Авелокс: Фармакокинетика

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические свойства моксифлоксацина детально изучены и изложены в ряде публикаций Stass H.H. с соавторами (1996-2001 гг.). Вопросы фармакокинетики моксифлоксацина рассматриваются в ряде обзоров [26, 33, 38, 43, 44, 56, 58].

Всасывание. Концентрации в крови

Моксифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема препарата внутрь в дозе 400 мг максимальные концентрации в плазме (1,6 - 3,8 мг/л, в среднем - 2,5 мг/л) достигаются через 0,5 - 6 ч (в среднем через 2 ч) [57]. После приема внутрь всасывается 86% принятой дозы. Кинетика концентраций моксифлоксацина в плазме после приема внутрь представлена на рис. 9, а фармакокинетические параметры - в табл. 29.

Рис. 9.
Концентрации моксифлоксацина в плазме здоровых людей после однократного приема внутрь (V) или внутривенной инфузии (•) 400мг [57]

После однократного приема моксифлоксацина в дозах 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мг максимальные концентрации в плазме и показатель AUC повышались пропорционально принятой дозе и определялись через 0,75-3 часа вне зависимости от дозы; другие фармакокинетические параметры моксифлоксацина (Т}/2, обший и почечный клиренсы, объем распределения) не зависели от дозы (табл. 30) [43, 49, 53, 56]. Фармакокинетика моксифлоксацина линейна после однократного применения в дозах от 50 до 800 мг [43, 49, 82].

Абсолютная биодоступность моксифлоксацина после приема внутрь почти полная (86-89%) [43, 56, 57] и не зависит от дозы: при приеме 100 мг она составляет 92%, при приеме 400 мг - 86% [43].

Таблица 29.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина (геометрические средние) у 12 здоровых молодых людей после однократного приема внутрь или внутривенной 1-часовой инфузии 400 мг /57, в модификации]

Обозначения:
С_макс - максимальные концентрации в плазме;
Т_макс - время достижения максимальных концентраций в плазме;
Т_1/2 - время снижения концентраций в плазме в 2 раза;
MRT - среднее время удержания;
AUC - площадь под фармакокинетической кривой.

Таблица 30.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина после однократного приема внутрь или внутривенного введения [20, 42, 46, 48, 50, 57, 60, 61, 63, 65, 68, 69, 71, 72, 79, 83]

Обозначения:
С_макс - максимальные концентрации в крови;
Т_макс - время достижения С_макс;
T_1/2 - период полуэлиминации;
MRT - время удержания;
ОК - общий клиренс;
ПК - почечный клиренс;
ВМ - выведение с мочой;
ОР - объем распределения.
* В конце внутривенной инфузии.

Прием высококалорийного завтрака с высоким содержанием жира вызывает замедление всасывания моксифлоксацина (рис. 10): С_макс снижается примерно на 16% (с 1,22 до 1,04 мг/л), а Т_макс - удлиняется (с 1,4 -1,5 до 3,5 - 3,6 ч), но величина биодоступности не меняется [43, 47, 63]. Йогурт мало влияет на всасывание моксифлоксацина: относительная биодоступность (всасывание после приема йогурта по сравнению со всасыванием натощак) при оценке показателей AUC составляет 85%, а при сравнении показателей С_макс - 85%; Т_макс при приеме йогурта удлиняется с 0,88 до 2,75 ч. [43, 54].

Рис. 10.
Влияние высококалорийной пиши с большим содержанием жира на всасывание моксифлоксацина 163]

После повторного применения моксифлоксацина стационарные концентрации в плазме создавались в течение 2-3 дней [56].

После многодневного (5-10 дней) применения моксифлоксацина в разных дозах кумуляции препарата в крови не наблюдали [82]. После 5-10-дневного применения моксифлоксацина в дозах 400 и 600 мг 1 раз в сутки отмечается тенденция к увеличению показателей С_макс или AUC [20, 21, 26, 68, 72]. После повторного применения моксифлоксацина по 400 мг 1 раз в сутки показатель AUC увеличивался в ряде случаев на 31%, а после применения по 600 мг 1 раз в сутки - на 20%; при применении по 100 или 200 мг 2 раза в сутки показатель AUC существенно не менялся [56]. Эти данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого накопления препарата в плазме при различных режимах перорального применения препарата (табл. 31).

После однократной 30-мин внутривенной инфузии моксифлоксацина в дозах 100, 200 и 400 мг в плазме создавались концентрации пропорционально введенной дозе. Концентрации препарата в плазме снижались линейно вне зависимости от дозы. Кинетика концентраций моксифлоксацина в плазме хорошо описывается трехкамерной моделью: быстрое начальное снижение концентраций (T_1/2 в альфа-фазе около 10-15 мин) с последующим бифазным снижением концентраций (Т_1/2 в бета-фазе примерно 4-5 ч, в гамма-фазе - около 20 ч). Большинство фармакокинетических параметров моксифлоксацина (T_1/2, объем распределения, общий и почечный клиренсы и некоторые другие) не зависели от введенной дозы [56, 60, 61].

Таблица 31.
Фармакокинетические параметры моксифлоксацина у здоровых людей после повторного приема препарата внутрь в разных дозах [20, 21, 68, 72]

Обозначения: См. табл. 29;
С_мин - минимальные определяемые концентрации в крови.

После внутривенного введения 400 мг С_макс моксифлоксацина в крови здоровых людей равнялась в среднем 4,48 мг/л, AUC - 34 мгч/л, стационарный объем распределения - 1,9 л/кг, T_1/2 - 11,9 ч, обший клиренс 11,8 л/ч [79]. После внутривенного введения максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме были выше (на 31%), чем после приема внутрь, а величина показателя AUC при обоих способах применения была одинаковой [57).

Максимальные концентрации моксифлоксацина в плазме при обоих способах применения (внутривенно и внутрь) превышают МПК препарата для чувствительных микроорганизмов. Концентрации препарата, превышающие МПК₉₀ для чувствительных штаммов микробов сохраняются более 24 ч после применения [56].

Бактерицидная активность сыворотки крови у здоровых людей, получивших однократную дозу моксифлоксацина (400 мг), в отношении грамотрица-тельных бактерий (E.coli и K.pneumoniae) была значительно выше, чем в отношении грамположительных микробов (S.aureus и S.pneumoniae). Создаваемая в крови максимальная бактерицидная концентрация препарата в отношении грамотрицательных бактерий (1:64 -1:128) определяется на протяжении 0,5-2,5 ч; высокий бактерицидный титр сыворотки крови (1:16) сохраняется в течение 24 ч. Максимальная бактерицидная концентрация сыворотки крови в отношении S.aureus (1:32 -1:64) обнаруживалась в течение 0,5 - 6 ч; через 24 ч сывороточный бактерицидный титр в отношении грамположительных микробов колебался от 1:2 до 1:4 [15, 16].

Распределение

Моксифлоксацин связывается белками сыворотки крови (преимущественно альбумином) на 39%, при этом величина связывания не зависит от концентрации препарата в плазме в диапазоне 0,07 - 3,3 мг/л (табл. 32); соответственно свободная (не связанная белками фракция) составляет около 60% [42, 56].

Быстрое снижение концентраций моксифлоксацина в плазме после окончания внутривенной инфузии указывает на его быстрое распределение в организме. Высокий показатель объема распределения препарата (см. табл. 29, 30) свидетельствует о его хорошем проникновении в органы, ткани и клетки.

Моксифлоксацин после однократного приема внутрь или внутривенного введения 400 мг быстро проникает в интерстициальную жидкость: после внутривенного введения С_макс в интерстициальной жидкости в подкожных тканях составляли 0,47 мг/л, в мышечной ткани - 0,62 мг/л; величина T_1/2 в интерстициальной жидкости и в плазме было одинаковой и соствляла примерно 14 ч. Через 24 ч концентрации препарата в интерстициальной жидкости были приблизительно в 2 раза выше, чем в плазме [46].

Таблица 32.
Связывание (%) моксифлоксацина и его метаболитов белками плазмы человека [56, в модификации]

* Приводятся данные двух определений.

Моксифлоксацин быстро проникает в воспалительную жидкость кожного волдыря, полученного наложением на кожу кантаридинового пластыря. После приема внутрь 400 мг препарата максимальные концентрации в жидкости волдыря (2,8 мг/л) были ниже, чем в плазме (4,9 мг/л) и достигались позже (Т_макс соответственно 3,1 и 1 ч); показатель T_1/2 в жидкости волдыря был немного больше (10 ч), чем в плазме (8,3 ч), а величина AUC - меньше (соответственно 32,5 и 39 мг-ч/л). Примерно такие же тенденции отмечены при внутривенном введении препарата. Показатель проникновения моксифлоксацина в воспалительную жидкость после приема внутрь составил 83,5%, а после внутривенного введения - 93,7% [83].

После внутривенного введения 400 мг моксифлоксацина С_макс в слюне составляли в среднем 4,95 мг/л, а в плазме - 4,19 мг/л [46]. С увеличением дозы моксифлоксацина повышались его концентрации в слюне. Фармакокинетические параметры препарата в слюне были в целом близки параметрам, установленным для плазмы, - после внутривенного введения в дозах 100, 200 и 400 мг С_макс равнялись соответственно 1,09; 2,88 и 6,3 мг/л, AUC - 6,6; 15,8 и 40,9 мг-ч/л, Т_1/2 - 16,9; 12,3 и 12,6 ч, MRT - 17,4; 14,6 и 14,5 ч, стационарный объем распределения - 3,1; 2,0 и 1,6 л/кг, обший клиренс -254, 210 и 163 мл/мин [60].

У18 больных, которым была проведена диагностическая бронхоскопия, концентрации моксифлоксацина в плазме через 3, 12 и 24 ч после однократного приема 400 мг равнялись соответственно 3,28; 1,27 и 0,5 мг/л, в слизистойбронхов - 5,5; 2,2 и 1 мг/кг, в жидкости эпителиальной выстилки - 24,4; 8,4 и 3,5 мг/л [7]. Концентрации моксифлоксацина в слизистой бронхов (5,5 мг/кг после приема 400 мг) были такими же, как после приема 600 мг грепафлоксацина (5,3 мг/кг), превосходили концентрации тровафлоксацина (1,5 мг/кг после приема 200 мг), спарфлоксацина (1,3 мг/кг после приема 400 мг) и были несколько ниже, чем левофлоксацина (8,3 мг/кг) после приема 500 мг [33].

Таблица 33.
Концентрации моксифлоксацина (мг/л, мг/кг) в различных тканях человека после однократного приема внутрь 400 мг [8]

* - данные через 10ч после применения;
** - концентрации несвязанного препарата;
*** - концентрации через 3 - 36 ч.

Сводные данные по содержанию моксифлоксацина в различных жидкостях и тканях человека представлены в табл. 33.

Проникновение в клетки макроорганизма

Моксифлоксацин хорошо проникает и в больших количествах содержится в клетках макроорганизма. В опытах с полиморфноядерными нейтрофилами человека было показано, что моксифлоксацин быстро проникает внутрь клеток, создавая концентрации почти в 10 раз выше, чем во внеклеточной среде (рис. 11). На проникновение фторхинолона в нейтрофилы влияют температура и рН инкубационной среды, присутствие ингибиторов метаболизма (флуорида натрия, цианида натрия, карбонил-цианид-m-хлорфенилгидразона и 2,4-динитрофенола) и мембранных активаторов; поглощение моксифлоксацина убитыми клетками было таким же, как живыми (табл. 34). После отмывания нейтрофилов от препарата происходит быстрый его выход из клеток (рис. 10). Аналогичные результаты получены с культивируемыми эпителиальными клетками (McCoy) [36J.

Моксифлоксацин быстро (в течение 5 мин) проникает в моноциты человека линии ТНР-1 и в стационарной стадии (через 60 мин при 37°С) внутриклеточные (КЛ) концентрации в 6,3 раза превышают внеклеточные (ВКЛ); поглощение моноцитами моксифлоксацина было несколько больше, чем ципрофлоксаиина (КЛ концентрации превышали ВКЛ в 4,5 раза). Поглощение моксифлоксацина альвеолярными эпителиальными клетками линии А549 было значительно больше (отношение КЛ/ВКЛ составляло 36,9) и существенно превышало поглощение ципрофлоксацина (КЛ/ВКЛ = 5,8) [73].

Рис. 11.
Кинетика проникновения (А) моксифлоксацина в полиморфные нейтрофилы человека и выведение из них (Б) [36]

Таблица 34.
Влияние различных факторов на поглощение моксифлоксацина нейтрофилами человека [36].

Обозначения:
NaF - флуорид натрия;
NaCN - цианид натрия;
СССР - карбонил-цианид-m-хлорфенилгидразон;
DNP - 2,4-динигрофенол;
РМА - форбол миристат ацетат;
зимозан - опсонизированный зимозан.

В опытах с макрофагами J774 было установлено, что моксифлоксацин накапливается в клетках в больших количествах (концентрации внутри клеток примерно в 20 раз превышали внеклеточные концентрации), в более высоких, чем ципрофлоксацин. Пробеницид существенно повышает кумуляцию в макрофагах ципрофлоксацина и не влияет на поглощение моксифлоксацина. Глюкоза также не влияет на поглощение клетками моксифлоксацина и снижает кумуляцию ципрофлоксацина (процесс обратим - кумуляция восстанавливается при добавлении пробеницида). Наличие в среде магния и сыворотки плода снижало кумуляцию в клетках обоих фторхинолонов [77].

Содержание моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах, полученных у больных при диагностической бронхоскопии, равнялось 61,8; 113,6 и 38,6 мг/л через 3, 12 и 24 ч после однократного приема 400 мг при концентрациях в плазме 3,28; 1,27 и 0,5 мг/л; концентрации в макрофагах в эти сроки были в 19, 89 и 77 раз выше, чем в плазме [7]. Концентрации моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах после приема 400 мг были выше (113,6 мг/л), чем тровафлоксацина (19,1 мг/л после приема 200 мг), спарфлоксацина (9,6 мг/л после приема 400 мг) грепафлоксацина (27,6 мг/л после приема 600 мг) и левофлоксацина (41,9 мг/л после приема 500 мг) [33].

Моксифлоксацин обладает низким сродством к эритроцитам: коэффициент распределения между эритроцитами и плазмой составляет 1,09 [42].

Учитывая высокие концентрации моксифлоксацина, создающиеся в клетках макроорганизма, были проведены исследования по действию препарата на микроорганизмы, располагающиеся внутриклеточно.

Изучение активности моксифлоксацина на фагоцитированные полиморфноядерными лейкоцитами S.aureus показало, что он обладает равной с ципрофлоксацином бактерицидной активностью в отношении локализованных внутриклеточно стафилококков, резистентных к метициллин, а в отношении стафилококков, резистентных к метициллину и ципрофлоксацину, моксифлоксацин обладал более выраженным бактерицидным действием [6]. Моксифлоксацин повышал бактерицидную активность полиморфноядерных лейкоцитов в отношении фагоцитированных клеток S.aureus и K.pneumoniae; эффект был дозозависимым. Через 60 минут инкубации моксифлоксацин, ципрофлоксацин и тровафлоксацин в концентрации 4 мг/л повышали гибель внутриклеточных S.aureus на 57, 63 и 71% соответственно; левофлоксацин, спарфлоксацин и грепафлоксацин не оказывали выраженного эффекта в концентрациях до 32 мг/л. В этой же концентрации промотирующий эффект на гибель в нейтрофилах K.pneumoniae в наибольшей степени оказывал ципрофлоксацин (число выживших клеток составило 0,01%), в меньшей степени -грепафлоксацин (10%) и спарфлоксацин (75%); остальные препараты (тровафлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин) оказывали дозозависимый эффект на внутриклеточную гибель микробов, но только при высоких концентрациях [41, 76]. При терапевтических внеклеточных концентрациях моксифлоксацин показал выраженную внутриклеточную активность в отношении S.aureus в нейтрофилах человека [36]. Моксифлоксацин подавлял внутриклеточное размножение L.maltophila в моноцитах человека линии ТНР-1 и альвеолярных эпителиальных клетках линии А549 в концентрации 0,008 мг/л; ципрофлоксацин ингибировал внутриклеточные легионеллы в указанных клетках в концентрациях 0,016 и 0,064 мг/л соответственно [73].

Список литературы

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов
Содержание | Далее - Метаболизм

Комментарии