Антигипертензивный профиль и влияние на показатели инсулино- и лептинорезистентности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла у лиц с метаболическим синдромом

Комментарии

Опубликовано в журнале:
«АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ», №1, с. 51-54

Е.А.Праскурничий, В.А.Брищук, Н.В.Сарычева, Н.А.Праскурничая
Российский государственный медицинский университет;
Клиническая больница управления делами Президента Российской Федерации, Москва

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) типа 2. Основными компонентами МС являются артериальная гипертензия (АГ), ожирение, нарушения углеводного и липидного обмена. В настоящее время в большинстве стран мира наблюдается тенденция роста заболеваемости МС. Прогностическое значение МС определяется мощным влиянием многочисленных факторов кардиоваскулярного риска, коррекция которых представляется важным направлением лечебно-профилактических мероприятий. Не вызывает сомнений тезис о том, что коррекция уровня артериального давления (АД) при МС должна проводиться параллельно с тщательным контролем уровня глюкозы плазмы, общего холестерина, массы тела и других факторов риска [1–3].

Именно с этих позиций должен производиться и выбор антигипертензивного препарата для лечения пациентов с МС. В ряде исследований отмечено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) обладают способностью снижать уровень гликемии и повышать чувствительность тканей к инсулину [4]. Указанные особенности позволяют рассматривать данный препарат в качестве средства выбора при лечении лиц с метаболическими факторами риска.

Проведенное исследование было направлено на оценку антигипертензивной эффективности и характера влияния на показатели углеводного обмена (уровни гликемии и инсулинемии), а также уровень лептина в крови ИАПФ лизиноприла (Ирумед®, БЕЛУПО) у больных с АГ и МС.

Материалы и методы

В исследование были включены 28 больных (18 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 44 до 69 лет (средний возраст 53,6±6,2 года) с длительностью АГ 14,2±3,7 года (2-25 лет), с ожирением (индекс массы тела - ИМТ от 30 до 44,5 кг/м2, в среднем 34,2±3,1 кг/м2) и отношением окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) 0,89±0,05 (0,79-1,03).

Измеренный методом Короткова уровень систолического АД (САДкл) составил 154,6±23,7 мм рт. ст., диастолического АД (ДАДкл) - 93,9±9,6 мм рт. ст. При суточном мониторировании АД (СМАД) среднесуточное САД составило 144,2±17,0 мм рт. ст., среднесуточное ДАД - 85,4±7,1 мм рт ст.

Уровень глюкозы в плазме натощак составил 6,0±0,9 ммоль/л (4,9-8,2 ммоль/л), после приема 75 г сухой глюкозы - 7,7±2,6 ммоль/л (4,8-10,7 ммоль/л).

В качестве антигипертензивного средства больным был назначен лизиноприл (Ирумед) в дозе 10-40 мг/сут. Перед началом лечения лизиноприлом пациентам на 2 нед отменялась ранее назначенная антигипертензивная терапия. Включенные в исследование пациенты получали лизиноприл в виде монотерапии; комбинации с другими антигипертензивными средствами не допускалось.

Сбор анамнестических данных и клиническое обследование больного проводились при включении пациентов в исследование, а также в конце контрольного периода, через 2, 6 и 12 нед терапии. Во время 3-го и 4-го визитов при уровне АД 140/90 мм рт. ст. и выше (по данным АДкл) дозу лизиноприла увеличивали до 30–40 мг/сут.

Клиническое артериальное давление (АДкл) определяли как среднее трех измерений АД ртутным сфигмоманометром по методу Короткова, выполненных в положении обследуемого сидя после 5 мин отдыха при отсутствии терапии или через 2–3 ч после приема препарата.

СМАД проводилось с помощью прибора "CardioTens-01" ("Mediteck", Венгрия). Средняя продолжительность мониторирования составила 240,5 ч. В период с 10:00 до 22:00 АД регистрировалось каждые 15 мин, с 22:00 до 5:00 – каждые 30 мин, с 5:00 до 10:00 – каждые 10 мин.

При проведении СМАД оценивали такие параметры, как среднесуточный, среднедневной, средненочной уровни САД и ДАД, а также показатели нагрузки давлением (индекс времени и индекс площади гипертонии), вариабельности АД и вычисляли суточный индекс. Уровень среднесуточного АД, равный 130 мм рт. ст. и более для САД и равный 80 мм рт. ст. и более для ДАД, рассматривался как повышенный.

Оценка параметров углеводного обмена и инсулинемии включала проведение перорального глюко-зотолерантного теста (ГТТ) с параллельным определением уровня глюкозы и инсулина в сыворотке крови натощак и на 30, 60-й и 120-й минутах ГТТ.

Уровень глюкозы крови определялся глюкозооксидазным методом. Уровень инсулина в сыворотке крови определялся радиоиммунологическим методом с использованием наборов реактивов РИО-ИНС-ПГ1251. Определение уровня лептина производили в венозной крови, забор которой производился утром натощак после 12-часового перерыва между приемами пищи. Концентрацию лептина определяли методом иммуноферментного анализа.

Статистический анализ проводили с помощью программ "Exel 7.0" и "BIOSTAT". Различия считали достоверными при p Результаты и их обсуждение

Согласно результатам клинических измерений АД назначение лизиноприла больным АГ с МС сопровождалось достоверным снижением уровня как САД, так и ДАД (табл. 1). Целевой уровень АД ниже 140/90 мм рт. ст. достигнут у 86% пациентов.

Таблица 1. Динамика показателей АД и частоты сердечных сокращений, по данным клинических измерений

Этап исследования САДкл, мм рт. ст. ДАДкл, мм рт. ст. ЧССкл, уд/мин
До лечения 154,6±23,7 93,9±9,6 72,9±9,4
На фоне лечения 120,8±14,4* 78,5±6,9* 68,8±9,9
Примечание. ЧСС – частота сердечных сокращений. *p<0,05 по сравнению с исходными данными.

Динамика показателей СМАД подтверждают вывод о выраженной антигипертензивной эффективности лизиноприла (табл. 2) в отношении САД и ДАД в течение суток в целом, а также отдельных временных периодов. Существенного изменения суточного индекса на фоне терапии лизиноприлом не произошло.

Таблица 2. Динамика показателей СМАД на фоне терапии лизиноприлом (в мм рт.ст.)

Показатель До лечения На фоне лечения
САД (сутки) 144,2±17,0 130,8±13,3*
ДАД (сутки) 85,4±7,1 77,0±6,0*
САД (день) 149,6±16,2 134,9±13,4*
ДАД (день) 90,5±6,5 81,7±5,9*
САД (ночь) 132,0±19,7 122,9±14,8
ДАД (ночь) 73,5±9,3 67,7±6,0
ПАД (сутки) 59,6±12,8 55,3±11,6*
ПАД (день) 60,1±12,9 55,1±11,4
ПАД (ночь) 58,8±13,3 55,8±13,1*
ВарСАД (сутки) 18,8±4,5 15,7±2,4*
ВарСАД (день) 18,0±3,8 14,8±2,4*
ВарСАД (ночь) 13,9±6,9 13,1±3,6
ВарДАД (сутки) 15,9±3,5 12,5±2,3*
ВарДАД (день) 15,1±3,4 11,4±2,6*
ВарДАД (ночь) 9,9±4,6 9,1±3,5
Примечание. *p<0,05 по сравнению с исходными данными. ПАД – пульсовое АД, ВарСАД – вариабельность САД, ВарДАД – вариабельность ДАД.

Наряду с этим отмечено снижение среднего гемодинамического АД, характеризующего гемодинамическую нагрузку в микроциркуляторной системе, а также уровня пульсового АД – значимого предиктора неблагоприятного прогноза при гипертонической болезни. Снизилась вариабельность САД и ДАД, что отражает стабилизацию гемодинамических параметров.

Важным звеном прогрессирования сердечно-сосудистых нарушений при МС является ухудшение метаболического профиля, что следует учитывать при выборе антигипертензивных препаратов. В ряде исследований отмечено, что ИАПФ, в частности лизиноприл, обладают способностью снижать уровень гликемии и повышать чувствительность тканей к инсулину [4]. В исследовании TROPHY сравнивали эффективность монотерапии гидрохлортиазидом и лизиноприлом у больных АГ с избыточной массой тела. Оказалось, что терапия ИАПФ обеспечила контроль АД у 60%, а диуретиком – у 43% больных. В группе лизиноприла у 60% нормализация АД отмечена при лечении в дозе 10 мг, 15% – 20 мг, 25% – 40 мг, а в группе гидрохлортиазида 40% больных потребовалась суточная доза 50 мг, которая в отличие от среднетерапевтических дозировок (12,5–25 мг/сут) обладает выраженными неблагоприятными метаболическими эффектами. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровни инсулина или липидный профиль, однако изменение величины глюкозы плазмы через 12 нед существенно различалось в группах лизиноприла (-0,21 ммоль/л) и гидрохлортиазида (+0,31 ммоль/л). В другом исследовании у лиц с АГ и избыточной массой тела на фоне приема лизиноприла в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед отмечалось снижение уровня базального инсулина плазмы крови и пикового инсулина плазмы крови при ГТТ [5].

В нашем исследовании было выявлено статистически значимое изменение уровня постпрандиальной гликемии на фоне приема лизиноприла – снижение на 11,7%, что показано в табл. 3. Анализ влияния препарата на гиперинсулинемию – критерий инсулинорезистентности – свидетельствовал о статистически достоверном снижении постпрандиального уровня инсулина в плазме на 7,7%. Это отражает важную сторону эффекта данного препарата, имеющую значение в контексте патогенетической терапии АГ у лиц с МС.

Таблица 3. Динамика уровня гликемии и инсулинемии на фоне терапии лизиноприлом

Время теста, мин До лечения На фоне лечения Δ
Уровень глюкозы, ммоль/л
0 6,0±0,9 6,1±1,0 Н.д.
30 8,8±2,1 8,5±1,6 Н.д.
120 7,7±2,6 6,9±2,0 0,9±1,2*
Уровень инсулина, мкМЕ/мл
0 24,8±28,3 18,2±10,5 Н.д.
30 80,8±48,6 90,4±37,2 Н.д.
120 77,7±58,4 71,7±58,5 6,0±4,2*
Примечание. *p<0,05 по сравнению с исходными данными, Н.д. – нет данных.

В последние годы интенсивно обсуждается патогенетическая роль лептинорезистентности в патогенезе абдоминального ожирения при МС [6]. Лептин – гормон, продуцируемый жировыми клетками, который активно участвует в регуляции массы жира в организме, контролируя чувства голода и насыщения, а также расход энергии. При МС часто развивается состояние лептинорезистентности в связи с нарушением рецепторных взаимодействий лептина. При этом регистрируется гиперлептинемия, отражающая степень выраженности данных нарушений. У данной категории пациентов повышение уровня лептина коррелирует с выраженностью ожирения, гиперинсулинемией и другими метаболическими расстройствами. Утрачивая анероксигенные свойства, лептин тем не менее в данных условиях сохраняет многие другие эффекты, в частности способность стимулировать активность нейрогуморальных систем, и данное состояние обозначается как селективная лептинорезистентность [7, 8].

У наблюдавшихся в рамках настоящего исследования пациентов уровень лептина составил 27,3±3,1 нг/мл, что было выше, чем у здоровых лиц без ожирения – 9,4 нг/мл (pПроблеме взаимоотношений лептина и инсулина уделяется большое внимание [9]. Известно, например, что в условиях гиперлептинемии происходит подавление выработки инсулина клетками поджелудочной железы. Инсулин в свою очередь стимулирует выработку лептина жировой тканью. У больных инсулиномой, как и у других пациентов с высоким содержанием инсулина в крови, отмечено высокое содержание лептина в сыворотке, которое достоверно снижалось после хирургического лечения. У лиц с СД типа 2 уровень инсулина повышен, хотя чувствительность к инсулину снижена, т.е. имеет место состояние инсулинорезистентности. Подобным образом изменяется и метаболизм лептина. Лептинорезистентность при СД типа 2 довольно часто ассоциирована с инсулинорезистентностью. В условиях лептинорезистентности происходит нарушение физиологической регуляции выработки инсулина, что может привести к развитию гиперинсулинемии и способствовать манифестации СД типа 2 у лиц с избыточной массой тела [10, 11].

Представленные данные свидетельствуют о том, что значение гиперлептинемии при МС выходит за рамки участия данного гормона в патогенезе ожирения. Уровень лептина тесно коррелирует не только с ИМТ, но и с уровнем АД, активностью ангиотензина II и норадреналина плазмы, что, по мнению И.Е.Чазовой и В.Б.Мычки (2002 г.), указывает на возможность существования патогенетической взаимосвязи гиперлептинемии, активации нейрогуморальных систем и АГ у больных с ожирением [12]. Кроме того, установлено, что уровень лептина в плазме, положительно коррелирующий с массой жировой ткани, является независимым фактором сердечно-сосудистого риска [13].

Результаты нашего исследования свидетельствуют о положительном влиянии ИАПФ лизиноприла на показатели углеводного обмена и величину лептина у больных АГ и МС.

Важно отметить хорошую переносимость препарата. Назначение лизиноприла редко сопровождалось развитием побочных эффектов, требовавших его отмены. В частности, у 1 больного на фоне приема лизиноприла отмечено развитие аллергической реакции по типу крапивницы, у 2 – сухой кашель.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют, что при выборе средств антигипертензивной терапии лиц с МС необходимо учитывать как гемодинамическую эффективность антигипертензивных препаратов, так и особенности их влияния на состояние углеводного обмена и чувствительность тканей к инсулину. ИАПФ, в частности лизиноприл, оказывающий выраженный антигипертензивный эффект и повышающий чувствительность тканей к инсулину, должен рассматриваться как препарат выбора у данной категории пациентов.

Выводы

  • Лечение ИАПФ лизиноприлом (Ирумед®) характеризуется выраженным и стабильным антигипертензивным эффектом, позволяющим достичь целевого уровня АД у 86% пациентов.
  • Длительное лечение лизиноприлом (Ирумед®) безопасно и отличается низкой частотой развития побочных эффектов
  • Лизиноприл (Ирумед®) улучшает показатели угдеводного обмена, уменьшает степень инсулинорезистентности и лептинорезистенстности, которые являются ключевыми характеристиками МС.

ЛИТЕРАТУРА
1. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваск тер. и проф. 2007; 6 (Прил. 2): 1-26.
2. Чазова ИЕ., Мычка ВБ. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома. Сердце. 2005; 4 (5): 232-5
3. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112 (17): 2735–52.
4. Небиеридзе Д.В. Антигипертензивная терапия: метаболические и сосудистые эффекты. Качество жизни. Медицина. 2005; 3 (10): 61–6.
5. Reisin E. Lisinopril Versus Hydrochlorothiazide in Obese Hypertensive Patients. Hypertension 1997; 30: 140–5.
6. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии. Сердце. 2005; 4 (5): 236–42.
7. Trimarco B. Метаболический синдром. Гиперреактивность симпатической нервной системы и сердечно-сосудистые заболевания. 2004; 7: 3–6.
8. Tuomilehto J, Rupp H. Роль симпатической нервной системы в развитии артериальной гипертонии в период менопаузы. Обзоры клин. карди-ол. 2005; 3: 2–4.
9. Bergman RN, Van Citters GW, Mittelman SD et al. Central role of the adipocyte in the metabolic syndrome. J Investig Med 2001; 49: 119–26.
10. Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003; 9: 237–52.
11. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–28.
12. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Артериальная гипертензия. 2002; 1: 7–10.
13. Alberti KG, Zimmet PZ, Shaw J, IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: Metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059–62.

29 октября 2013 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика