Авелокс: Метаболизм

Комментарии

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается в организме биотрансформации (рис. 12) с образованием двух метаболитов - N-сульфата (Ml) и ацил-глюкуронида (М2).

Изучение кинетики метаболитов моксифлоксацина у здоровых молодых людей после однократного приема внутрь или внутривенного введения в дозе 400 мг показало, что концентрации метаболитов Ml и М2 снижаются параллельно снижению концентраций основного препарата.

Метаболит Ml содержится в крови в значительно более низких концентрациях, чем метаболит М2 (в 8 -10 раз); концентрации метаболита в плазме не зависят от способа применения (внутривенно или внутрь) [44]. Объем распре деления и обший клиренс метаболита Ml значительно больше, чем метаболита М2, параметры Смакс, Тмакс, AUC и экскреция с мочой - существенно меньше, а остальные показатели не различаются (табл. 35). Не установлено различий в фармакокинетических параметрах метаболита Ml, связанных со способом применения моксифлоксацина.

Рис. 12.
Метаболизм моксифлоксацина у людей и их выведение с мочой и фекалиями 133]

Метаболит М2 является главным метаболитом, обнаруживаемым в плазме, концентрации которого примерно в 5 раз ниже, чем концентрации неизмененного моксифлоксацина, и в несколько раз выше, чем концентрации другого метаболита - Ml. Метаболиты моксифлоксацина определялись в плазме в более низких концентрациях, чем концентрации неизмененного препарата. Средние концентрации метаболита М2 в плазме после приема внутрь были в 2 раза выше, чем после 1-ч внутривенной инфузии. Часть принятого внутрь моксифлоксацина попадает в системную циркуляцию и подвергается в печени пресистемному метаболизму с образованием глюкуронида [56, 57].

Таблица 35.
Фармакокинетические параметры (геометрические средние) метаболитов моксифлоксацина (Ml и М2) у здоровых людей после приема внутрь и внутривенного введения 400 мг [57, в модификации]

Параметры*

Ml (прием внутрь)

М2 (прием внутрь)

М1 (в/в введение)

М2 (в/в введение)

Смакс

0,15

1,07

0,11

0,48

Тмакс

1,75

2,5

1,25

2,0

Т1/2

7,3

9,0

9,8

15,1

MRT

11,1

12,4

13,5

20,1

AUC

0,91

8,45

1,09

6,88

Объем распределения

25,4

1,49

26,6

2,9

Обший клиренс

200

9,46

162

11,8

Почечный клиренс

13,1

8,94

11,7

12,2

Экскреция с мочой

2,6

13,1

2,8

13,4

* Обозначения параметров и единиц измерения представлены в табл.  29.

Оба метаболита не обладают антимикробной активностью [82].

Метаболит моксифлоксацина Ml связывается белками плазмы в существенно более высокой степени (89%), чем исходное соединение (39%), а другой метаболит М2 - намного меньше (5%). При этом все соединения связываются белками вне зависимости от концентраций моксифлоксацина в плазме - от 0,07 до 3,3 мг/л (табл. 32) [43, 56].

Метаболизм моксифлоксацина осуществляется без помоши ферментов системы цитохром Р450 [33].

Выведение

Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме: Т1/2 колеблется от 11 до 16 ч (в среднем около 12 ч).

Экскреция моксифлоксацина с мочой носит линейный характер в зависимости от увеличения дозы - внутривенно от 100 до 400 мг [60, 61].

Выведение моксифлоксацина из организма людей происходит почечными и внепочечными механизмами (табл. 36). Очень низкий общий клиренс моксифлоксацина (примерно 12 л/ч) свидетельствует о его низкой способности к элиминации.

С мочой экскретируется примерно 20% неизмененного препарата вне зависимости от способа применения и дозы [44, 49, 82]; так, после однократного приема препарата в дозах 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мг с мочой выводилось от 17,5 до 20,4%.

Выводится моксифлоксацин почками посредством клубочковой фильтрации; почечный клиренс моксифлоксацина ниже, чем клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что часть препарата подвергается реабсорбции в почечных канальцах [44]. Отсутствие влияния пробеницида на фармакокинетику моксифлоксацина указывает на то, что канальцевая секреция не принимает участия в почечной элиминации моксифлоксацина [50].

Таблица 36.
Выведение моксифлоксацина с мочой и фекалиями (%) из организма здоровых молодых людей [57]

Пути выведения (способ применения)

mоксифлоксацин

Метаболит Ml

Метаболит М2

Всего

С мочой (внутрь)

19,4

2,5

13,6

35,4

С фекалиями (внутрь)

25,4

35,5

 

60,9

Всего (внутрь)

44,8

37,9

13,6

96,3

С мочой (внутривенно)

21,9

2,5

13,8

38,1

С фекалиями (внутривенно)

25,9

34,4

-

60,2

Всего (внутривенно)

47,8

36,8

13,8

98,4

Рис. 13.
Почечная экскреция моксифлоксацина после внутривенного введения (А) и приема внутрь (Б) 400мг [57]

моксифлоксацин

метаболит Ml
метаболит М2

Значительная часть неизмененного моксифлоксацина выводится из организма людей с фекалиями (около 25%) [44].

Обсуждается [32, 38] возможность трансэпителиальной элиминации моксифлоксацина в желудочно-кишечном тракте. В опытах на кроликах установлено, что после внутривенного введения в дозе 15 мг/кг моксифлоксацин обнаруживался в тощей, подвздошной и слепой кишках. За 2 ч в тощей кишке элиминировалось 9,59 мкг, в подвздошной - 8,26 мкг, в слепой -1,92 мкг, а экскреция на 1 см2 кишечной стенки равнялась соответственно 2,3; 1,29 и 0,264 мкг/см2. По данным авторов [32], трансэпителиальная секреция составляет примерно 20% от экскреции с фекалиями неизмененного препарата, а 80% приходится на экскрецию с желчью. В целом примерно 4,5% моксифлоксацина элиминирует трансэпителиально в желудочно-кишечном тракте. Предполагается, что элиминация моксифлоксацина в тошей и подвздошной кишках осуществляется путем пассивной диффузии, а в слепой кишке - путем активного транспорта.

Метаболит Ml выводится из организма людей преимущественно с фекалиями (35%) и лишь в небольших количествах - с мочой (2,5%). Другой метаболит моксифлоксацина (М2) выделяется только с мочой, в фекалиях он не обнаруживается (табл. 36). Оба метаболита выводятся почками путем активной канальцевой секреции [44].

Таблица 37.
Фармакокинетические параметры новых фторхинолонов и ципрофлоксацина у здоровых людей после однократного приема внутрь [24]

Препараты

Доза

Смакс
мг/мл/ 70 кг

T1/2 , ч

AUC,
мг х ч/мл/ 70кг

Выведение
с мочой, %

Моксифлоксацин

400

4,34

9,15

39.3

19,9

Гатифлоксацин

400

3,42

6,52

30,0

76,9

Грепафлоксацин

600

1,98

12,12

23,5

9,36

Левофлоксацин

500

6,21

6,95

44,8

75,9

Тровафлоксацин

200

2,09

10,3

19,5

9,27

Ципрофлоксацин

250

1,5

5,37

5,75

40,8

Экскреция метаболита Ml не зависит от способа применения моксифлоксацина. Данные общего и почечного клиренсов метаболита Ml указывают на то, что он является высокоочишаемым веществом, главным образом , путем выделения с желчью и в дальнейшем - с фекалиями. На основании высокого связывания метаболита Ml белками плазмы механизм его почечной экскреции может объясняться выраженной канальцевой секрецией, так как общий клиренс соединения (около 200 л/ч) намного выше величины (примерно 12 л/ч), рассчитанной для клубочковой фильтрации [57].

Динамика выведения моксифлоксацина и его метаболитов с мочой у здоровых людей после однократного применения 400 мг внутрь и внутривенно представлена на рис. 13.

В целом после приема внутрь моксифлоксацина различными путями выводится 96% , после внутривенного введения - 98%, при этом элиминация неизмененного препарата составляет примерно 45%, метаболита Ml - 38%, метаболита М2 - 14% [44].

Сравнительная фармакокинетика фторхинолонов

В сравнительных исследованиях у здоровых людей, получивших однократную дозу препарата, было установлено (табл. 37) что все новые фторхинолоны (гатифлоксаиин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин) имеют более благоприятную фармакокинетику, чем ципрофлоксацин. По показателю Т1/2 фторхинолоны располагаются: грепафлоксацин > тровафлоксацин > моксифлоксацин > гатифлоксацин = левофлоксацин, по выведению с мочой - гатифлоксацин = левофлоксацин > моксифлоксацин > тровафлоксаиин = грепафлоксацин [24].

Рис, 14.
Сравнение путей элиминации фторхинолонов [33]

В отличие от многих других фторхинолонов моксифлоксацин имеет сбалансированный профиль экскреции (рис. 14) [33].

Влияние пола и возраста на фармакокинетику

В двойном слепом исследовании изучали фармакокинетику моксифлоксацина после однократного приема 200 мг у молодых мужчин со средним возрастом 37 лет и у лиц пожилого возраста (в среднем 74 года) мужского и женского пола. Не выявлено существенных различий в фармакокинетических параметрах моксифлоксацина у молодых и пожилых исследуемых и у лиц разного пола (табл. 38). Смакс в перечисленных группах исследуемых равнялось соответственно 1,3; 1,5 и 1,9 мг/л, Т1/2 -13,2; 12,4 и 11,5 ч, AUC -18,9; 19,3 и 24,8 мг-ч/л. При нормализации показателя Смакс в соответствии с массой тела исследуемых он равнялся соответственно 0,51; 0,64 и 0,6 кг/л, а нормализованный показатель AUC - 7,3; 8,0 и 7,8 кг/л-ч [71].

В связи с ограничением применения фторхинолонов у детей данных по фармакокинетике моксифлоксацина в этой возрастной группе нет..

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Ввиду того, что пути элиминации моксифлоксацина (биотрансформация + экскреция) сбалансированы, они не зависят исключительно от почечной или печеночной функции. В связи с этим в случаях нарушения функции почек или печени выраженных изменений фармакокинетики моксифлоксацина не наблюдается [44].

Таблица 38.
Влияние пола и возраста на фармакокинетику моксифлоксацина (М+/м) после однократного приема внутрь 200 мг [71, в модификации]

Параметры

Молодые мужчины
(средний возраст 32 года)

Пожилые мужчины
(средний возраст 74 года)

Пожилые женщины
(средний возраст 74 года)

Смакс, мг/л

1,3+/-1,29

1,5+/-1,26

1.9+/-1Д9

Тмакс, ч

1,28+/-1,8

0,97+/-1,86

1,5+/-1,75

Tl/2, ч

13.2+/-1Д2

12.4+/-1Д7

11,5+/-1,06

AUC, мг-ч/л

18.9+/-1Д8

19,3+/-1,31

24,8+/-1,2

MRT, ч

 

 

 

Общий клиренс, мл/мин

177+/-1,18

173+/-1,31

134+/-1,2

Почечный клиренс, мл/мин

37,5+/-1,23

33,0+/-1,48

29,0+/-1,19

Экскреция с мочой, %

19,6+/-1,24

16,4+/-1,3

20,6+/-1,16

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у людей обоего пола с различной степенью нарушения функции почек показало (табл. 39 ), что при снижении клиренса креатинина до 30-60 мл/мин/1,73 м2 выраженных изменений в фармакокинетических параметрах (Смакс, AUC, Т1/2, обший и почечный клиренс, экскреция с мочой) фторхинолона не наблюдается ; отмечалось некоторое снижение величин Смакс (с 4,38 до 3,45 мг/л), AUC (с 43,4 до 35,8 мг-ч/л), почечного клиренса (с 37,6 до 31,0 мл/ мин) и выведения с мочой (с 24,2 до 16,4%). При выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин/ 1,73 м2) происходило дальнейшее снижение почечного клиренса (до 14,6 мл/мин) и экскреции с мочой (до 9,5%). Почечная экскреция метаболитов моксифлоксацина (Ml и М2), как и основного препарата, снижалась по мере нарастания почечной недостаточности без существенных изменений обшего клиренса. У больных с почечной недостаточностью кумуляции обоих метаболитов не отмечалось. Авторы [52] делают вывод об отсутствии необходимости корректировки доз моксифлоксацина при печении больных с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у 16 больных с нарушенной функцией печени (6 с легким нарушением, 10 - с нарушениями средней тяжести) не выявило существенных различий в показателях фармакокинетики, установленных у здоровых добровольцев.

Общий клиренс моксифлоксацина не зависел от степени печеночной недостаточности.

При нарушенной функции печени наблюдается более высокое содержание в плазме метаболита Ml, а содержание исходного препарата сопоставимо с концентрациями, обнаруженными у здоровых исследуемых [8, 64].

Таблица 39.
Фармакокинеттеские параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг у больных с нарушенной функцией почек [52, в модификации]

Параметры

КК * >90

КК 60-90

КК 30-60

КК<30

Смакс, мг/л

4,38

4,92

3,45

3,16

Т1/2, ч

14,9

15,1

16,2

14,5

AUC, мг х ч/л

43,4

40,1

35,8

44,0

Обший клиренс, мл/мин

154

166

186

152

Почечный клиренс, мл/мин

37,6

32,7

31,0

14,6

Выведение с мочой, %

24,2

19,5

16,4

9,5

Обозначения:  КК - клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2).

Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами

В комплексной терапии бактериальных инфекций моксифлоксацин, как и другие фторхинолоны, нередко применяется в комбинации с различными лекарственными средствами разных фармакологических групп. При этом возможно их фармакокинетическое (наряду с фармакологическим и фармакоди-намическим) взаимодействие, которое может быть настолько выраженным, что создаваемые в организме концентрации препаратов могут вызвать нежелательные токсические реакции. В связи с этим при оценке новых антимикробных средств проводятся исследования по их фармакокинетическому взаимодействию, в первую очередь с теми препаратами, о которых известно, что они могут взаимодействовать с изучаемым лекарственным средством на разных этапах его циркуляции в организме - всасывании, распределении, метаболизме и выведении.

Известно, что поливалентные катионы металлов (в первую очередь Аl и Мg), содержащиеся в антацидных препаратах, вызывают замедление всасывания практически всех фторхинолонов в результате образования плоховсасываюшихся хелатных комплексов фторхинолона с катионами металлов. В связи с этим было изучено влияние антацидов и различных добавок, содержащих поливалентные катионы, на всасывание моксифлоксацина.

Перекрестным методом у 12 здоровых добровольцев изучали влияние антацидного препарата Маалокс, содержащего Аl и Мg, на всасывание моксифлоксацина (400 мг), принимаемого одновременно с антацидом, а также в разные сроки до или после приема Маалокса. Установлено, что при одновременном приеме с антаиидом относительная биодоступность моксифлоксацина снижалась до 40 и 45% (при сравнении показателей Смакс и AUC), а значение Тмакс увеличивалось с 1,75 до 4,5 ч. При назначении моксифлоксацина через 4 ч после антацида эти показатели нормализовались и составляли 98 и 79%, а при назначении за 2 ч до антацида - 92 и 82% [43, 45].

При применении сукралфата (содержит катион алюминия) наблюдалось снижение показателей Смакс и AUC моксифлоксацина (40 и 28% от исходного уровня) и увеличение Тмакс с 1 до 3,5 ч [59].

Изучение фармакокинетики моксифлоксацина у здоровых добровольцев показало, что одновременный прием 500 мг кальция (Calcium-Sandoz форте) не вызывает выраженных изменений во всасывании фторхинолона: отмечалось некоторое сижение скорости всасывания препарата (Смакс снижалась на 16% - с 2,71 до 2,29 мг/л, а Тмакс удлинялось с 0,9 до 2,5 часа), но полнота всасывания не менялась (AUC - 32,2 и 33 мг-ч/л); эти изменения во всасывании моксифлоксацина не требуют корректировки режима дозирования [59, 60].

При применении препарата, содержащего железо (Эрифер), относительная биодоступность (сравнение фармакокинетики фторхинолона с препаратом железа и без него) при сопоставлении показателей AUC равнялась в среднем 61,1%, а при сопоставлении показателей Смакс - 41%; препарат железа несколько замедлял всасывание моксифлоксацина: показатель Тмакс увеличивался с 1 до 2,8 ч [55].

На фармакодинамической модели in vitro показано, что изменения фармакокинетики моксифлоксаиина, наблюдаемые при добавлении антацидов, сопровождаются снижением антимикробной активности препарата в отношении S.pneumoniae [78].

В открытом рандомизированном перекрестном исследовании у 12 здоровых добровольцев оценивали влияние блокатора Н2-рецепторов - ранитидина на всасывание из желудочно-кишечного тракта моксифлоксацина. Установлено, что 3-дневный прием ранитидина по 150 мг 2 раза в день не оказывал влияния на всасывание принятого внутрь моксифлоксацина (400 мг) - фармакокинетические параметры фторхинолона существенно не менялись: Смакс (без ранитидина и с ранитидином) равнялись соответственно 2,8 и 3,0 мг/л, Т1/2 -12 и 12 ч, AUC - 34,3 и 35,5 мг х ч/л, экскреция с мочой - 21,4 и 20,6% [65]. Относительная биодоступность моксифлоксацина (биодоступность при приеме ранитидина и без него ) при сравнении показателей AUC равнялась 103,3%, а при сравнении показателей Смакс -107,9%; величина Тмакс не менялась (1,25 и 1,5 ч) [58].

Известно, что некоторые фторхинолоны взаимодействуют с другими лекарственными средствами на этапе их метаболизма.

Учитывая, что некоторые фторхинолоны (особенно эноксацин) могут оказывать влияние на фармакокинетику метилксантинов, в частности теофиллина, в открытом, рандомизированном, перекрестном исследовании на 12 здоровых добровольцах была изучена фармакокинетика моксифлоксацина и теофиллина при однократном и 5-дневном применении. Не было установлено фармакокинетического взаимодействия между моксифлоксацином и теофиллином. Концентрации теофиллина в стационарной стадии (Смакс - 10,5 мг/л) не повышались (10,1 мг/л) при одновременном применении моксифлоксацина; показатель AUC равнялся соответственно 108,2 и 103,1 мг х ч/л. В свою очередь теофиллин не влиял на фармакокинетику фторхинолона [44, 59, 62]. Полученные данные подтверждают, что система цитохром Р450-1А2 не принимает участия в метаболизме моксифлоксацина.

У здоровых добровольцев обоего пола в двойном слепом рандомизированном с использованием плацебо исследовании определяли влияние 2-не-дельного приема моксифлоксацина по 400 мг один раз в сутки на фармакокинетику дигоксина в стационарной стадии (по 0,25 мг один раз в день). Не выявлено статистически значимых изменений в фармакокинетике дигоксина при одновременном применении моксифлоксацина, за исключением некоторого увеличения (на 33%) Смакс дигоксина при применении одновременно с фторхинолоном (2,27 и 1,7 мг/л); Смин дигоксина с применением и без применения моксифлоксацина равнялась соответственно 0,52 и 0,5 мг/л , Тмакс -1,5 и 1 ч, AUC -17,4 и 15,7 мг х ч/л [51, 58, 59].

Учитывая, что антикоагулянт варфарин подвергается метаболизму с помощью комплекса цитохром Р450, он изучался на возможность взаимодействия с препаратами, метаболизирующими этой же системой. В целом установлено, что фторхинолоны не взаимодействуют с изоэнзимом 2С9 комплекса цитохром Р450 и не изменяют фармакокинетику S-варфарина [70]. В двойном слепом рандомизированном исследовании не выявили влияния 8-дневного применения моксифлоксацина (по 400 мг один раз в сутки) на фармакокинетику

макс- AUC и Т1/2) антикоагулянта (S)- и (К)-варфарина и его фармакодинамику (протромбиновое время и активность факторов свертывания крови II, VII и Х)[31, 43, 58, 59].

У здоровых женщин в двойном слепом рандомизированном исследовании с использованием плацебо изучали влияние моксифлоксацина (внутрь 400 мг) на фармакокинетику оральных контрацептивов (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела). Установлено, что показатели Смакс левоноргестрела при применении моксифлоксацина и без него равнялись 6,29 и 6,78 мкг/л, AUC -170 и 181 мкг х ч/л, Т1/2 - 29,4 и 28,9 ч; показатели Смакс и AUC для этинилэстрадиола равнялись соответственно - 66,1 и 67,8 нг/л, 231 и 302 нг х ч/л, что свидетельствует об отсутствии влияния моксифлоксацина на фармакокинетику стероидных гормонов [59, 66].

Одновременное применение моксифлоксацина и глибурида не влияло на концентрации инсулина в сыворотке крови. Отмеченное увеличение показателей AUC0-6 и  Смакс, 0-6 Для сывороточной глюкозы на 7 и 6% не имеет клинического значения. Показано, что при применении моксифлоксацина наблюдается снижение показателей AUC и Смакс глибурида, но это не является результатом увеличения в плазме глюкозы или изменений в концентрациях инсулина [59].

В двойном слепом рандомизированном исследовании у здоровых людей изучали влияние блокатора канальцевой секреции почек - пробеницида (по 500 мг 2 раза в день в течение 2 дней - всего 4 дозы) на фармакокинетику моксифлоксацина после однократного приема внутрь 400 мг. Не установлено влияния пробеницида на фармакокинетические параметры моксифлоксацина и его почечную элиминацию, за исключением некоторой (не имеющей клинического значения) задержки всасывания (небольшое увеличение показателя Тмакс и снижение Смакс) [50, 59].

9-дневный прием итраконазола по 200 мг 2 раза в день не влиял на фармакокинетику моксифлоксацина и его сульфометаболита у здоровых людей. Отмечено снижение на 30% показателя AUC другого метаболита - М2 и примерно на 54% увеличение его почечной экскреции, которое может быть обусловлено реакциями метаболизма I фазы и (или) изменениями транспортных механизмов, вызванных итраконазолом. В свою очередь моксифлоксацин не влиял на фармакокинетику итраконазола и его гидрокси-метаболита. Отмечено снижение показателя Смакс обоих препаратов - моксифлоксацина на 14%, итраконазола на 18% [67].

Список литературы

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Содержание | Далее - Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой


Авелокс® (моксифлоксацин) - Досье препарата

1 сентября 2004 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика