Эффективность препарата налтрексона длительного высвобождения у пациентов с алкогольной зависимостью, воздерживающихся от приема алкоголя перед лечением
СтатьиОпубликовано в журнале:
«J Clin Psychopharmacol (Журнал клинической психофармакологии)» 2007, № 27, с. 507-512
Стефани О’Малли,1* Джеймс С. Гарбутт,2 Дэвид Р. Гастфренд,3 Гунь Минг Донг,4 Генри Р. Кранцлер5
* Автор для переписки: Stephanie S. O’Malley
1 Медицинская школа Йельского университета, Нью Хавен, США; 2 Медицинская школа университета Северной Каролины, Чапел Хилл, США; 3 Алкермес Инк., Кэмбридж, США; 4 Бывший сотрудник Алкермес Инк., Кэмбридж, США; 5 Медицинская школа университета Коннектикута, Фармингтон, США
Исследование финансировалось, и публикация результатов была организована компаниями Алкермес, Инк. и Цефалон, Инк.
Д-р Стефании О’Малли получила финансирование исследований и оказывала консультационные услуги компании Алкермес, Инк. Д-р О’Малли является автором патента (держатель – Йельский университет) на применение налтрексона для устранения тяги к курению. Д-р Джеймс С. Гарбутт получил грант от компании Алкермес, Инк. и является членом экспертного совета и группы лекторов компаний Алкермес, Инк. и Цефалон, Инк. Д-ра Дэвид Р. Гастфренд и Гунь Минг Донг являются сотрудниками Алкермес, Инк. Д-р Генри Р. Кранцлер является консультантом и получил финансирование исследований от компании Алкермес, Инк.
Резюме. Лекарственная форма налтрексона длительного высвобождения активного компонента (Нал-XR) – инъекционная форма, применяемая 1 раз в месяц и разрешенная Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) для лечения алкоголизма у больных, способных воздерживаться от приема алкоголя до начала лечения. В данной статье представлены результаты анализа эффективности препарата в подгруппе пациентов, сознательно воздерживавшихся от приема алкоголя в течение 4 и более дней до начала лечения (n=82), по широкому спектру показателей употребления алкоголя. У этих пациентов, все из которых также получали консультации психотерапевта, после введения Нал-XR 380 мг медиана срока отказа от алкоголя составила 41 день, а после введения плацебо – всего 12 дней; до конца исследования алкоголь не употребляли 32% пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, и 11% пациентов, получавших плацебо (р=0,02). По сравнению с плацебо, налоксон с длительной секрецией значительно увеличивал срок до первого эпизода сильного употребления алкоголя (>180 дней против 20 дней; р=0,04) и уменьшал медиану количества дней любого употребления алкоголя за месяц на 90% (0,7 против 7,2; р=0,005), а медиану количества дней тяжелого пьянства – на 93% (0,2 против 2,9; р=0,007). Кроме того, среди пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, по сравнению с плацебо была более чем в 2 раза больше доля имевших эффект, определяемый как не более 2 дней тяжелого пьянства за любой 28-дневный период (соотв. 70% и 30%; р=0,006), и достоверно выраженнее улучшался уровень g-глутамил-транспептидазы (р=0,03). Эффект Нал-XR в дозе 190 мг был в целом промежуточным между Нал-XR 380 мг и плацебо, что свидетельствует о дозовозависимом эффекте. И наконец, Нал-XR 380 мг удлиняет период отказа от употребления алкоголя и уменьшает количество дней любого употребления алкоголя и тяжелого пьянства у пациентов, воздерживающихся от употребления алкоголя всего 4 дня до начала лечения.
Алкоголизмом страдают примерно 8 млн. американцев.1 Алкоголизм – это хроническое заболевание, сопровождающееся значительной заболеваемостью, смертностью и потерей работоспособности.2 Действующие руководства рекомендуют проводить медикаментозную терапию в дополнение к психотерапии, особенно для алкоголиков, недавно прекративших пить, но испытывающих тягу к алкоголю или рецидив.3
Пероральный налтрексон – это опиоидный антагонист, разрешенный FDA для лечения алкоголизма. Его эффективность была показана в многочисленных рандомизированных, контролируемых исследованиях.4 Ретроспективный анализ оплачиваемых по медицинской страховке заявок на пероральный налтрексон показал, что большинство пациентов не завершают курса лечения,5 и это уменьшает благоприятный эффект препарата в условиях реального применения. Несоблюдение лечения повышает риск рецидива в 4 раза,6 и эта проблема является препятствием для широкого клинического применения перорального налтрексона.7,8 Для решения этой проблемы была разработана новая лекарственная форма налтрексона с длительным высвобождением активного компонента (Нал-XR; Вивитрол) которую нужно применять 1 раз в 4 недели (в месяц) путем внутримышечной инъекции. После однократного введения Нал-XR налтрексон высвобождается в течение 1 месяца,9 что обеспечивает относительно гладкую фармакокинетику с небольшим суточным колебанием концентрации вещества.10
Было проведено 6-месячное многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование, в котором Нал-XR 380 мг или 190 мг применяли у 624 пациентов, страдающих алкоголизмом.11 В этом исследовании Нал-XR 380 мг в сочетании с психосоциальной поддержкой значительно превосходил плацебо по показателю снижения частоты эпизодов тяжелого пьянства.11 Исследование показало, что эффект Нал-XR 380 мг был наибольшим в подгруппе из 36 пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя в течение 7 и более дней до начала лечения.11 В этой подгруппе Нал-XR 380 мг снижал частоту эпизодов тяжелого пьянства в 5 раз выраженнее, чем плацебо (отношение риска 0,20; р=0,005), в то время как среди пациентов, употреблявших алкоголь перед началом лечения, эффект препарата был слабее (отношение риска 0,79; р=0,05). Кроме того, Нал-XR 380 мг, по-видимому, способствовал дальнейшему поддержанию отказа от алкоголя пациентами, воздерживавшимися от приема алкоголя в течение 7 и более дней до начала лечения, хотя этот эффект в данной малой выборке был недостоверным. Учитывая эти данные, Нал-XR 380 мг был разрешен FDA для лечения алкоголизма у пациентов, способных воздерживаться от приема алкоголя до начала лечения. Однако длительность этого воздержания не уточняется.
Учитывая важность соблюдения алкоголиками назначенной медикаментозной терапии и необходимость понимания ожидаемого результата лечения в условиях реальной клинической практики, мы поставили себе задачу лучше оценить эффект лечения при такой длительности начального воздержания от приема алкоголя, которая лучше соответствует реальным условиям. Был проведен анализ для определения эффективности разрешенной дозы Нал-XR (380 мг) по широкому спектру показателей употребления алкоголя пациентами, сознательно воздерживавшимися от приема алкоголя в течение 4 и более дней до начала лечения. Такой срок воздержания требовался и в других исследованиях медикаментозной терапии алкоголизма, включая крупнейшее из проведенных к настоящему времени исследований.12 Этот период воздержания достигается легче, чем 7-дневный период, и он, тем не менее, ведет к тому, что участники исследования не избегают симптомов острой отмены алкоголя за счет продления периода потребления алкоголя до начала исследования.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Схема и процедуры
В данный анализ были включены участники 24-недельного проспективного, рандомизированного исследования Нал-XR с двойным слепым плацебо-контролем, воздерживавшиеся от приема алкоголя в течение 4 и более дней до первой инъекции исследуемого препарата. Полное описание исследования и основных регистрируемых показателей опубликовано в основной статье.11 В исследование включали взрослых (>18 лет) мужчин и женщин, имевших диагноз алкогольной зависимости и эпизоды тяжелого пьянства (>5 стандартных доз алкоголя для мужчин и >4 стандартных доз для женщин) по крайней мере 2 раза в неделю в течение месяца до включения в исследование. В исследование не включали пациентов, имевших в настоящее время или в анамнезе клинически значимые заболевания или состояния, включая генерализованную депрессию с суицидными мыслями, психоз, маниакально-депрессивный психоз и другие психические заболевания, которые могли повлиять на способность пациента полностью пройти исследование. Больные депрессией могли участвовать в исследовании, если их схема лечения оставалась стабильной по крайней мере 8 недель. Пациентов, удовлетворявших этим критериям, случайным образом распределяли в группы, получавшие внутримышечные инъекции Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг или плацебо каждые 4 недели. Перед инъекцией пациенты не принимали пероральный налтрексон. Для соблюдения слепого принципа, в ходе всего исследования инъекции осуществляли сотрудники клиники, не участвовавшие в оценке эффекта или в проведении психосоциальной терапии. Помимо медикаментозной терапии, все пациенты получили 12 сеансов низкоинтенсивной психосоциальной терапии.13
Обследования
Исходную тяжесть алкоголизма оценивали по шкале оценки алкоголизма ADS.14 Потребление алкоголя оценивали методом обратного воспоминания по шкале времени (TLFB) еженедельно в первые 4 недели, а затем каждые 2 недели в течение следующих 20 недель до последнего посещения.15 По методу TLFB пациент проходил все дни по календарю и вспоминал, когда и сколько он пил с момента предыдущего обследования. Это позволяло получить непрерывные ежедневные сведения об употреблении алкоголя в течение 24 недель лечения. Из этих данных определяли количество дней любого и продолжительности эпизодов тяжелого пьянства за месяц. Кроме того, из этих данных получали информацию о сроке первого любого употребления алкоголя и первого эпизода тяжелого пьянства после рандомизации. Исходя из характера употребления алкоголя в течение 30 дней до начала лечения (по данным TLFB), выявляли пациентов, сознательно воздерживавшихся от приема алкоголя в течение 4 и более дней до начала лечения. В качестве маркера употребления алкоголя исходно и ежемесячно в ходе лечения измеряли уровень g-глутамил-транспептидазы (ГГТ).
Статистический анализ
Сопоставимость подгруппы пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя в течение 4 и более дней до начала лечения, и остальных участников исследования (n=542) оценивали исходно в тесте суммы рангов Уилкоксона для непрерывных переменных и в тесте χ2 или точным методом Фишера для дискретных переменных. Частоту употребления алкоголя в месяц рассчитывали только из имеющихся данных. Срок до употребления алкоголя (регистрируемого от исходного обследования до 30 дней после введения последней дозы исследуемого препарата) анализировали по методу Каплана-Мейера, а достоверность различия рассчитывали в тесте логарифма рангов. Медиану количества любого и сильного употребления алкоголя в разных группах пациентов сравнивали в тесте суммы рангов Уилкоксона. Общее изменение уровня ГГТ (трасформированного в логарифмическую шкалу) по сравнению с исходным в разные моменты времени анализировали методом расчета обобщенного оценочного уравнения.
Клинический эффект определяли на основании оценки сильного употребления алкоголя. Эффектом считали наличие не более 2 дней тяжелого пьянства за любые 28 дней в период 24-недельного лечения.16 Учитывая, что критерием включения в исследование являлось наличие не менее 8 дней тяжелого пьянства за месяц до рандомизации, и то, что среди всех участников исследования медиана количества дней сильного употребления алкоголя за исходный месяц равнялась 19,11 наличие не более 2 дней тяжелого пьянства в результате лечения может считаться выраженным улучшением.
Если для какого-либо пациента имелись данные менее чем за 28 дней, то считали, что у него/нее эффекта нет, даже если количество известных дней тяжелого пьянства не превышало 2. Количество дней употребления алкоголя в разных группах пациентов сравнивали в точном тесте Фишера.
Все данные анализировали по статистической программе SAS v.8.2 (SAS Institute, Inc., Кери, США). Отличие считали достоверным при двустороннем уровне a=0,05. Здесь подробно представлены данные для Нал-XR 380 мг, так как эта доза разрешена FDA для клинического применения. Также приведены данные для Нал-XR 190 мг.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходные клинические и демографические характеристики
Из 624 пациентов, рандомизированных и получавших лечение в основном исследовании, 82 сознательно воздерживались от приема алкоголя в течение 4 и более дней до начала лечения. Из них 28 получали Нал-XR 380 мг, 26 - Нал-XR 190 мг и 28 – плацебо. Медиана возраста этих пациентов равнялась 44 годам; среди них было 77% мужчин, и 83% были белыми (таблица 1). По сравнению с пациентами, воздерживавшимися от приема алкоголя менее 4 дней до начала лечения (n=542), среди пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя 4 и более дней до начала лечения, была выше доля тех, кто до начала исследования проходил дезинтоксикацию от алкоголя (соотв. 3,5% и 28,0%; pТаблица 1. Исходные клинические и демографические характеристики пациентов, воздерживавшихся от употребления алкоголя в течение 4 и более дней до начала лечения
| Показатель | Нал-XR 380 мг (n=28) | Нал-XR 190 мг (n=26) | Плацебо (n=28) | Всего (n=82) |
| Мужчины, n (%) | 22 (78,6) | 18 (69,2) | 23 (82,1) | 63 (76,8) |
| Возраст - медиана, лет | 45,5 | 43,0 | 43,5 | 44,0 |
| Раса, n (%) | ||||
| Белая | 25 (89,3) | 21 (80,8) | 22 (78,6) | 68 (82,9) |
| Афро-американцы | 1 (3,6) | 5 (19,2) | 4 (14,3) | 10 (12,2) |
| Латиноамериканцы | 2 (7,1) | 0 (0) | 2 (7,1) | 4 (4,9) |
| Курильщики, n (%) | 14 (50,0) | 12 (46,2) | 15 (53,6) | 41 (50,0) |
| Принимают антидепрессанты, n (%) | 7 (25,0) | 3 (11,5) | 10 (35,7) | 20 (24,4) |
| Уровень ГГТ, геометрич. среднее, CV (%) | 40,4 (22,9) | 35,2 (25,8) | 48,5 (24,5) | 41,2 (24,4) |
| Дезинтоксикация до включения в исследован. | 7 (25,0) | 8 (30,8) | 8 (28,6) | 23 (28,0)† |
| Цель – полный отказ от алкоголя, n (%) | 18 (64,3) | 15 (57,7) | 21 (75,0) | 54 (65,9) † |
| Оценка ADS, среднее (SD)* | 18,7 (7,2) | 20,6 (7,4) | 23,2 (10,3) | 20,6 (8,2)‡ |
| Количество за последние 30 дней, медиана: | ||||
| дней употребления алкоголя | 14,0 | 11,5 | 14,0 | 13,5 † |
| дней тяжелого пьянства | 15,0 | 16,5 | 17,5 | 16,0 † |
Тяжелым пьянством считали >5 стандартных доз в день для мужчин и >4 стандартных доз в день для женщин
* n= 15, 12, 11 и 38 в группах соотв. Нал-XR 380 мг, Нал-XR 190 мг, плацебо и всего
† p‡ p
Сравнение эффективности Нал-XR 380 мг и плацебо у пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя
Показатели приема алкоголя
Анализ срока до употребления алкоголя показал, что среди пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, воздержание от употребления алкоголя сохранялось дольше, чем при применении плацебо: медиана срока до употребления алкоголя составила соотв. 41 и 12 дней (р=0,02) (рис.1). До конца исследования алкоголь не употребляли 32% пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, и 11% пациентов, получавших плацебо.
Рисунок 1. Анализ по Каплану-Мейеру срока до употребления алкоголя пациентами, воздерживавшимися от приема алкоголя в течение >4 дней до начала лечения. При применении Нал-XR 380 мг доля воздерживавшихся пациентов была значительно больше, чем при применении плацебо (p=0,02)
Частота любого и сильного употребления алкоголя
У пациентов, воздерживавшихся от употребления алкоголя и получавших Нал-XR 380 мг, количество дней употребления алкоголя за месяц было значительно меньше, чем у пациентов, получавших плацебо (медиана соотв. 0,7 и 7,2; р=0,005). Аналогично, было меньше и количество дней тяжелого пьянства за месяц (медиана соотв. 0,2 и 2,9; р=0,007). Срок до первого эпизода тяжелого пьянства при применении Нал-XR 380 мг тоже был значительно больше, чем при применении плацебо (соотв. >180 дней и 20 дней; р=0,04).
Частота эффекта
Среди пациентов, воздерживавшихся от употребления алкоголя, Нал-XR 380 мг вызывал эффект у большей доли пациентов, чем плацебо (соотв. 70% [19/27] и 30% [8/27]; P = 0.006).
Уровень ГГТ
Пациенты, получавшие Нал-XR 380 мг, в ходе всего исследования имели достоверно более низкий уровень g-ГГТ, чем пациенты, получавшие плацебо (р=0,03 по данным анализа обобщенных оценочных уравнений).
Сравнение эффективности Нал-XR 190 мг и плацебо у пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя до начала лечения
Эффекты Нал-XR 190 мг у пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя до начала лечения, были в целом промежуточными между эффектами Нал-XR 190 мг и плацебо. У пациентов, получавших налтрексон с длительной секрецией 190 мг, по сравнению с плацебо было снижено количество дней употребления алкоголя в месяц (медиана соотв. 1,2 и 7,2; р=0,009) и количество дней сильного употребления алкоголя в месяц (медиана соотв. 0,2 и 2,9; р=0,003). Частота эффекта Нал-XR 190 мг была выше, чем при применении плацебо (соотв. 65% и 39%; р=0,02). Однако срок до первого употребления алкоголя пациентами, получавшими Нал-XR 190 мг и плацебо, различался недостоверно (медиана соотв. 24 и 12 дней; р=0,14). Аналогично, недостоверно отличался и срок до первого сильного употребления алкоголя (медиана соотв. 47 и 20 дней; р=0,13). Доля пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя до конца исследования, при применении Нал-XR 190 мг была несколько выше, чем при применении плацебо (соотв. 23% и 11%). Изменение уровня ГГТ от исходного у пациентов, получавших Нал-XR 190 мг и плацебо, различалось недостоверно (р=0,10).
ОБСУЖДЕНИЕ
В описании препарата Нал-XR 380 мг подчеркивается необходимость воздержания от употребления алкоголя до начала лечения. Конкретная длительность необходимого воздержания пока не установлена, и ранее полученные данные для пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя в течение 7 дней, не отражают реальной клинической практики. В 2000 г. медиана длительности пребывания пациентов в клинике для дезинтоксикации составляла 4 дня (по данным лечения более 73 000 пациентов в 18 штатах США).17 Поэтому данный анализ, проведенный в подгруппе пациентов, воздерживавшихся от приема алкоголя по крайней мере 4 дня до введения Нал-XR, важен для понимания результата лечения в сроки, которые могут лучше отражать реальность.
Полученные нами ранее данные для больных, получавших Нал-XR 380 мг после 7 и более дней воздержания от употребления алкоголя,11 расширены на более крупную группу, сознательно воздерживавшихся от приема алкоголя в течение 4 и более дней, и на дополнительные, ранее не анализированные показатели. Данный анализ показал выраженный и клинически значимый эффект Нал-XR 380 мг по сравнению с плацебо по показателям поддержания и удлинения срока воздержания от употребления алкоголя в течение 24 недель лечения. Например, среди пациентов, получавших Нал-XR 380 мг, доля тех, кто воздерживался от приема алкоголя до конца 6-месячного лечения, была почти в 3 раза выше, чем среди пациентов, получавших плацебо. Помимо улучшения показателей воздержания от приема алкоголя, Нал-XR 380 мг по сравнению с плацебо уменьшал медиану количества дней употребления алкоголя на 90% и медиану количества дней сильного употребления алкоголя на 93%. Медиана срока до первого эпизода тяжелого пьянства пациентами, воздерживавшимися от приема алкоголя в течение 4 и более дней, при применении Нал-XR 380 мг была в 9 раз больше (>180 дней), чем при применении плацебо (20 дней). В соответствии с наблюдаемым уменьшением употребления алкоголя, Нал-XR 380 мг по сравнению с плацебо также сильнее уменьшал уровень ГГТ. Эффекты Нал-XR 190 мг были в целом промежуточными между эффектами Нал-XR 380 мг и плацебо, что указывает на дозовую зависимость эффекта препарата.
Большинство программ лечения и врачей определяют цель лечения как отказ от потребления алкоголя. Применение Нал-XR 380 мг в сочетании с психосоциальной поддержкой полностью соответствует этой цели. Длительное воздержание от употребления алкоголя может быть особенно важно для восстановления нарушения когнитивных функций, что, в свою очередь, может способствовать восстановлению и других функций.18 Поэтому воздержание от употребления алкоголя может вести к длительному отказу от алкоголя, и Нал-XR 380 в сочетании с психосоциальной терапией может облегчать этот процесс.
Также важно вызываемое Нал-XR 380 уменьшение количества дней тяжелого пьянства. Прием большого количества алкоголя, создающий в крови высокую концентрацию этанола, в экспериментах на животных приводил к гибели нейронов.19 Поэтому снижение частоты эпизодов тяжелого пьянства может ослаблять дальнейшее повреждение нейронов и может предотвращать и другие неблагоприятные последствия, в том числе автокатастрофы, буйное поведение, употребление табака, депрессию, нежелательные сексуальные контакты.
Результаты данного анализа трудно прямо сравнивать с результатами исследований перорального налтрексона из-за методологических различий этих исследований. Особенно важно то, что данное исследование продолжалось 24 недели, в то время как большинство ранее опубликованных исследований перорального налтрексона продолжались 12 недель. Недавно проведенный перекрестный анализ данных 19 исследований перорального налтрексона с плацебо-контролем не выявил достоверного различия перорального налтрексона и плацебо по показателю частоты полного отказа от употребления алкоголя в течение срока лечения.4,7 Учитывая сложность непрерывного лечения большинства пациентов пероральным налтрексоном в течение 3-6 месяцев,5 ключевым фактором достижения отказа от употребления алкоголя может быть соблюдение медикаментозной терапии, которое может облегчаться при применении препарата 1 раз в месяц, а не ежедневно. Результаты исследования длительного применения Нал-XR 380 мг будут полезны для решения этой проблемы.
Следует отметить отграничения данного анализа. Представленный здесь анализ проведен в подгруппе участников основного исследования Garbutt et al. (2005).11 Дополнительный анализ в подгруппах больных может дать ложные результаты, особенно в небольших выборках вроде той, которая анализировалась здесь. Однако в данном случае это представляется маловероятным, так как сильный и статистически достоверный эффект Нал-XR обнаружен по широкому спектру показателей. Кроме того, надежность результатов подкрепляется обнаруженным дозовозависимым эффектов. Во-вторых, хотя авторы старались включать в исследование разные типы пациентов, страдающих алкоголизмом, некоторые типы были непригодны (напр., больные с нестабильной генерализованной депрессией, маниакально-депрессивным психозом, другими психозами, а также пациенты, имевшие в последний год бензодиазепиновую, опиатную или кокаиновую наркоманию). Поэтому полученные результаты могут распространяться не на всех пациентов с алкогольной зависимостью.
В заключение, Нал-XR 380 мг в сочетании с психосоциальной поддержкой удлиняет период воздержания от употребления алкоголя пациентами, прекратившими пить по крайней мере за 4 дня до начала лечения. Кроме того, Нал-XR 380 мг уменьшает количество дней любого употребления алкоголя и тяжелого пьянства. Таким образом, для достижения положительного эффекта применения Нал-XR 380 мг не требуется длительного предварительного воздержания от употребления алкоголя.
ЛИТЕРАТУРА
1. Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, et al. The 12-month prevalence and trends in DSM-IV alcohol abuse and dependence: United States, 1991–1992 and 2001–2002. Drug Alcohol Depend. 2004;74:223–234.
2. Rehm J, Gmel G, Sempos CT, et al. Alcohol-related morbidity and mortality. Alcohol Res Health. 2003;27:39–51.
3. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Helping Patients Who Drink Too Much: A Clinician’s Guide. 2005 ed. [NIAAA Web site]. Available at: http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/ Practitioner/CliniciansGuide2005/clinicians_guide.htm. Accessed May 4, 2006.
4. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev. 2005;1:CD001867.
5. Harris KM, DeVries A, Dimidjian K. Trends in naltrexone use among members of a large private health plan. Psychiatr Serv. 2004;55(3):221.
6. Pettinati HM, Volpicelli JR, Pierce JD Jr, et al. Improving naltrexone response: an intervention for medical practitioners to enhance medication compliance in alcohol dependent patients. J Addict Dis. 2000; 19(1):71–83.
7. Bouza C, Angeles M, Munoz A, et al. Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction. 2004;99:811–828.
8. Mark TL, Kranzler HR, Song X. Understanding US addiction physicians’ low rate of naltrexone prescription. Drug Alcohol Depend. 2003;71:219–228.
9. Johnson BA, Ait-Daoud N, Aubin HJ, et al. A pilot evaluation of the safety and tolerability of repeat dose administration of long-acting injectable naltrexone (Vivitrex) in patients with alcohol dependence.Alcohol Clin Exp Res. 2004;28:1356–1361.
10. Dunbar JD, Turncliff RZ, Dong Q, et al. Single and multiple dose pharmacokinetics of long-acting naltrexone. Alcohol Clin Exp Res. 2006;30:480–490.
11. Garbutt JC, Kranzler HR, O’Malley SS, et al. Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized сontrolled trial. JAMA. 2005;293:1617–1625.
12. Anton RF, O’Malley SS, Ciraulo DA, et al. Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence. The COMBINE Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;295:2003–2017.
13. Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT, et al. Combining Medication and Psychosocial Treatments for Addictions: The BRENDA Approach. New York: The Guilford Press; 2001.
14. Skinner HA, Allen BA. Alcohol dependence syndrome: measurement and validation. J Abnorm Psychol. 1982;91:199–209.
15. Sobell L, Sobell M. Timeline follow-back, a technique for assessing self-reported alcohol consumption. In: Measuring Alcohol Consumption. Totowa: The Humana Press, Inc.; 1992:41–72.
16. O’Malley SS, Rounsaville BJ, Farren C, et al. Initial and maintenance naltrexone treatment for alcohol dependence using primary care vs specialty care: a nested sequence of 3 randomized trials. Arch Intern Med. 2003;163:1695–1704.
17. Drug and Alcohol Services Information System. The DASIS Report: Discharges from Detoxification: 2000. Office of Applied Studies, Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA). Available at: http://www.oas.samhsa.gov. Accessed April 17, 2007.
18. Crews FT, Buckley T, Dodd PR, et al. Alcoholic neurobiology: changes in dependence and recovery. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29: 1504–1513.
19. Obernier JA, Bouldin TW, Crews FT. Binge ethanol exposure in adult rats causes necrotic cell death. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26: 547–557.
