что изменения фармакокинетики моксифлоксаиина, наблюдаемые при добавлении антацидов, сопровождаются снижением антимикробной активности препарата в отношении S.pneumoniae [78].
В открытом рандомизированном перекрестном исследовании у 12 здоровых добровольцев оценивали влияние блокатора Н2-рецепторов - ранитидина на всасывание из желудочно-кишечного тракта моксифлоксацина. Установлено, что 3-дневный прием ранитидина по 150 мг 2 раза в день не оказывал влияния на всасывание принятого внутрь моксифлоксацина (400 мг) - фармакокинетические параметры фторхинолона существенно не менялись: Смакс (без ранитидина и с ранитидином) равнялись соответственно 2,8 и 3,0 мг/л, Т1/2 -12 и 12 ч, AUC - 34,3 и 35,5 мг х ч/л, экскреция с мочой - 21,4 и 20,6% [65]. Относительная биодоступность моксифлоксацина (биодоступность при приеме ранитидина и без него ) при сравнении показателей AUC равнялась 103,3%, а при сравнении показателей Смакс -107,9%; величина Тмакс не менялась (1,25 и 1,5 ч) [58].
Известно, что некоторые фторхинолоны взаимодействуют с другими лекарственными средствами на этапе их метаболизма.
Учитывая, что некоторые фторхинолоны (особенно эноксацин) могут оказывать влияние на фармакокинетику метилксантинов, в частности теофиллина, в открытом, рандомизированном, перекрестном исследовании на 12 здоровых добровольцах была изучена фармакокинетика моксифлоксацина и теофиллина при однократном и 5-дневном применении. Не было установлено фармакокинетического взаимодействия между моксифлоксацином и теофиллином. Концентрации теофиллина в стационарной стадии (Смакс - 10,5 мг/л) не повышались (10,1 мг/л) при одновременном применении моксифлоксацина; показатель AUC равнялся соответственно 108,2 и 103,1 мг х ч/л. В свою очередь теофиллин не влиял на фармакокинетику фторхинолона [44, 59, 62]. Полученные данные подтверждают, что система цитохром Р450-1А2 не принимает участия в метаболизме моксифлоксацина.
У здоровых добровольцев обоего пола в двойном слепом рандомизированном с использованием плацебо исследовании определяли влияние 2-не-дельного приема моксифлоксацина по 400 мг один раз в сутки на фармакокинетику дигоксина в стационарной стадии (по 0,25 мг один раз в день). Не выявлено статистически значимых изменений в фармакокинетике дигоксина при одновременном применении моксифлоксацина, за исключением некоторого увеличения (на 33%) Смакс дигоксина при применении одновременно с фторхинолоном (2,27 и 1,7 мг/л); Смин дигоксина с применением и без применения моксифлоксацина равнялась соответственно 0,52 и 0,5 мг/л , Тмакс -1,5 и 1 ч, AUC -17,4 и 15,7 мг х ч/л [51, 58, 59].
Учитывая, что антикоагулянт варфарин подвергается метаболизму с помощью комплекса цитохром Р450, он изучался на возможность взаимодействия с препаратами, метаболизирующими этой же системой. В целом установлено, что фторхинолоны не взаимодействуют с изоэнзимом 2С9 комплекса цитохром Р450 и не изменяют фармакокинетику S-варфарина [70]. В двойном слепом рандомизированном исследовании не выявили влияния 8-дневного применения моксифлоксацина (по 400 мг один раз в сутки) на фармакокинетику
(Смакс- AUC и Т1/2) антикоагулянта (S)- и (К)-варфарина и его фармакодинамику (протромбиновое время и активность факторов свертывания крови II, VII и Х)[31, 43, 58, 59].
У здоровых женщин в двойном слепом рандомизированном исследовании с использованием плацебо изучали влияние моксифлоксацина (внутрь 400 мг) на фармакокинетику оральных контрацептивов (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела). Установлено, что показатели Смакс левоноргестрела при применении моксифлоксацина и без него равнялись 6,29 и 6,78 мкг/л, AUC -170 и 181 мкг х ч/л, Т1/2 - 29,4 и 28,9 ч; показатели Смакс и AUC для этинилэстрадиола равнялись соответственно - 66,1 и 67,8 нг/л, 231 и 302 нг х ч/л, что свидетельствует об отсутствии влияния моксифлоксацина на фармакокинетику стероидных гормонов [59, 66].
Одновременное применение моксифлоксацина и глибурида не влияло на концентрации инсулина в сыворотке крови. Отмеченное увеличение показателей AUC0-6 и Смакс, 0-6 Для сывороточной глюкозы на 7 и 6% не имеет клинического значения. Показано, что при применении моксифлоксацина наблюдается снижение показателей AUC и Смакс глибурида, но это не является результатом увеличения в плазме глюкозы или изменений в концентрациях инсулина [59].
В двойном слепом рандомизированном исследовании у здоровых людей изучали влияние блокатора канальцевой секреции почек - пробеницида (по 500 мг 2 раза в день в течение 2 дней - всего 4 дозы) на фармакокинетику моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг. Не установлено влияния пробеницида на фармакокинетические параметры моксифлоксацина и его почечную элиминацию, за исключением некоторой (не имеющей клинического значения) задержки всасывания (небольшое увеличение показателя Тмакс и снижение Смакс) [50, 59].
9-дневный прием итраконазола по 200 мг 2 раза в день не влиял на фармакокинетику моксифлоксацина и его сульфометаболита у здоровых людей. Отмечено снижение на 30% показателя AUC другого метаболита - М2 и примерно на 54% увеличение его почечной экскреции, которое может быть обусловлено реакциями метаболизма I фазы и (или) изменениями транспортных механизмов, вызванных итраконазолом. В свою очередь моксифлоксацин не влиял на фармакокинетику итраконазола и его гидрокси-метаболита. Отмечено снижение показателя Смакс обоих препаратов - моксифлоксацина на 14%, итраконазола на 18% [67].
Список литературы
МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
Содержание | Далее - Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
Авелокс® (моксифлоксацин) - Досье препарата
