Новые возможности лечения диабетической периферической невропатии

Статьи

Опубликовано в журнале:
«Фарматека», 201, №3, с. 58-63

Е.Ю. Комелягина, М.Б. Анциферов

Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения, Москва

Диабетическая периферическая невропатия (ДПН) относится к числу частых и прогностически важных осложнений сахарного диабета. Своевременное лечение ДПН относится к числу чрезвычайно важных задач современной диабетологии. Представ- лены данные о факторах риска, прогнозе, патогенезе, клинической картине и принципах диагностики ДПН. Подчеркивается, что лечебно-профилактические мероприятия при ДПН должны начинаться как можно раньше и проводиться на фоне компенсации углеводного обмена. Рассматриваются современные возможности лечения ДПН с использованием патогенетической и симптоматической терапии. Приводятся клинические данные, подтверждающие эффективность применения при ДПН препарата Актовегин.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая периферическая невропатия, Актовегин

---

Диабетическая периферическая невропатия (ДПН) характеризуется наличием симптомов и/или признаков нарушения функции периферических нервов у больных сахарным диабетом (СД) после исключения других причин [1]. Поражения нервной системы при СД встречаются достаточно часто, при этом их проявления довольно разнообразны. Кроме ДПН при СД встречаются быстрообратимые, фокальные и мультифокальные невропатии (табл. 1).

Таблица 1. Классификация невропатий [2]

Быстрообратимые невропатии	Невропатия на фоне гипергликемии
Постоянно существующие симметричные полиневропатии	Дистальная соматическая сенсорная/моторная полиневропатия с преимущественным поражением волокон большого сечения. Автономная невропатия. Невропатия с поражением волокон малого сечения
Фокальные/мультифокальные невропатии	Черепные (краниальные) невропатии. Торакоабдоминальные радикулопатии. Фокальные невропатии конечностей. Проксимальные невропатии. Компрессионные невропатии

В клинической практике чаще всего приходится сталкиваться с сенсорно-моторной периферической полиневропатией. В среднем частота ДПН при СД составляет 20–30 %, или 2 % новых случаев, в год [3]. Недавно получены данные о том, что ДПН встречается в 13 % случаев среди больных с нарушением толерантности к глюкозе и в 11,3 % – при повышенном уровне глюкозы плазмы натощак [4]. Эти данные говорят о том, что ДПН не только является одним из самых распространенных осложнений СД, но и может развиваться гораздо раньше клинической манифестации этого заболевания. В 16–26 % случаев ДПН сопровождается болевым синдромом [5, 6]. Невропатическая боль существенно снижает качество жизни больных, в основном за счет нарушения сна [7]. Кроме того, ДПН является прогностически значимым фактором риска развития язвенных дефектов стоп (невропатическая форма синдрома диабетической стопы – СДС) и нейроостеоартропатии (стопа Шарко). Поэтому своевременное лечение ДПН относится к числу чрезвычайно важных задач современной диабетологии.

Факторы риска

Многочисленными исследованиями доказано влияние гипергликемии и длительности СД на развитие ДПН. Риск ДПН повышается на 10–15 % на каждый ммоль подъема уровня гликемии натощак [8]. Распространенность ДПН возрастает с 14 % при длительности СД менее 5 лет до 44 % при длительности заболевания более 30 лет [9]. Выявлена взаимосвязь между ДПН и висцеральным ожирением, а также ДПН и ростом. Нельзя исключить влияние на вероятность развития ДПН таких факторов, как артериальная гипертензия, возраст, курение, недостаточность инсулина, дислипидемия [3].

Прогноз

Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что снижение скорости проведения импульса по нервному волокну и ухудшение вибрационной чувствительности могут рассматриваться как предикторы смертности у больных СД [10, 11]. В случае наличия невропатических язвенных дефектов риск смерти также значительно возрастает. В частности, если у больных СД без язвенных дефектов смертность составляет 5 человек на 100 больных в год, то в случае их наличия данный показатель возрастает до 12 человек на 100 больных [12].

Патофизиология и патогенез

Патогенез ДПН является сложным и многофакторным. Безусловно ключевая роль в ее развитии принадлежит хронической гипергликемии, которая является пусковым механизмом каскада биохимических реакций, приводящих к дегенерации и демиелинизации нервного волокна. В предыдущие годы теории патогенеза ДПН подразделялись на метаболическую и сосудистую. В настоящее время они объединены и рассматриваются как отдельные компоненты одного процесса.

Выделено шесть патофизиологических механизмов ДПН [13]:

1. Активация полиолового пути обмена глюкозы, который приводит к аккумуляции сорбитола и фруктозы, истощению миоинозитола, снижению активности Na+/K+-АТФазы.
2. Нарушение метаболизма жирных кислот и простагландинов, что является причиной повреждения мембран нервных окончаний, микрососудистых и гемореологических нарушений.
3. Эндоневральная ишемия с последующим возникновением гипоксии, образованием свободных радикалов (окислительный стресс), повышением активности протеинкиназы С.
4. Дефицит нейротрофов, приводящих к пониженной экспрессии и истощению фактора роста нервов, нейротрофи-на-3, инсулиноподобного фактора роста, а также нарушению аксонального транспорта.
5. Аккумуляция конечных продуктов неферментного гликирования в белковых структурах нервов и сосудов.
6. Иммунологические и воспалительные изменения с наличием антител к различным структурам автономной нервной системы.

Клинические проявления

Клинические проявления ДПН во многом зависят от стадии процесса. Термин “гипергликемическая невропатия” применяется для описания сенсорных проявлений невропатии у больных с плохим уровнем компенсации СД. Эти проявления обратимы и перестают беспокоить пациента после нормализации гликемии. В отсутствие адекватного лечения СД процесс принимает хроническое, прогрессирующее течение. Предполагается, что длинные аксоны более уязвимы к повреждению при СД. Это подтверждается наличием корреляционной связи между ДПН и ростом, а также тем, что в типичных случаях клинические симптомы возникают в дистальных отделах конечностей (стопы, кисти) [13]. Симптомы (жалобы) можно условно разделить на “позитивные”, к которым относятся боль, жжение, парестезии, и “негативные”, например онемение.

На ранних стадиях ДПН преобладает достаточно яркая клиническая симптоматика. Больных беспокоят жалобы на жжение, боли стреляющего характера, покалывания, парестезии и т. д. Характерны гиперестезия, аллодиния – ощущение боли от прикосновения предметов, которые в норме не вызывают боль (например, одежда, постельное белье и т. д.). В физиологических условиях боль является защитной реакцией организма на повреждение тканей. При нарушении их целостности высвобождаются биологически активные вещества, такие как гистамин и простагландины, активизирующие болевые рецепторы (ноцицепторы). При ДПН механизм возникновения боли другой. В генезе болевых ощущений участвуют прямая активация ноцицептивных рецепторов, активная аксональная дегенерация, атрофия аксона и т. д. [14]. Кроме того, болевые ощущения могут возникать вследствие эктопической генерации импульсов при регенерации аксона в волокнах мелкого сечения [15, 16]. С подобным феноменом можно столкнуться при улучшении показателей гликемии после назначения инсулинотерапии.

На более поздних стадиях, напротив, симптомы проявляются менее ярко. Преобладает “негативная” симптоматика с объективными признаками нарушения чувствительности. При этом существует риск развития невропатической формы СДС, в более редких случаях – нейроостеоартропатии (стопа Шарко). Следует обратить внимание на тот факт, что в 10–18 % случаев пациенты впервые узнают, что больны СД, когда оказываются в отделениях гнойной хирургии с осложненными формами СДС (!).

Диагностика

ДПН необходимо выявлять как можно раньше с целью назначения необходимых лечебно-профилактических мероприятий. В Международном согласительном документе по стандартизации методов диагностики диабетической невропатии рекомендованы следующие подходы [17]:

1. клиническое обследование;
2. проведение морфологического анализа;
3. электрофизиологические исследования, включая электромиографию;
4. количественные сенсорные тесты;
5. оценка состояния автономной нервной системы.

Клиническое обследование необходимо проводить каждому больному СД для выявления признаков ДПН, а в случае наличия симптомов невропатии следует осуществлять дифференциальную диагностику с другой патологией.

В план обследования входят:

1. подробный и тщательный сбор анамнеза;
2. неврологический осмотр с исследованием сенсорной функции (оценка разных видов чувствительности: болевой, тактильной, вибрационной), рефлексов, автономной функции (вариабельность сердечного ритма, ортопроба).

При проведении клинического обследования рекомендуется оценивать степень тяжести как имеющейся симптоматики, так и неврологического дефицита. Выраженность симптомов определяется при помощи шкал, основанных на количественной оценке признаков ДПН. Например, при использовании невропатического симптоматического счета (НСС) заполняется опросник, в котором каждому симптому присваивается определенный балл в зависимости от наличия и интенсивности признака. Общая сумма баллов характеризует степень выраженности симптомов. Соответственно, чем больше баллов, тем более яркую клиническую симптоматику имеет ДПН. В общем симптоматическом счете (ОСС) учитываются интенсивность и частота появления жалобы за последние 24 часа (табл. 2).

Таблица 2. Общий симптоматический счет

Жалоба	Интенсивность			Частота
Отсутствует (0)	Слабая (1)	Средняя (2)	Сильная (3)	Иногда (0)	Часто (0,33)	Постоянно (0,66)
Стреляющая боль
Жжение
Онемение
Покалывания

Степень тяжести неврологического дефицита определяется также при помощи ряда шкал, количественно оценивающих имеющиеся расстройства: Нейропатический дисфункциональный счет (шкала НДС), Шкала невропатических нарушений нижних конечностей (ШНН-НК). В качестве примера в табл. 3 приведена ШНН-НК, предполагающая оценку мышечной силы, рефлексов и нарушений различных видов чувствительности.

Таблица 3. Шкала ШНН-НК

	Оценка (0–4 балла)		Итого
Мышечная слабость	Справа	Слева
Сгибание бедра
Разгибание бедра
Сгибание колена
Разгибание колена
Тыльное сгибание стопы
Подошвенное сгибание стопы
Разгибание 1 пальца
Сгибание 1 пальца
Суммарная оценка мышечной слабости
Рефлексы	Оценка (0–2 балла)
	Справа	Слева
Коленный
Ахиллов
Суммарная оценка рефлексов
Чувствительность	Оценка (0–2 балла)
	Справа	Слева
Прикосновение
Укол
Вибрация
Положение сустава
Суммарная оценка чувствительности

В отличие от клинического осмотра морфологический анализ не относится к рутинным методам и включает биопсию кожи либо икроножного нерва. Биопсия большеберцового нерва выполняется в основном в научно-исследовательских целях. Этот метод имеет ограничения, т. к. инвазивен и может привести к осложнениям [17]. Более распространенным методом является биопсия кожи (3 мм – “punch”-биопсия), используемая для исследования волокон небольшого сечения, включая немиелинизированные интраэпидермальные нервные волокна (ИНВ). Этот метод позволяет рассчитать линейную плотность ИНВ и считается наиболее информативным в диагностике сенсорной невропатии с вовлечением волокон малого сечения [18].

Электрофизиологические исследования (ЭФИ) или исследования проводимости импульса по нервному волокну позволяют изучить возможности проведения электрического импульса по различным типам нервных волокон. Сенсорные и моторные нервные волокна обладают разными свойствами, по-разному отвечают на электростимуляцию. Эти ответы записываются, измеряются и количественно оцениваются. ЭФИ позволяют выявлять невропатию на ранних стадиях – до возникновения клинических проявлений, а также этиологию, распределение и тяжесть повреждения периферического нерва [19].

Лечение

Лечебно-профилактические мероприятия при ДПН должны начинаться как можно раньше. Необходимо отметить, что основным методом профилактики и лечения ДПН является компенсация углеводного обмена. Одно из обоснований этого – результаты, полученные в ряде крупнейших проспективных исследований. Так, в исследовании DCCT (Diabetic Control and Complication Trial, 1993) через 5 лет в группе больных, получавших традиционную инсулинотерапию, ДПН развилась в 9,6 % случаев, среди пациентов, находящихся на интенсифицированном режиме инсулинотерапии с лучшим контролем гликемии, – лишь в 2,8 % [20]. В исследовании Stockholm в группе больных, находящихся на интенсифицированной терапии, отмечено улучшение клинической симптоматики и скорости проведения импульса по нервному волокну [13]. В настоящее время показанием к назначению медикаментозной терапии является наличие у пациента болевой формы ДПН (острой или хронической).

Лекарственные средства для лечения ДПН представлены двумя основными классами препаратов:

• имеющими патогенетическую направленность действия;
• оказывающими симптоматическое воздействие.

Средства патогенетической терапии влияют на основные механизмы развития ДПН. К их числу относятся ингибиторы альдозоредуктазы, γ-линоленовая кислота; антиоксиданты (α-липоевая кислота – АЛК), миоинозитол, факторы роста нерва, ингибиторы неферментного гликирования структурных компонентов нервного волокна (аминогуанидин), вазодилататоры. В настоящее время подавляющее большинство препаратов этой группы находится на различных стадиях клинических испытаний. Эффективность и безопасность подтверждены только для препаратов АЛК.

Целью симптоматической терапии является купирование болевой симптоматики. В данном аспекте в качестве стандартной терапии могут использоваться: трициклические антидепрессанты (амитриптиллин, имипрамин, кломипрамин, дулоксетин), противосудорожные средства (габапентин, прегабалин, карбамазепин), анальгетики (трамадол), средства местного воздействия (Капсикам, капсаицин) [21, 22].

Таким образом, в арсенале врачей есть несколько классов препаратов для купирования болевой симптоматики при ДПН. В табл. 4 представлена схема выбора препарата для лечения болевой формы ДПН в зависимости от сопутствующих заболеваний (табл. 4).

Таблица 4. Дифференцированный подход к выбору препарата для лечения болевой формы ДПН [13]

Сопутствующие заболевания или состояния	Дулоксетин	Прегабалин	ТА	Опиоиды	АЛК ***
Депрессия	+ *	Н *	+	Н	Н
Ожирение	Н	НЖ	НЖ	Н	Н
Генерализованное тревожное расстройство	+	+	НД	НД	НД
Нарушение сна	+	+	+	НЖ *	НД
ИБС	Н	Н	НЖ	Н	Н
Автономная невропатия	НД	НД	НЖ	НