Возможности и перспективы Лодоза в лечении изолированной систолической артериальной гипертензии

Все это приводит к увеличению числа респондеров ("ответчики") и уменьшению частоты побочных эффектов.

В рекомендациях по дифференцированному применению комбинированной терапии Европейского общества по АГ [7] имеются позиции, касающиеся ИСАГ (табл. 2).

Таблица 2. Выбор оптимальных комбинаций антигипертензивных препаратов в зависимости от сопутствующих состояний

Как видно из представленных данных, в этих рекомендациях для лечения ИСАГ не упоминается комбинация бета-адреноблокатора и тиазидного диуретика. В этой связи важно понять, действительно ли такая комбинация необходима для этой категории пациентов, в том числе и пожилого возраста. Ответ на этот вопрос очевиден -да, необходима. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения, что при ИСАГ прежде всего страдает эластичность крупных сосудов, одним из наиболее доступных маркеров, которой является скорость распространения пульсовой волны (СПВ), которая в значительной мере зависит от частоты сердечных сокращений ЧСС. Выявлена достоверная связь СПВ с ЧСС у пациентов с АГ [8]. Результаты крупного исследования CompliorR показали, что ЧСС является третьим по важности фактором, оказывающим влияние на каротидно-феморальную СПВ (r2=1%), у нелеченых пациентов с АГ после возраста и уровня САД.

Метаанализ S.Delerme [9] показал, что по благоприятному влиянию на СПВ β-адреноблокаторы уступают только ИАПФ. Причем этот позитивный в целом результат для целого класса препаратов связан исключительно с применением бисопролола [10], так как метопролол и атенолол подобным свойством не обладают. Следовательно, комбинация бисопролола и гидрохлортиазида позволяет использовать сразу два подхода для улучшения эластичности крупных сосудов - традиционный (вазодилатация при назначении диуретика) и нетрадиционный, но очень важный - урежение ЧСС с помощью бисопролола.

Помимо этих патофизиологических предпосылок имеются клинические исследования [11], продемонстрировавшие высокую эффективность Лодоза при ИСАГ. В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность Лодоза (2,5 мг бисопролола и 6,25 гидрохлортиазида) и 5 мг амлодипина у пациентов старше 60 лет с ИСАГ (САД 160-210 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст.). Было показано, что через 12 нед лечения респондеры (САД<140 мм рт. ст.) в группе принимавших Лодоза составили 31% против 23% принимавших амлодипин. Если сопоставить гипотензивную эффективность этой комбинации, использовавшей низкую дозу бисопролола с эффективностью монотерапии (см. табл. 1), то при сопоставимой длительности лечения (12 нед) она занимает лидирующие позиции.

Комбинации, содержащие β-адреноблокатор и диуретик - атенолол + хлорталидон (Тенорик, Атегексал), пиндолол + клопамид (Вискалдикс), атенолол + хлорталидон (Теноретик) метопролол + гидрохлортиазид - ГХТЗ (Лопрессор ГХТ) - пропранолол SR+ГХТЗ) были одними из первых среди фиксированных комбинаций. Однако в настоящее время, после публикации результатов исследования ASCOT утверждение европейских экспертов о том, что такие комбинации могут использоваться только при неосложненной АГ, протекающей без поражения органов-мишеней, нашло убедительное подтверждение. Целью сочетания этих классов антигипертензивных препаратов является попытка добиться уменьшения тахикардии (за счет β-адреноблокаторов) и задержки натрия и жидкости (за счет диуретиков). Несмотря на то что составляющие комбинации являются препаратами I линии и доказано их влияния на конечные точки, результаты ASCOT, ACCOMPLISH и метаанализов по β-адреноблокаторам в сочетании с данными о негативным влиянии тиазидных диуретиков на углеводный обмен, уровень мочевой кислоты и липидов вполне обоснованно поставили под сомнение целесообразность широкого использования у пациентов с АГ вообще и с ИСАГ в частности.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилась новая фиксированная комбинация высокоселективного β-адреноблокатора бисопролола 2,5/5/10 мг и ГХТЗ 6,25 мг - Лодоз, которая, безусловно, стоит особняком среди других комбинаций β-адреноблокатор + ГХТЗ. Это обусловлено большими особенностями отдельных ее составляющих.

Итак, бисопролол. Во-первых, критичный по отношению β-адреноблокаторам метаанализ фактически касался "старых" β-адреноблокаторов, и прежде всего атенолола [12-14]. Никакой компрометации более современных представителей этого класса (бисопролол, карведилол, небивилол) в нем не было. Во-вторых, по ряду ключевых для антигипертензивного препарата характеристик (кардиоселективность, длительность действия, метаболическая нейтральность и т.д.) бисопролол занимает лидирующие позиции [15]. В-третьих, он обладает одной из наиболее мощных доказательных баз целесообразности своего применения у пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью различных функциональных классов (исследования CIBIS). Следовательно, бисопролол радикально отличается от атенолола и других "старых" β-адреноблокаторов, которые поставил под сомнение целесообразность их применения у лиц с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. И, в-четвертых, имеются данные об улучшении на фоне лечения бисопрололом перфузии мозга и улучшения потенции. Т.е. бисопролол лишен подавляющего большинства побочных эффектов β-адреноблокаторов.

Теперь необходимо разобраться с еще одним компонентом Лодоза - гидрохлортиазидом (ГХТЗ).

Результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) убедительно показали, что комбинация амлодипин + периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация атенолол + бендрофлуметиазид, как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. При этом частота побочных эффектов у пациентов, получавших амлодипин + периндоприл, также была существенно меньше. Очевидно, что в этом исследовании произошло суммирование негативных метаболических эффектов "старого" β-адреноблокатора атенолола и классического тиазидного диуретика, примененного в средней терапевтической дозе.

В марте 2008 г. были доложены результаты исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), в котором почти 12 000 пациентов с АГ высокого риска находились на лечении комбинациями беназеприл + амлодипин (40/10 мг) или беназеприл + ГХТ (40/12,5-25 мг) на протяжении почти 5 лет. Авторы исследования показали, что комбинация ИАПФ с амлодипином достоверно лучше влияет на большинство конечных точек, чем комбинация с ГХТЗ.

Первые комментарии по исследованию ACCOMPLISH вообще поставили под сомнение целесообразность использования тиазидных диуретиков в комбинации и стали призывать к пересмотру существующих рекомендаций по лечению АГ.

В более ранних исследованиях уже было показано, что комбинации, содержащие тиазидный диуретик в дозе более 12,5 мг, у "проблемных" больных с АГ (с сахарным диабетом и метаболическим синдромом) следует использовать с очень большой осторожностью. Так, сравнение комбинации трандалоприл + верапамил SR с комбинацией атенолол + хлорталидон выявило, что последняя усугубляет инсулинорезистентность и нарушения липидного обмена у больных сахарным диабетом тип 2 а. В другом исследовании (TRAVEND Study) сравнивали эффективность комбинации трандалоприл + верапамил SR с комбинацией эналаприл + ГХТЗ. Выявлено, что тиазидсодержащая комбинация повышает уровень гликированного гемоглобина и глюкозы в крови у больных сахарным диабетом типа 2. В исследовании STAR (The Study of Trandalopril/Verapamil SR And Insulin Resistance) установлено, что применение на протяжении 1 года комбинации лозартан + ГХТЗ (100 мг/25 мг) усугубило нарушение толерантности к глюкозе и повысило уровень гликированного гемоглобина у 240 больных с АГ и метаболическим синдромом в отличие от метаболически нейтральной комбинации трандалоприл + верапамил SR (4 мг/240 мг).

Еще раз хотелось бы акцентировать тот факт, что во всех этих исследованиях тиазидные диуретики использованы в дозе не менее 12,5 мг в сутки, что имеет принципиальное значение.

Вообще проблема присутствия ГХТЗ в комбинации не является надуманной [16]. Еще задолго до начала полемики в отношении метаболической безопасности ГХТЗ было показано, что только его доза менее 12,5 мг в сутки может считаться метаболически нейтральной (рис. 5).

Рис. 5. Метаболические эффекты различных доз ГХТЗ.

В дозе 6 мг/сутки ГХТЗ не оказывает отрицательных метаболических эффектов

Более того, если попытаться систематизировать проведенные исследования, то во многих из них пытались ответить на вопрос об оптимальных дозах антигипертензивных препаратов в комбинации. Так, в многоцентровом контролируемом плацебо, РКИ у пациентов с исходным ДАД сидя 105-115 мм рт. ст. на протяжении 8 нед назначали лозартан 100 мг/ГХТЗ 25 мг, лозартан 50 мг/ГХТЗ 12.5 мг или плацебо. Было выявлено снижение ДАД во всех трех группах: лозартан 100/25 (-17,5 мм рт. ст.), лозартан 50/12,5 (-15,2 мм рт. ст.), плацебо (-8,5 мм рт. ст.); p<0,001. Респондеры составили 86,7% (144-166), 78,9% (142-180) и 50% (42-84) лозартан 100/25, лозартан 50/12,5 и плацебо соответственно. Побочные эффекты наблюдали в 34,7% (60-173), 23,9% (44-184) и 32,6% (29-89) в группах лозартан 100/25, лозартан 50/12,5 и плацебо соответственно. Аналогичная картина (рис. 6) наблюдалась и при сравнении различных доз ингредиентов фиксированной комбинации бисопролола и ГХТЗ [17, 18].

Рис. 6. Изменение уровня калия на различных режимах терапии бисопрололом и ГХТЗ.

Результаты этих исследований фактически однозначно указывают на то, что удвоение дозы антигипертензивных препаратов, особенно диуретиков, сопровождается не только усилением гипотензивного эффекта, но и повышением риска развития побочных эффектов. Следовательно, Лодоз, имеющий в своем составе 6,25 мг ГХТЗ, является метаболически наиболее нейтральным по этой позиции среди всех комбинаций, содержащих тиазидный диуретик.

Очень важно отметить, что Лодоз не вызывает метаболических нарушений (рис. 7) и отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам [19, 20]. На фоне лечения Лодозом при "ступенчатом" использовании различных дозировок бисопролола в его составе у 71-84% пациентов, удается достичь целевого ДАД, при этом на начальной дозировке (бисопролол 2,5 мг/ГХТЗ 6,25 мг) его достигают 2/3, при использовании бисопролола 5 мг/ГХТЗ 6,25 мг - 3/4, а при максимальной дозировке (бисопролол 10 мг/ГХТЗ 6,25 мг) - 80% пациентов. Важно, что у 72% пожилых пациентов с ИСАГ существенно (в среднем на 20 мм рт. ст.) снижается САД при использовании начальной дозы Лодоза [11]. Частота побочных эффектов при его применении не превышает таковую при использовании плацебо, причем отмена из-за неблагоприятных эффектов на фоне лечения Лодозом встречается реже [21], чем при использовании плацебо, амлодипина и эналаприла (5,1, 6,3, 10 и 7 соответственно).

Рис. 7. Влияние Лодоза на биохимические показатели через 12 нед лечения.

С учетом всего выше изложенного необходимо понять, какие новые возможности в лечении АГ открывает Лодоз.

Во-первых, до 30% пациентов с АГ имеют тахикардию и гиперкинетический тип гемодинамики. Другие фиксированные комбинации либо вообще не оказывают на них ни какого целенаправленного действия, либо уступают Лодоз.

Во-вторых, сегодня только Лодоз и Нолтпрел являются действительно низкодозовыми фиксированными комбинациями, которые существующие рекомендации по АГ рассматривают как альтернативу монотерапии на начальном этапе лечения. А такого рода комбинации действительно необходимы, так как при достаточно мощном гипотензивном эффекте они позволяют добиться лучшей органопротекции и переносимости по сравнению с монотерапией [22].

В-третьих, многофакторность и "мозаичная" теория патогенеза АГ предполагает наличие множества различных механизмов повышения АД и адаптации к нему через активацию нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой), изменение функции эндотелия и микроциркуляции, повышение потребления и/или чувствительности к поваренной соли, развитие нефросклероза, снижение эластичности сосудов различного калибра, гипертрофии миокарда и многих других. У большинства пациентов одновременно имеется несколько механизмов подъема АД, когда сложно выявить доминированием одного из них. Поэтому именно комбиниро-ванная терапия, которая позволяет одновременно блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект, увеличивает число и спектр пациентов, которые сразу "отвечают" на лечение.

В-четвертых, комбинация Лодоз позволяет блокировать контррегуляторные механизмы при фармакотерапии АГ. β-Адреноблокаторы могут вызывать задержку натрия и повышение сосудистого сопротивления, что ослабляет их антигипертензивную активность. Диуретики, благодаря их натрийуретическому эффекту вызывают вазодилатацию, что нивелирует негативный эффект β-адреноблокаторов. В свою очередь β-адреноблокаторы, подавляя активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, которые активируются при приеме диуретиков, потенцируют их антигипертензивную активность.

В-пятых, Лодоз является хорошей основой для тройной антигипертензивной терапии и может комбинироваться либо с ИАПФ, либо с антагонистом рецепторов к ангиотензину II либо с дигидропиридиновым антагонистом кальция.

В-шестых, Лодоз существенно расширяет возможности использования фиксированной антигипертензивной комбинации у пациентов с сопутствующей ИБС и/или хронической сердечной недостаточностью.

В-седьмых, применительно к ИСАГ наличие бисопролола в комбинации позволяет улучшать эластичность крупных сосудов и СПВ не только непосредственно через снижение тонуса артерий, но и через урежение ЧСС.

Литература
1. Epstein M, Bakris G. Newer approaches to antihypertensive therapy: use of fixed-dose combination therapy Arch Intern Med 1996; 156:1969-78.
2. Чазова ИЕ, Бойцов СА, НебиеридзеД.В. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОКпо профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2004; 4:90-8.
3. Чазова ИЕ, Бойцов СА, Остроумова ОД. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо МЗ РФ. М., 2004; 47.
4. Oster JR, Epstein M. Fixed-dose combination medications for the treatment of hyperstension: a critical review. J Clin Hypertension 1987; 3:278-93.
5. Papdemetriou V, Prisant LM, Weber M et al. Low-dose combination therapy in the management of hypertension. Primary Cardiol 1995; 21:29-31,39.
6. Prisant LM, Weir MR, Papademetriou V et al. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment. Am Heart J 1995; 130:359-66.
7. PA van Zweiten, Beneficial combinations of two or more antihypertensive drugs, European Society of Hypertension Scientific Newsletter; 2003; 4 (16).
8. Sa Cunha R, Pannier B, Benetos A et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1997; 15:1423-30.
9. Delerme S. Amelioration pression-independante de la distensibilite des gros troncs arteriels par le traitement anti-hypertenseur (DEA de pharmacologie experimental et clinique). Paris: Universite Paris XI; 1997-1998.
10. Asmar R, Hugues C, Pannier B et al. Duration of action of bisoprolol after cessation of a 4 week treatment and its influence on pulse wave velocity and aortic diameter: a pilot study in hypertensive patients. Eur Heart J1987; 8:115-20.
11. Benetos A, Consoli S, Safavian A et al. Efficacy, safety and effects on quality of life of bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine in elderly patients with systolic hypertension. Am HeartJ2000; 140 (4): E11.
12. Beevers DG. The end of blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005; DOI: 1.
13. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice?Lancet2004; 364: 1684-9.
14. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choise in the treatment of primary hypertension?A meta-analysis. Lancet 2005;DOI:101016/S0140-6736(05) 67573-3
15. Cruikshank JM. The clinical importance of cardioselectivity and lipophilicity in beta-blockers. Am HeartJ 1980; 100:160-78.
16. Zillich AJ, GargJ, Basu S, Bakris GL et al Thiazide Diuretics, Potassium, and the Development of Diabetes. A Quantitative Review. Hypertension 2006; 48 (2): 219-24
17. Dequattro V, Weir MR. Bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide 6,25 mg: a new low dose option for first-line antihypertensive therapy. Adv Ther 1993; 10:197-206.
18. Frishman WH, Bbryzinksi BS, Coulson LR et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide. Arch Intern Med 1994; 154:1461-8.
19. Frishman WH, Burris JF, Mroczek WJ et al. First-line therapy option with low-dose bisoprolol fumarate and low-dose hydrochlorothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension. J Clin Pharmacol 1995; 35:182-8.
20. Lewin AJ, Leug MC, Targum S et al. A clinical trial evaluating the 24-hour effects of bisoprolol/hydrochlorothiazide 5 mg/6,25 mg combination inpatients with mild to moderate hyper-tension. Clin Cardiol 1993; 16: 732-6.
21. NeutelJM, Rolf CN, Valentine SN et al. Low-dose combination therapy as first line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of bisoprolol/6,25 HCTZ versus amlodipine, enalapril and placebo. Cardiovasc Rev Rep 1996; 17:33-45.
22. Law MR Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of354 randomised trials. Brit Med J2003; 326:1427.