Лечение нежелательных проявлений со стороны двигательной сферы, развивающихся на поздних этапах, с помощью нового антипсихотического препарата Сертиндол

Статьи

L.N.M.Perquin

Введение

При длительном применении стандартных антипсихотических средств развиваются нарушения когнитивных функций и седативный эффект, а также нежелательные побочные эффекты в виде экстрапирамидных симптомов – ЭПС (табл. 1), которые, как правило, в значительной степени инвалидизируют больного, а также оказывают отрицательное влияние на соблюдение больным режима лечения и на его качество жизни (Wirshing, 2001). После внедрения атипичных антипсихотических препаратов нового поколения открылись перспективы успешной профилактики указанных инвалидизирующих проявлений со стороны двигательной сферы, что обусловлено более низкой способностью новых лекарственных средств образовывать соединения с дофаминовыми рецепторами (Casey, 2004).

Таблица 1. Нежелательные проявления в виде экстрапирамидных симптомов

Проявления	Описание
Дистония	Синдром, проявляющийся постоянными мышечными сокращениями, которые, как правило, приводят к подергиваниям, повторным движениям или патологическим позам
Дискинезия	Комплекс непроизвольных движений гиперкинетического характера, которые отличаются вариабельностью, как правило, имеют клонический характер, часто являются в некоторой степени ритмичными, повторными и иногда стереотипными
Паркинсонизм	Синдром, характеризующийся симптомами, аналогичными наблюдаемым при болезни Паркинсона. Наиболее отчетливым является снижение двигательной активности. Менее часто наблюдаются повышение тонуса и вегетативные проявления. Характерный паркинсонический тремор обычно развивается на поздних стадиях и, как правило, не является часто наблюдаемым проявлением
Акатизия	Двигательное расстройство, которое отличается как субъективными, так и объективными характеристиками. Субъективные проявления представляют собой ощущение беспокойства, сопряженное с невозможностью спокойного пребывания в положении стоя или сидя, которое ослабевает после движения. Объективные характеристики включают повышенную патологическую частоту движений, которые, как правило, являются сложными и стереотипными. Больной способен сознательно подавлять двигательную активность

Цит.: “Шкала по оценке двигательных расстройств, вызванных лекарственной терапией” (Loonen и соавт., 2000).

Для фармакологического профиля атипичного антипсихотического препарата “Сертиндола” характерно высокое сродство к серотониновых рецепторам 5-НТ2, высокая степень избирательности в отношении взаимодействия с дофаминергическими D₂-рецепторами в мезолимбической области, а также низкое сродство к гистаминергическим и холинергическим рецепторам. В ходе четырех рандомизированных клинических испытаний были продемонстрированы эффективность и хорошая переносимость сертиндола более чем у 1000 больных шизофренией (van Kammen и соавт., 1996; Zimbroff и соавт., 1997; Daniel и соавт., 1998; Hale и соавт., 2000).

В 1998 г. сертиндол был, естественно, снят с продажи в связи с опасениями, связанными с высокой частотой подтвержденных или подозреваемых серьезных случаев желудочковых аритмий, а также внезапной смерти. У больных, получающих сертиндол, наблюдается удлинение интервала QT_c на 4–5% (Casper и соавт., 1998), при этом увеличение продолжительности потенциала действия было подтверждено в исследованиях с использованием изолированных сердец кошек (Drici и соавт., 1998), а также кроликов (Eckardt и соавт., 2002). Однако после повторной оценки имеющихся данных, а также получения новых результатов доклинических, клинических и эпидемиологических исследований (Moore, 2002) все проблемы, связанные с риском развития болезней сердца, были расценены законодательными органами в области здравоохранения как незначительные по сравнению с терапевтическим положительным действием сертиндола. Поэтому данный препарат был повторно внедрен в практику в Европе в 2002 г.

В настоящем обзоре представлены клинические случаи, иллюстрирующие динамику нежелательных симптомов со стороны двигательной сферы после перевода четырех больных с поздними проявлениями на сертиндол со стандартных антипсихотических средств. Обследование проводилось на основе показателей шкал, специально предназначенных для оценки двигательных расстройств.

Начиная с конца 1996 г. до начала 1998 г. в приемном отделении неотложной помощи университетской клиники Валериус в Амстердаме (Нидерланды) 151 пациент был переведен с какого-либо стандартного антипсихотического средства на сертиндол, назначаемый в дозе по 16–20 мг/сут. Среди этих больных 30 были включены в исследование с естественным наблюдением для изучения эффектов такого перехода на новый препарат (Casper и соавт., 1998). Динамика двигательных эффектов перехода со стандартного антипсихотического средства на сертиндол определялась с помощью шкалы оценки патологических непроизвольных движений (Guy, 1976) при дискинезии, шкалы оценки акатизии Барнса (Barnes, 1989) при акатизии, оценочной шкалы Вебстера (Webster, 1968) при паркинсонизме, а также оценочной шкалы Фана–Марсдена (Fahn–Marsden) (Burke и соавт., 1985) при дистонии. Указанные шкалы включены в шкалу по оценки двигательных расстройств, вызванных лекарственной терапией, которая была разработана Loonen и соавт. (2000 г.).

Клинические случаи

Было выявлено, что у 4 пациентов, принимающих участие в данном исследовании, наблюдались поздние двигательные расстройства. Эти клинические случаи и эффективность перехода на сертиндол у данных больных обсуждаются ниже.

Первый клинический случай

Данный клинический случай представлен больной в возрасте 29 лет с параноидной формой шизофрении, которой она страдает на протяжении 10 лет. Пациентка проживает одна. В течение 8 лет больная принимала стандартное антипсихотическое средство бромперидол в дозе по 5 мг/сут, при этом она была госпитализирована по поводу обострения психотических расстройств после отмены этого препарата. Симптомы представляли собой бредовые идеи отношения, подавленное настроение и затруднения в поддержании концентрации внимания и последовательности мыслей. Больная была не способна к социальным взаимоотношениям с окружающими, при этом она осознавала периоды времени, когда она не могла самостоятельно обслуживать себя надлежащим образом.

Во время пребывания в стационаре была возобновлена терапия бромперидолом в дозе по 5 мг/сут. Психотические проявления регрессировали в течение 10 дней; однако лечащий врач в приемном отделении заметил выраженные проявления паркинсонизма, акатизию, а также двигательную активность по типу дискинезий в мускулатуре в области рта (что известно как “синдром кролика”) (Schwartz и Hochermsn, 2004). При применении противопаркинсонического препарата “Биперидена”, назначаемого по 2 мг 2 раза в день, не было достигнуто регресса указанных проявлений, при этом на фоне постепенного снижения дозировки бромперидола до 2 мг/сут наблюдалось возобновление психотических симптомов. Был осуществлен переход на сертиндол, назначаемый по 16 мг/сут, при этом проводилось постепенное уменьшение дозировки бромперидола и биперидена на протяжении 2 нед. По прошествии 6 нед отмечалось значительное уменьшение выраженности проявлений паркинсонизма. Больная первоначально предъявляла жалобы на заложенность носа, что является известным побочным эффектом сертиндола, однако это проявление регрессировало по прошествии 4 нед.

Акатизия и “синдром кролика” сохранялись на протяжении первых нескольких месяцев после перехода на сертиндол, однако по прошествии 11 мес монотерапии сертиндолом они почти полностью регрессировали (табл. 2). У больной уже не наблюдались психотические и депрессивные проявления, а также исчезли двигательные расстройства. У нее наблюдалось повышение массы тела на 8 кг, однако ввиду ее истощения на момент поступления в клинику (52 кг при росте 1,72 м), такая прибавка массы тела не была расценена как патологическая.

Таблица 2. Влияние сертиндола на наиболее существенные нежелательные проявления двигательных нарушений, определяемое с помощью Шкалы оценки патологических непроизвольных движений (Guy, 1976) при дискинезии, Шкалы оценки акатизии Барнса (Barnes, 1989) при акатизии, Оценочной шкалы Вебстера (Webster, 1968) при паркинсонизме, а также Оценочной шкалы Фана–Марсдена (Fahn–Marsden) (Burke и соавт., 1985) при дистонии

Больной	Диапазон шкалы	Субшкала	Период времени (в неделях)
			1	3	6	8	48	80
А	Дискинезия (0–4)	Рот/губы	4		3		1
	Акатизия (0–5)	Системная	2		1		0
	Паркинсонизм (0–3)	Общая	3		1		0
Б		Рот/губы	4	0
	Дискинезия (0–4)	Челюсть	4	3
		Язык	2	0
		Шея/плечи	4	0
		Общая	4	3
	Акатизия (0–5)	Рот/язык	2	0
	Дистония (0–4)	Речь/глотание	2	2
В		Общая	3	3		1
Г	Акатизия (0–5)	Глаза	4				3	2
	Дистония (0–4)	Рот/язык	3				3	2
		Речь/глотание	3				3	3
		Туловище	2				1	0

Второй клинический случай

Он представлен больной в возрасте 48 лет, страдающей шизофренией недифференцированного типа, при этом она получала зуклопентиксол по 25 мг/сут на протяжении 17 лет. У больной постепенно в течение 2 лет развилась тяжелая поздняя дискинезия мышц языка, области рта, нижней челюсти и шеи. Также у больной наблюдались хореоподобные судорожные движения в виду скручивания в мышцах тазового пояса, поздняя акатизия, поздняя дистония мышц ротовой области, а также дистония мышц, обеспечивающих движения нижней челюсти и глотание. После уменьшения дозировки зуклопентиксола в два раза на протяжении 2 нед наблюдалось усугубление галлюцинаций и двигательных расстройств, при этом больная сообщала о наличии у нее изнурения, вызванного непрерывными непроизвольными движениями. Был осуществлен переход на сертиндол, назначаемый по 20 мг/сут, при этом по прошествии 3 нед отмечалось значительное уменьшение выраженности акатизии и двигательных расстройств по типу дискинезии и дистонии. Больная была готова к выписке из больницы через 6 нед после госпитализации.

Третий клинический случай

Этот случай представлен больным в возрасте 59 лет, который поступил в больницу по поводу рецидива выраженных бредовых расстройств по параноидному типу. Он проживал в приюте для бездомных на протяжении 3 лет перед поступлением в стационар, при этом он не имеет постоянного места жительства с 1991 г. В 1980 г. больному был поставлен диагноз параноидной формы шизофрении; при этом он получал терапию преимущественно депонирующей формой зуклопентиксола деканоата по 300 мг каждые 3 нед. У него наблюдался активный систематизированный бред в сочетании с тактильными галлюцинациями, при этом он проявлял физическую агрессию, а также у него на протяжении 2 лет отмечалась поздняя дискинезия. После добавления принимаемого внутрь зуклопентиксола по 50 мг/сут не удалось достигнуть эффекта в виде купирования галлюцинаций и бредовых идей, при этом наблюдалось нарастание степени тяжести поздней акатизии. Однако после добавления сертиндола по 16 мг/сут к зуклопентиксолу, назначаемому по 25 мг/сут, отмечался очевидный и быстрый регресс психотических проявлений, а также значительное уменьшение выраженности акатизии. Через 2 мес беспокойство в нижних конечностях было полностью купировано.

Четвертый клинический случай

Он представлен пациенткой в возрасте 57 лет, страдающей параноидной формой шизофрении, у которой после 10-летней терапии различными стандартными антипсихотическими средствами, в том числе и галоперидолом, бромперидолом и перфеназином, а также в сочетании с препаратами лития, развилась тяжелая поздняя дистония. Больная корчила гримасы, у нее наблюдались непроизвольные движения в виде жевания и причмокивания губами, а также дистония периоральной мускулатуры, что часто заставляло ее непроизвольно держать рот в открытом положении (в виде буквы “О”). Кроме того, у пациентки отмечались постоянные непроизвольные червеобразные движения языком, которые сопровождались звуками. У больной также наблюдалась дистония мышц туловища, которая выражалась в постоянных движениях плечевого пояса и верхней части тела назад и вперед. Дистония диафрагмы проявлялась судорожными постоянными дыхательными движениями, сопровождающимися шумом. В результате дистонии век значительно нарушалось зрение. Речь пациентки отличалась взрывным характером, при этом интонация и громкость ее голоса значительно варьировали. На фоне лечения сертиндолом, назначаемым по 16 мг в сутки, наблюдалось явное уменьшение выраженности психотических проявлений. Через 1 год отмечалось незначительное, но очевидное улучшение со стороны дистонии век и туловища (см. табл. 2), при этом дыхание больной приобрело ритмичный характер. Через 2 года лечащий психиатр, проводящий амбулаторную терапию, назначил ей комбинированное лечение данным препаратом и тетрабеназином по 100 мг в сутки. При этом отмечался регресс дистонии туловища, однако дистония век сохранялась, причем степень ее тяжести уменьшилась.

Обсуждение

На основе четырех представленных клинических случаев невозможно делать какие-либо определенные выводы. Однако положительный эффект сертиндола при лечении случаев поздних двигательных осложнений, трудно поддающихся терапии, является многообещающим, при этом он способен подтверждать данные более крупномасштабных исследований, проводимых с участием больных шизофренией, страдающих этими инвалидизирующими расстройствами. Опыт применения данного препарата на примере 4-го клинического случая свидетельствует о том, что если поздняя дистония не поддается достаточному контролю на фоне приема атипичного антипсихотического средства, следует рассмотреть вопрос о комбинированном назначении его с тетрабеназином.

Результаты, полученные при лечении данных клинических случаев, подтверждают данные в отношении других атипичных антипсихотических препаратов, таких как оланзапин, кветиапин и клозапин, которые, как было показано, способны уменьшать выраженность двигательных нарушений, вызванных длительным применением стандартных антипсихотических средств (Labelle и соавт., 2002; Sacchetti и Valsecchi, 2003; Emsley и соавт., 2004). Тем не менее переход с традиционного антипсихотического препарата на сертиндол может оказаться особенно важным ввиду наличия у него более благоприятного профиля переносимости в отношении седативного эффекта, повышения массы тела и метаболических осложнений по сравнению с другими атипичными антипсихотическими средствами (Perquin и Steinert, 2004).

Наиболее рациональным подходом к лечению поздних двигательных осложнений является устранение причинного фактора. Однако в случае отмены стандартного антипсихотического препарата у больных шизофренией имеется риск наступления рецидива проявлений психоза в течение 1 года, который составляет 67% (Hogarty, 1993). Тем не менее отмена традиционного антипсихотического средства стала вполне осуществимой после внедрения атипичных антипсихотических препаратов, которые, как было показано, способствуют уменьшению частоты обострений на 8% по сравнению с традиционными средствами (Leucht и соавт., 2003). К настоящему времени не было получено определенного объяснения терапевтического действия атипичных антипсихотических препаратов в отношении поздних двигательных расстройств. Такие эффекты могут наблюдаться в результате гиперчувствительности к дофаминергическим D₂-рецепторам, что обусловлено длительной блокадой рецепторов во время применения антипсихотического средства. Следовательно, сертиндол может способствовать достижению клинического эффекта, так как его антипсихотическое действие преимущественно основано на блокаде серотонинергических рецепторов, на фоне которой наблюдается меньшая степень связывания с D₂-рецепторами (Casey, 2004).

При проведении этого исследования не было получено данных, свидетельствующих об удлинении интервала QT_c. Несмотря на необходимость проведения электрокардиограммы перед началом терапии сертиндолом (и регулярно на фоне лечения этим препаратом), следует отметить, что неудобства, связанные с электрографией, являются крайне незначительными по сравнению с положительным клиническим эффектом, а также на фоне устранения проявлений поздних двигательных нарушений.

Литература

1. Barnes TR.. A rating scale for drug-induced akathisia. Br J Psychiatry 1989; 154: 672–6.
2. Burke RE, Fahn S, Marsden CD, Bressman SB, Moskowitz C, Friedman J. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonias. Neurology 1985; 35: 73–7.
3. Casey DE. Pathophysiology of antipsychotic drug-induced movement disorders. J Clin Psychiatry 2004; 65 (suppl. 9): 25–8.
4. Daniel DG, Wozniak P, Mack RJ, McCarthy BG. Long-term efficacy and safety comparison of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. The Sertindole Study Group. Psychopharmacol Bull 1998; 34: 61–9.
5. Drici MD, Wang WX, Liu XK, Woosley RL, Flockhart DA.. Prolongation of QT interval in isolated feline hearts by antipsychotic drugs. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 477–81.
6. Eckardt L, Breithardt G, Haverkamp W. Electrophysiologic characterization of the antipsychotic drug sertindole in a rabbit heart model of torsade de pointes: low torsadogenic potential despite QT prolongation. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300: 64–71.
7. Emsley R, Turner HJ, Schronen J, Botha K, Smit R, Oosthuizen PP. A singleblind, randomized trial comparing quetiapine and haloperidol in the treatment of tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 2004; 65: 696–701.
8. Guy W (1976). ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Washington, DC: Department of Health, Education and Welfare.
9. Hale A, Azorin JM, Kasper S, Maier W, Syvalahti E, van der Berght M et al. Sertindole improves both the positive and negative symptoms of schizophrenia: results of a phase III trial. Int J Psychiatry Clin Pract 2000; 4: 55–62.
10. Hogarty GE. Prevention of relapse in chronic schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1993; 54 (suppl.): 18–23.
11. Kasper S, Quiner S, Pezawas L. A review of the benefit: risk profile of sertindole. Int J Psychiatry Clin Pract 1998; 2 (suppl. 2): S59–S64.
12. Labelle A, Bourget D, Boulay LJ, Ellis J, Tessier P. Switching outpatients with schizophrenia and related disorders on long-acting injectable antipsychotics to olanzapine: an open-label naturalistic pilot study. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: 545–53.
13. Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003; 160: 1209–22.
14. Loonen AJ, Doorschot CH, van Hemert DA, Oostelbos MC, Sijben AE. The Schedule for the Assessment of Drug-Induced Movement Disorders (SADIMoD): test-retest reliability and concurrent validity. Int J Neuropsychopharmacol 2000; 3: 285–96.
15. Moore N. Higher cardiovascular mortality with sertindole in ADROIT: a signal not confirmed. Int J Psychiatry Clin Pract 2002; 6 (suppl. 1): S3–S9.
16. Perquin L, Steinert T. A review of the efficacy, tolerability and safety of sertindole in clinical trials. CNS Drugs 2004; 18 (suppl. 2): 19–30.
17. Sacchetti E, Valsecchi P. Quetiapine, clozapine and olanzapine in the treatment of tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 2003; 18: 357–9.
18. Schwartz M, Hocherman S. Antipsychotic-induced rabbit syndrome: epidemiology, management and pathophysiology. CNS Drugs 2004; 18: 213–20.
19. van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, Kardatzke D, Sebree B. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996; 124: 168–75.
20. Webster DD. Critical analysis of the disability in Parkinson’s disease. Mod Treat 1968; 5: 257–82.
21. Wirshing WC. Movement disorders associated with neuroleptic treatment. J Clin Psychiatry 2001; 62 (suppl. 21): 15–8.
22. Zimbroff D, Kane JM, Tamminga CA, Daniel DG, Mack RJ, Wozniak PJ et al. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154: 782–91.

Комментарии