Опыт рациональной профилактики и лечения симптомов холодовой крапивницы

Статьи

M. Magerl, J. Schmolke, F. Siebenhaar, T. Zuberbier, M. Metz, M. Maurer
Центр аллергии Шарите (Allergie-Centrum-Charite), отделение дерматологии и аллергии, Берлинский медицинский университет Шарите (Charite Universitatsmedizin Berlin), Берлин, Германия

Ключевые слова: приобретенная холодовая крапивница, эбастин, гистамин, тучные клетки.

Marcus Maurer Профессор дерматологии и аллергии
Центр аллергии Шарите (Allergie-Centrum-Charite) Отделение дерматологии и аллергии Центр аллергии Шарите (Allergie-Centrum-Charite) Шаритеплатц 1 (Chariteplatz 1) 10117 Берлин Германия
Утверждено для публикации 24 июня 2007 года


Обоснование: Приобретенная холодовая крапивница – патологическое состояние кожи, при котором под действием холода образуются волдыри, появляется зуд и иногда системные осложнения. Она значительно ухудшает качество жизни пациента. В качестве терапии первой линии рекомендованы антигистаминные препараты второго поколения, но до сих пор только для некоторых из них проводились научные исследования при этом заболевании.

Цель: Оценить безопасность и эффективность применения эбастина для профилактики симптомов приобретенной холодовой крапивницы.

Методы: В двойном слепом перекрестном клиническом исследовании эбастина в дозировке 20 мг принимали участие двадцать два пациента с приобретенной холодовой крапивницей. С помощью набора психометрических тестов когнитивной деятельности и настроения проводилась внимательная оценка безопасности эбастина. После провокации холодом исследователем оценивались волдыри и эритема, а интенсивность кожного зуда и жжения определялась субъектом исследования.

Результаты: Отсутствовало отрицательное влияние эбастина на какие-либо параметры когнитивной деятельности или настроения. Он значительно уменьшал количество пациентов, у которых наблюдались волдыри, кожный зуд и жжение после провокации.

Заключение: Эбастин является безопасным и эффективным средством профилактики симптомов приобретенной холодовой аллергии.


Крапивница является распространенным патологическим состоянием кожи с большим количеством подтипов. Оно характеризуется быстрым возникновением волдырей и иногда ангионевротического отека (1-3). Волдыри сопровождаются ощущением зуда и жжения, тогда как ангионевротический отек во многих случаях скорее болезненный, чем зудящий. Большинство подтипов крапивницы существенно ухудшают качество жизни пациента и требуют эффективного лечения (2, 4, 5). Физические крапивницы являются хроническими патологическими состояниями, возникающие под действием соответствующих одноименных физических факторов (1, 2). Их патогенез во многом до сих пор не ясен, но известно, что при дегрануляции тучных клеток выделяется гистамин и другие медиаторы, вызывающие реакцию wheal-and-flare (с образованием волдырей и гиперемией – прим. переводчика) (2, 6, 7).

Приобретенная холодовая крапивница определяется как реакция по типу крапивницы после воздействия холода. Образования, как правило, появляются только на участках кожи, которые подвергаются холодовому воздействию, но могут быть и генерализованными. У пациентов с приобретенной холодовой крапивницей присутствует риск развития системных симптомов и даже угрожающих жизни осложнений (6-8). Диагноз устанавливается на основе анамнеза и по результатам холодовых провокационных проб (6, 7, 9, 10). У большинства пациентов приобретенная холодовая аллергия является идиопатической, но в редких случаях может быть результатом инфекций, новообразований или аутоиммунных заболеваний, которые требуют непосредственного лечения (2). Приобретенная холодовая аллергия в основном возникает у молодых людей и в два раза чаще у женщин, чем у мужчин (6, 7, 11). При отсутствии лечения она длится в среднем 4—5 лет (11). Как и для всех физических крапивниц, основным в лечении патологического состояния является избежание контакта с провоцирующим фактором (5).

В самых последних руководствах антигистаминные препараты второго поколения рекомендованы как терапия первой линии для лечения крапивницы (5). Эти препараты широко применялись при хронической крапивнице, одной из 14 патологических состояний-крапивниц, при которой доказана их безопасность и эффективность (5). С тех пор было проведено только четыре исследования антигистаминных препаратов второго поколения при приобретенной холодовой крапивнице (5). Кроме того, пациенты, не отвечающие на лечение, являются не просто редким исключением, и, согласно устойчивому мнению экспертов, пациенты по-разному отвечают на различные антигистаминные препараты (5). Поэтому существует необходимость в дальнейших исследованиях по эффективности множества антигистаминных препаратов.

В данном клиническом исследовании изучался препарат эбастин при приобретенной холодовой аллергии. Эбастин является селективным антигистаминным препаратом второго поколения, длительного действия, без седативного эффекта. Сообщалось о том, что он является безопасным и эффективным при лечении аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы (12). В этой статье мы представляем наши данные по его безопасности и эффективности при приобретенной холодовой крапивнице.

Методы

План исследования

Это исследование было запланировано как двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое инициированное исследователем клиническое исследование. Оно было одобрено Этическим комитетом Шарите и проводилось согласно Хельсинской декларации, соответствующим законам и другим руководствам. Согласно протоколу субъекты исследования были рандомизированы в две группы. Группа А получала эбастин в дозировке 20 мг за 10±2 часа до визита 1 и плацебо за 10±2 часа до визита 2, а группа В получала препарат и плацебо в обратном порядке. Выполнение пациентами рекомендаций по лечению точно проверялось. Два визита были разграничены во времени отмывочным периодом, который составлял как минимум 7 дней. Во время каждого визита проводилась искусственная провокация симптомов приобретенной холодовой крапивницы с помощью холодного компресса (4°С), который прикладывался на 5 минут на два участка предплечья площадью 10х20 см в момент времени 0:00. При необходимости, после каждого визита применялись заведомо эффективные антигистаминные препараты.

Субъекты исследования

Субъекты для исследования были привлечены из амбулаторной клиники. Критериями включения были: (1) возраст 18-70 лет, (2) приобретенная холодовая аллергия в течение как минимум 6 недель, (3) наличие симптомов образования пузырей и зуда, (4) позитивный эффект от лечения антигистаминными препаратами в анамнезе и (5) способность оценить симптомы по шкале и выполнить психометрические тесты. Пациенты исключались по любым критериям из списка медицинских состояний или приема препаратов, которые могли повлиять на результаты исследования или подвергнуть их дополнительному риску. До начала участия в исследовании пациенты были проинформированы по поводу исследования и его рисков, и было получено информированное согласие в письменной форме. В исследовании приняли участие 22 пациента, 20 (91%) были женщинами. Медиана возраста составила 43,5 лет с интерквартильным размахом 35 – 55.

Критерии результата по безопасности

Во время каждого визита пациенту задавались вопросы о нежелательных явлениях, и вся информации записывалась и кодировалась. Когнитивная деятельность и настроение оценивались во время каждого визита до проведения провокационной пробы с помощью психометрического набора, состоявшего из трех стандартизированных тестов: (1) Дифференциальный тест на внимание (Differential Attention Test (DAKT)), (2) Тест на решительность из Венской тестовой системы (Vienna Test Systems Determination Test (DT)), форма S1 – легко адаптируемый и (3) Профиль настроения (Profile of Mood States (POMS)), немецкая краткая версия (13). DAKT определяет скорость и точность восприятия. DT определяет способность реагировать, замешательство/ нарушение внимания и покорности. Немецкий POMS измеряет четыре фактора настроения: депрессию, злость, энергичность и усталость.

Критерии клинического результата

Выраженность симптомов оценивалась +0: 10 (через 10 минут - прим переводчика) после провокации во время каждого визита. Врач отмечал развитие волдырей крапивницы и эритемы в области кожной провокации. Субъекты оценивали кожный зуд и жжение по четырехбалльной шкале (отсутствуют, слабые, умеренные и сильные).

Статистика

Весь статистический анализ был выполнен с помощью пакета программ обработки статистических данных (SPSS) 14.0.1 или DELTAGRAPH 4.05. Первичные параметры оценивались с помощью парных критериев между двумя фазами в каждой группе. Данные психометрического анализа обрабатывались с помощью независимого критерия Стьюдента. Клинический результат оценивался с помощью двустороннего критерия хи-квадрат (точного критерия Фишера).

Результаты

Безопасность

Ни у кого из субъектов исследования не наблюдались нежелательные явления. При одних и других условиях исследования когнитивная деятельность практически не отличалась. Скорость восприятия (Рис. 1А), точность восприятия (Рис. 1А) и способность реагировать (Рис. 1В) не снижались на фоне эбастина по сравнению с плацебо. Эбастин также не повышал изначально низкие уровни замешательства/ нарушения внимания и покорности (Рис. 1В). Настроение также оставалось практически одинаковым при одних и других условиях исследования (Рис. 1С). Не наблюдалось заслуживающего внимания или статистически значимого изменения баллов по шкалам депрессии, злости, энергичности и усталости.

