Современные подходы к лекарственному лечению резистентных форм рака яичников

В.И. Борисов

Рак яичников представляет особую форму злокачественных опухолей, так как более чем у 70 % больных к моменту диагностики опухоли развивается асцит. Данная клиническая ситуация обусловлена тем, что диссеминация происходит в результате эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженного опухолью яичника с током внутрибрюшной жидкости по всей брюшной полости и таким образом, поражает париетальную и висцеральную брюшину, сальник, диафрагму и капсулу печени. Кроме того, при распространенном раке яичников довольно часть имеет место поражение забрюшинного лимфатического коллектора.

У больных с канцероматозно-измененной брюшиной развивается асцит, а в дальнейшем присоединяется и плеврит. Гематогенное метастазирование наблюдается редко, не более чем у 3% больных с поражением печени, костей, головного мозга (1,5).

По данным Чиссова В.И. и сотр. (2) диагноз рака яичников в 2001 году в России был поставлен у 11 788 женщин. Из них у 64,1 % больных была диагностирована опухоль в III-IV стадиях. Одногодичная летальность составила – 33,1 %. Лекарственная терапия была проведена в 12,2 %, а в сочетании с различными видами оперативных вмешательств в 70,7 % случаев.

Сегодня, большинство исследователей клиницистов считают, что химиотерапию можно не назначать только при IA стадии, высокой степени дифференцировки опухоли и настойчивом желании больной сохранить фертильность (1,4). Однако, число подобных больных слишком мало, чтобы повлиять на общую тенденцию назначения химиотерапии при раке яичников, так как более 95 % пациенток должны получать лекарственное противоопухолевое лечение (3,5,6).

Внедрение в клиническую практику новых весьма активных противоопухолевых препаратов, в том числе и при новообразованиях яичников, позволило добиться значительного непосредственного эффекта у 80 %, при этом полная ремиссия отмечалась у 50 % пациенток (7,12,13). Следует признать, что, несмотря на наличие активных цитостатиков и различных схем полихимиотерапии у значительного числа женщин, в различные сроки отмечается рецидив болезни.

Более того, в 15-20 % случаев рака яичников имеет место первичная лекарственная резистентность, в этих случаях не удается достичь лечебного эффекта при использовании схем первой линии химиотерапии. Кроме того, все пациентки, у которых развивается рецидив болезни, становятся резистентными к стандартной химиотерапии (14,15).

Прогрессирование болезни может наступить в ранние сроки, менее 6 месяцев, так называемый «ранний рецидив», в период 6-12 месяцев и в более поздние сроки после окончания химиотерапии. Подобная клиническая ситуация позволила  исследователям выделить рак яичников резистентный, умеренно чувствительный и высокочувствительный к современным противоопухолевым препаратам.

Проведенный анализ эффективности химиотерапии в зависимости от времени возникновения рецидива показал, что данный фактор существенно влияет на результаты применения лекарственной терапии в режиме 2 и 3 линий химиотерапии.

В настоящее время за рубежом и в России в качестве первой линии химиотерапии рака яичников «золотым стандартом» является комбинация Карбоплатина и Паклитаксела (Таксола). Однако, до сих пор широко используется схема, включающая Цисплатин и Циклофосфан.

Несмотря на применение наиболее активной схемы химиотерапии в качестве первой линии у больных с распространенным раком яичников в значительном проценте случаев возникает рецидив болезни.

В последние годы ведется активное изучение эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве средств 2 и 3 линий химиотерапии у больных с резистентным раком яичников. Для больных чувствительных к препаратам платины, при сроках возобновления роста опухоли 6-12 месяцев и более показано назначение первичной схемы лечения.

В работе Rose и соавт. (16) 25 больным у которых через 6 и более месяцев был зарегистрирован рецидив опухоли после полной клинической ремиссии в результате первоначального лечения Паклитакселом (Таксолом) и платиной была снова назначена терапия Паклитакселом (Таксолом) 135 мг/м² в виде 24 часовой инфузии и Карбоплатином (АUC 5-6) каждый 21 день. Среди 20 больных с измеряемыми и подлежащими оценке опрухолями полная регрессия отмечена у 14 (70 %) случаев, у 4 (20 %) отмечалась частичная регрессия опухоли. Медиана времени без прогрессирования болезни составила 9+ месяцев (от 2 до 15+ месяцев). Среди больных пригодных для оценки эффекта это время составило 7+ месяцев. Общая выживаемость в этой группе равнялась 10+ месяцев (от 2 до 21+ месяца).

В другом исследовании (17) из 244 больных леченых по поводу рецидива болезни 84 пациентки получали в качестве 2-ой линии повторно Карбоплатин и Паклитаксел (Таксол). У 66 из 84 больных рецидив был диагностирован при компьютерном обследовании и оценке онкомаркера СА-125. Карбоплатин применялся в дозе АUC 5-6 и Паклитаксел (Таксол) 135 мг/м² каждые 3 недели или 60-80 мг/м² раз в неделю.

Из 66 оцененных больных у 28 (42,4 %) достигнута полная ремиссия, а у 18 больных (27,3 %) наблюдался частичный эффект.

Таким образом, лечебный эффект у больных с рецидивом опухоли, чувствительных к первичному лечению, был отмечен в 69,7% случаев.

Непосредственный лечебный эффект зависел от времени возникновения рецидива болезни. Так в группе больных, у которых рецидив отмечен в интервале 6-11 месяцев он составил 67 %, а в группе со сроками 12-24 месяца он отмечался у 79 % пациенток. Общая трехлетняя выживаемость составила 72 %. В группе больных, где рецидив зарегистрирован в сроки от 6 до 11 месяцев выживаемость составляла 42 %. В сроки возникновения рецидива 12-24 месяца она составляла 63 %, а при рецидиве болезни в сроке более чем 24 месяца она наблюдалась у 84 % больных.

Трехлетняя выживаемость не различалась у больных, которым выполнялась операция после выявления рецидива болезни. У 7 (8,3 %) отмечены токсические реакции в виде сенсорной нейропатии, у 5 имели место аллергические реакции, у 1 больной анафилактический шок, смертельных случаев не зарегистрировано.

В аналогичном исследовании (18) из 241 больной раком яичников подвергнутых терапии Карбоплатином и Таксолом у 43 отмечен рецидив болезни. Больные были  подвергнуты повторному лечению Карбоплатином в дозе AUC 5 и Таксолом 175 мг/м² (трехчасовая инфузия). В среднем проведено 6 циклов (от 3 до 9 циклов).

Противоопухолевый эффект был оценен у 37 больных. Из них полный ответ отмечен у 21 (57 %) случаев, частичный у 10 (27 %). Общая эффективность составила 84 %. При полной ремиссии медиана времени без прогрессии составила 10,2 месяца, а общая выживаемость 13,2 месяца. При частичном эффекте эти цифры составляли 8,0 и 14,9 месяца соответственно.

Из токсических проявлений наиболее часто отмечалась миелотоксичность. Доза препаратов была снижена, в связи с нейтропенией у 6 больных, а у 4 отмечено нарушение функции почек.

Несомненный интерес представляют данные об использовании в качестве 2-ой линии монохимиотерапии Таксолом при рецидиве у больных, получавших в качестве 1-й линии Таксол, Карбоплатин или Цисплатин (19).

34 больным с рецидивом рака яичников проводилась монотерапия Таксолом в дозе 135-175 мг/м² в виде трехчасовой инфузии. Циклы повторялись каждые 3 недели.

У 15 (44 %) был достигнут лечебный эффект. У больных резистентных к платине этот эффект был зарегистрирован у 5 (33 %) при опухолях, чувствительных к препаратам платины в 10 (53 %) случаях. Медиана безрецидивного течения болезни составила 8,5 месяца. Медиана выживаемости у больных без эффекта лечения равнялась 9 месяцам, в группе больных с лечебным эффектом она была 17 месяцев, то есть в 2 раза выше.

Из токсических проявлений наиболее часто встречалась сенсорная нейропатия (у 13 больных), причем вторая степень была отмечена в 5 случаях. Нейтропения 2 и 3 степени отмечалась у 3 пациенток.

Таким образом, у больных, опухоли которых были чувствительны к Таксолу и препаратам платины при первичном лечении, и если рецидив болезни развивался в поздние сроки, целесообразно проводить терапию теми же препаратами, так как результаты повторного лечения довольно выразительны.

У больных чувствительных к препаратам платины в первой линии химиотерапии оказались активными в монотерапии и другие цитостатики.

В представленной Таблице 1 показаны сводные данные по непосредственной эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве 2-й линии химиотерапии.

Таблица 1. Эффективность монохимиотерапии в качестве 2 линии у больных раком яичников чувствительных к препаратам платины

Учитывая эффективность новых цитостатиков при их использовании в монорежиме при резистентном раке яичников, были предприняты попытки разработки и клинической апробации различных схем полихимиотерапии. Многообещающие результаты были получены в клинических исследованиях при применении Гемцитабина в комбинации и препаратов платины. Эффективность Гемцитабина в комбинации с препаратами платины у больных с резистентным раком яичников представлена в Таблице 2

Таблица 2. Непосредственный эффект Гемцитабина и препаратов платины при резистентном раке яичников к препаратам платины

Следует еще раз подчеркнуть, что у такой неблагоприятной категории больных, при использовании Гемцитабина в сочетании с Цисплатином удалось достигнуть не только высокого непосредственного эффекта, но и полной регрессии опухоли в 9–29 %  случаев, что говорит о высокой противоопухолевой активности данной комбинации цитостатиков.

С целью снижения нейротоксичности Цисплатин был заменен на Карбоплатин.

Было показано, что эта схема является также высокоэффективной и общий эффект колебался в пределах 62-69 %. В Таблице 3 показаны результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину.

Таблица 3. Результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину

Гемцитабин с Карбоплатином оказался более активным, чем в сочетании с Цисплатином. Это может быть объяснено тем, что существует синергизм между этими препаратами. Также известно, что механизм развития резистентности опухолевых клеток к препаратам платины обусловлен повышенной репаративной способностью ДНК, а Гемцитабин в силу биохимических особенностей взаимодействия с ДНК препятствует этому процессу. Кроме того, профиль токсичности у этих препаратов различен, что является немаловажным фактором в клинической онкологии (8).

Учитывая высокую эффективность Гемцитабина при резистентных формах рака яичников к препаратам платины были изучены схемы полихимиотерапии с включением Паклитаксела (Таксола). Эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола) представлена в Таблице 4.

Таблица 4. Лечебная эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола)

Представленные данные указывают, что комбинация Гемцитабина с Паклитакселом (Таксолом) по своей эффективности не уступает схеме с препаратами платины и может быть рекомендована больным с нарушением функции почек.

В последние годы большое внимание уделяется изучению активности нового, оригинального противоопухолевого препарата Гикамтина (Топотекана). Уникальность Гикамтина заключается в его механизме действия, он является ингибитором топоизомеразы 1, фермента участвующего в репликации ДНК.

В начальных исследованиях (9, 28, 29) по изучению противоопухолевой эффективности Гикамтина в качестве препарата 2 линии у больных чувствительных к препаратам платины она колебалась в пределах 33-38 %, со средней длительностью ремиссии 8-11 месяцев.

В другом исследовании (30) сравнивалась непосредственная эффективность Гикамтина и Паклитаксела (Таксола) у 226 больных раком яичников в качестве 2-й линии после применения препаратов платины. Гикамтин применялся в стандартном режиме 1,5 мг/м² х 5 дней, а Паклитаксел (175 мг/м²) в виде трехчасовой инфузии.

Общий лечебный эффект в виде полной и частичной ремиссии был достигнут в 20,5 % и 13 % случаев соответственно.

Следует подчеркнуть, что эффективность Гикамтина, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения.

При его использовании у 111 больных резистентных к препаратам платины непосредственный эффект зарегистрирован у 5,9% больных, при частичной резистентности к платине этот эффект отмечен у 17,8 % женщин.

При опухолях, чувствительных к препаратам платины, если рецидив диагностирован более чем через 6-12 месяцев с момента завершения лечения, Гикамтин был эффективен у 26,6 % больных.

Имеется незначительный клинический опыт по применению различных комбинаций Гикамтина с другими активными цитостатиками при раке яичников. 36 больным раком яичников, из которых у 19 был выявлен ранний рецидив опухоли до 6 месяцев после окончания химиотерапии 1 линии препаратами платины и таксанами, была применена комбинация Гикамтина в дозе 1,25 мг/м² внутривенно в 1-3 дня и Циклофосфана 600 мг/м² в 1 день. Курсы повторяли каждые 3 недели. Лечебный эффект наблюдался у 25 %, средняя продолжительность ремиссии более 5 месяцев.

Полученный результат следует признать высоким, так как более половины больных были с неблагоприятным прогнозом, то есть с ранним рецидивом болезни.

Наиболее грозным осложнением в этой группе больных была нейтропения IV степени, которая имела место в 68,8 % случаев, фебрильная нейтропения развилась у 7,1 %. Тромбоцитопения III степени наблюдалась в 18 % случаев (31).

В другом клиническом исследовании (32) Топотекан вводился в дозе 0,5 мг/м² х 5 дней, а Гемзар применяли в дозах 800 мг/м² в 1 день и 600 мг/м² в 8 день. Из 10 больных в 5 случаях отмечен лечебный эффект и у одной больной получена полная регрессия опухоли.

Основной лимитирующей токсичностью Гикамтина является нейтропения III-IV степени. Пик снижения лейкоцитов регистрируется к 7-9 дню от момента завершения лечения.

В семидесятых годах прошлого столетия в терапии рака яичников широко использовался противоопухолевый препарат Гексаметилмеламин (Гексален, Алтретамин), который по механизму действия является алкилирующим агентом.

Отличительной особенностью данного препарата является то, что при приеме внутрь до 90 % подвергается всасыванию, при этом пик концентрации препарата в плазме нас тупает в сроки от одного часа до трех часов (10).

Эффективность Гексалена у больных раком яичников, резистентных к препаратам платины, колебалась от 14 до 21 % (11).

Авторы представили клинические результаты применения схемы Гексален в комбинации с Гемзаром у 8 больных и Гексалена в сочетании с Вепезидом в 10 случаях. Гексален применялся в дозе 160 мг/м² в сутки с 1 по 14 день и Гемзар 800 мг/м² в 1, 8 и 15 день. В другой схеме Гексален использовали в аналогичном режиме, а Вепезид в дозе 90-60 мг/м² применяли внутрь с 1-14 дни.

При использовании Гексалена и Гемзара у 4 больных отмечена частичная регрессия опухоли и стабилизация процесса в 2 случаях. Наиболее частыми проявлениями токсичности были тошнота, рвота и периферическая нейротоксичность I-II степени у 4 больных.

При назначении Гексалена и Вепезида непосредственный эффект зарегистрирован у 5 больных, из них в 2 случаях наблюдалась полная регрессия опухоли.

Наиболее часто в этой группе встречался стоматит в 5 случаях, нейротоксичность имела место в 2 случаях.

Таким образом, авторам удалось достичь непосредственного эффекта при использовании Гексалена и Вепезида у 50 % больных, что является несомненным успехом при использовании схем 2-й линии химиотерапии.

Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что постулирование схем лечения 2-й и 3-й линии химиотерапии является в какой-то степени условным. Сегодня ясно, что схемой первой линии химиотерапии рака яичников является комбинация таксанов и платины, так как ее непосредственная эффективность составляет более 80 %.

В то же время при первично-резистентных опухолях и так называемом «раннем рецидиве» опухоли до 6 месяцев после применения схем 1-й линии химиотерапии использование различных препаратов и схем лечения во 2-й линии оказалось эффективным в 20-50% случаев. Однако полные ремиссии, к сожалению, редки.

В связи с этим необходима дальнейшая разработка новых подходов с использованием биотерапии, вакцин, препаратов, влияющих на различные этапы молекулярной трансформации нормальных клеток в опухолевые, фотодинамической терапии.

Литература
1. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение опухолей яичника: пособие для врачей. – СПб, 2001, - 48 с.
2. Злокачественные новообразования в России в 2000 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. Акад. В.И. Чиссова, проф. В.В. Старинского. М. 2001 – 191 с.
3. Новикова Е.Г., Корнеева И.А. Неоадьювантная химиотерапия при злокачественных опухолях яичников: «за» и «против». Современная онкология, 2003, 5, 1, 11-17.
4. Тюляндин С.А. Рак яичников. М, 1996, - 63 с.
5. Колосов А.Е. Опухоли яичников и прогноз для больных. Киров, 1996, - 240 с.
6. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников. Вопросы онкологии, 1999, 4, 350-54.
7. Борисов В.И. Современные достижения и некоторые спорные вопросы химиотерапии рака яичников. Русский медицинский журнал. 2001, 22, 1022-24.
8. Харитонова Т.В. Гемцитабин – его роль в лечении распространенного рака яичников в настоящем и будущем. В кн.: Гемцитабин в клинической практике под ред.
Проф. М.Б. Бычкова. М., 2002, 95-114.
9. Личиницер М.Р., Полушкина И.Н. Перспективы применения Гикамтина (Топотекана) при раке яичников. Фарматека, 2002, 12, 53-56.
10. Гершанович М.Л., Лившиц М.Е., Махнова Е.В. Гексален (Алтретамин, Гексаметилмеламин) в химиотерапии распространенного рака яичников. Вопр.
Оноклогии, 2000, 46, 4, 23-26.
11. Горбунова В.А., Блюмберг А.Г. Гексален в новых комбинациях с Гемзаров или Вепезидом при платино-таксано-резистентных формах рака яичников.
Современная онкология, 4,1,5-6.
12. Ozols R. Future Directions in the treatment of ovarian Cancer. Seminars in Oncology, 2002, 29, 1, Suppl. 1, 32-42.
13. Bookman M. Developmental Chemotherapy in advanced ovarian cancer: Incorporation of Never Cytotoxic Agents in Phase III. Randomised Trial of the Genecologic Oncology Group (GOG-0182) Seminars in Oncology, 2002, 29, 1, Suppl. 1, 20-31.
14. Ozols R. F. Treatment of recurrent ovarian cancer: increasing options – «recurrent» results. J. Clin. Oncology 1997, 15,6, 2177-80.
15. Eisenhauer E., Gore M., Neijt J. Ovarian cancer: Should we be managing patients with good and bad prognostic factors in the same manner. Ann. Oncology, 1990, 10, 9-15.
16. Rose P., Fusco N., et al Second – Line therapy with paclitaxel and carboplatin for recurrent disease foloving first – line therapy with paclitaxel and platinum in ovarian on peritoneal carcinoma. J. Clin Oncology, 1998, 16, 4, 89-93.
17. Dison S., Hensley M., Poynon E. et al Retrospective analysis of carboplatin and paclitaxel as initial second – line therapy for recurrent epithelial Ovarian carcinoma: Application forward a dynamic disease state model of ovarian cancer. Y. Clin Oncology, 2002, 20, 5, 1238-47.
18. Grounlung M. Hogdall G., Hansen H. et al. Results of renduction therapy with paclitaxel and carboplatin in recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecologic Oncology , 2001, 83, 1, 128-134.
19. Zanotti K., Belinson J., Kennedy A. et al. Treatment of relapsed carcinoma of the ovary with single agent paclitaxel following exposure to paclitaxel and platinum employed as initial. Gynecologic Oncology , 2000, 79, 2, 211-215.
9 20. Kunkel L., Evans S., Djttino P. et al. Cisplatin (CDDP) and gemcitabin in relapsed ovarian cancer. Proc. ASCO, 1998, 17, Abstr 1379.
21. Safra T., Jeffers S., Groshen S. et al. Gemcitabin + amifostine + cisplatin (GAP) in pretreated epithelial ovarian cancer. Proc ASCO, 1998, 18, Abstr 1481.
22. Nagourney R. Gemcitabin and cisplatin «repeating doublet» therapy in heavily preatreated relapsed ovarian cancer. Cancer Jnvest., 2000, 18, Suppl. 1, 69-70.
23. Orlando M., Nadal R. et al. Gemcitabin and carboplatin patients with relapsed ovarian cancer: a phase I-III study. Proc. ASCO 2000, 19, Abstr 1594.
24. Du Bios F3., Mollentopf A., Lunch J. et al. 2nd – line chemotherapy with carboplatin and gemcitabin in patients with platinum sensitive recurrent ovarian cancer. A phase I-III study. In press.
25. Yacksich C. Role hemzar in relapsed ovarian cancer Caring for cancer patients in the new Millennium: a clinical Update of Gemzar and Alimta – 2001, 142-145.
26. Poole C., Pennen J., Horbeng T. et al. A Phase I Study to investigate the optimal dose and schedule of gemcitabin and paclitaxel in combination in patients with previously treated epithelial ovarian cancer. Proc. ASCO, 1998, 17, Abstr 1380.
27. Roman L., Garcia A., Facio G. et al. Phase II study of weekly paclitaxel and gemcitabin in platinum resistant ovarian cancer. Proc. ASCO, 2001, 20, Abstr 877.
28. Mobus V. et al. Long time therapy with topotecan in patients with recurrent ovarian carcinoma. Anticancer Res., 2001, 21, 3351-56, 29. Gremers G. et al. Topotecan an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer. J Clin. Oncology, 1996, 14, 3056-62.
30. Gore M. et al. Clinical ivedence for topotecan – paclitaxel non-cross-restistance in ovarian cancer. J Clin. Oncology, 2001, 19, 1893-1990.
31. Hamiani P. et al. Phase II evalution of 3-day topotecan with cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer. Gynecologic Oncology, 2002, 85, 278-84.
32. Sehouli J., Lichteneggen W., Schouborn Y. et al. Phase I trial of topotecan in combination with gemcitabin in platinum – and paclitaxel – refractory epithelial ovarian cancer. Proc. ASCO, 1999, 18, Abstr 1482.
 

Комментарии