Эффективность

Эбастин был достоверно эффективен для предотвращения признаков и симптомов крапивницы при провокации холодом (Рис.2). Из 22 пациентов с холодовой крапивницей только у четверых появились волдыри после лечения эбастином, тогда как после лечения плацебо они появились у 17 пациентов (Рис. 2А, P<0.001). Количество пациентов, испытывающих умеренный или сильный кожный зуд, также снизилось до 5 после лечения эбастином, тогда как после лечения плацебо их было 18 (Рис. 2С, P<0.001), а количество пациентов, испытывающих умеренное или сильное жжение, уменьшилось до 12 и 4 при лечении соответственно плацебо и эбастином (Рис. 2 D, P<0,05).


Рисунок 1. Психометрическая оценка безопасности эбастина в качестве профилактики холодовой крапивницы.

Каждый блок являет собой диаграмму вида «ящик с усами», на которой внутренняя линия «ящика» отображает медиану бальной оценки, концы «ящика» - интерквартильный размах, а окончания «усов» отображают десятый перцентиль. Эбастин (ebastine) изображен серым, плацебо (placebo) - белым цветом. (А) Дифференциальный тест на внимание (Differential Attention Test (DAKT)) отображает скорость восприятия (PS) и точность восприятия (PA). (B) Тест на решительность (DT) отображает правильные реакции (CR), неправильные реакции (IR) и пропущенные реакции (OR), которые, соответственно, отображают способность реагировать, замешательство/ нарушение внимания и покорность. (С) Профиль настроения (POMS) отображает четыре фактора настроения: депрессию (D), злость (A), энергичность (V) и усталость (F). Ebastine -эбастин, placebo - плацебо, scores - баллы – прим. переводчика.


Как и предполагалось, лечение эбастином не влияло на развитие эритемы, в связи с тем, что эритема является физиологической реакцией кожи на провокацию холодом или в связи с тем, что антигистаминные препараты в норме не влияют на эритему, потому что она возникает под действием нейропептидов (Рис. 2В).


Рисунок 2. Клиническая оценка эффективности эбастина в качестве профилактики холодовой крапивницы.

Наличие волдырей (А) и эритемы (В) в месте провокации холодом оценивалось врачом и представлено количеством пациентов с симптомами или без таковых после провокации холодом. Из колонок "без лечения" видно, что у всех 22 пациентов появились и волдыри, и эритема в ответ на провокацию холодом во время стартового скрининга до начала исследования, что соответствует формальным критериям включения для данного исследования. Кожный зуд (С) и жжение (D) оценивались пациентами по четырехбалльной шкале (отсутствуют, слабые, умеренные и сильные) и пациенты, оценившие эти симптомы, как умеренные или сильные, объединены вместе как имеющие симптом. *P<0.05, ***P<0.001, ns = не достоверно.
(Number of patients – Количество пациентов, Weals –Волдыри, Erythema – Эритема, Pruritus - Кожный зуд, Burning - Жжение, No treatment - без лечения, Ebastine treatment - Лечение эбастином, Placebo treatment - Лечение плацебо - прим. переводчика)


Обсуждение

Антигистаминные препараты второго поколения рекомендованы в качестве терапии первой линии для лечения физических крапивниц, но до сих пор только для четырех из них доказана эффективность при приобретенной холодовой аллергии (5). Также уже неоднократно для антигистаминного препарата с седативным эффектом ципрогептадина показана эффективность в отношении холодовой крапивницы (14- 16). Поскольку индивидуальный ответ на антигистаминные препараты может отличаться, и для части пациентов назначенный антигистаминный препарат может быть неэффективным, врачам необходимо иметь выбор антигистаминных препаратов с доказанной эффективностью для того, чтобы индивидуализировать лечение для каждого пациента. В этом двойном слепом перекрестном клиническом исследовании получены данные о том, что эбастин подходит для профилактики , а также лечения симптомов приобретенной холодовой аллергии.

Еще до начала данного исследования мы уже знали по результатам ранее проведенных исследований, что эбастин хорошо переносится, не обладает седативным эффектом и безопасен (12). Поэтому мы запланировали применить в нашем исследовании чувствительные аналитические психометрические тесты, которые могут выявить более неуловимые и более специфические изменения в когнитивной деятельности или настроении субъектов. (Мы также проверяли наличие нежелательных явлений, и, как и ожидалось, ни одного не было отмечено.) Как показывает сравнение медианы и интерквартильного диапазона любого из таких показателей (Рис. 1), достоверной разницы между эбастином и плацебо не наблюдалось. Это согласуется с тем фактом, что антигистаминные препараты второго поколения с трудом проходят через гематоэнцефалический барьер. Такие результаты указывают на то, что эбастин не будет значительно влиять на способности пациентов при учебе и работе, препарат не действует на настроение и социальное взаимодействие.

Эбастин эффективно предотвращал симптомы приобретенной холодовой аллергии после провокации. У абсолютного большинства пациентов (у 17 из 22) более не наблюдалось реакции с образованием пузырей. Также значительно уменьшилось количество пациентов, сообщавших об умеренном или сильном кожном зуде или жжении. В противоположность вышеописанному, эбастин не оказывал значительного действия на эритему, что дает основание полагать, что он не влияет на физиологическую реакцию кожи на холод.

Пациентам с крапивницей рекомендуются более высокие дозы антигистаминных препаратов, до четырех раз превышающие стандартные (5). В нашем исследовании мы применяли дозировку 20 мг, которая является более высокой из двух стандартных дозировок, предлагаемых производителем для лечения аллергического ринита.

Таким образом, это двойное слепое перекрестное исследование показывает, что эбастин является безопасным и эффективным препаратом для пациентов с приобретенной холодовой аллергией в дозировках не превосходящих рекомендованные производителем, что выгодно выделяет его среди всех антигистаминных препаратов, используемых для лечения крапивницы.

Список использованной литературы

  1. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CE, Greaves MW, Henz BM et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria. Allergy 2006;61:316–320.
  2. Zuberbier T. Urticaria. Allergy 2003;58:1224–1234.
  3. Grattan CE. Urticaria, angio-oedema and anaphylaxis. Clin Med 2002;2: 20–23.
  4. Staubach P, Eckhardt-Henn A, Dechene M, Vonend A, Metz M, Magerl M et al. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity. Br J Dermatol 2006;154:294–298.
  5. Zuberbier T, Bindslev-Jensen C, Canonica W, Grattan CE, Greaves MW, Henz BM et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria. Allergy 2006;61:321–331.
  6. Claudy A. Cold urticaria. J Investig Dermatol Symp Proc 2001;6:141–142.
  7. Siebenhaar F, Weller K, Mlynek A, Magerl M, Altrichter S, Vieira Dos Santos R et al. Acquired cold urticaria: clinical picture and update on diagnosis and treatment. Clin Exp Dermatol 2007;32:241–245.
  8. Wanderer AA, Hoffman HM. The spectrum of acquired and familial coldinduced urticaria/urticaria-like syndromes. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24:259–286, vii.
  9. Wanderer AA. Cold temperature challenges for acquired cold urticaria. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1096–1097.
  10. Siebenhaar F, Staubach P, Metz M, Magerl M, Jung J, Maurer M. Peltier effect-based temperature challenge: an improved method for diagnosing cold urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114:1224–1225.
  11. Moller A, Henning M, Zuberbier T, Czarnetzki-Henz BM. Epidemiology and clinical aspects of cold urticaria. Hautarzt 1996;47:510–514.
  12. Hurst M, Spencer CM. Ebastine: an update of its use in allergic disorders. Drugs 2000;59:981–1006.
  13. Grulke N, Bailer H, Schmutzer G, Brahler E, Blaser G, Geyer M et al. Standardization of the German short version of ‘‘profile of mood states’’ (POMS) in a representative sample – short communication. Psychother Psychosom Med Psychol 2006;56:403–405.
  14. Sigler RW, Evans R 3rd, Horakova Z, Ottesen E, Kaplan AP. The role of cyproheptadine in the treatment of cold urticaria. J Allergy Clin Immunol 1980;65:309–312.
  15. Neittaanmaki H, Fraki JE, Gibson JR. Comparison of the new antihistamine acrivastine (BW 825C) versus cyproheptadine in the treatment of idiopathic cold urticaria. Dermatologica 1988;177:98– 103.
  16. Visitsunthorn N, Tuchinda M, Vichyanond P. Cold urticaria in Thai children: comparison between cyproheptadine and ketotifen in the treatment. Asian Pac J Allergy Immunol 1995;13:29–35.

1 февраля 2013 г.
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика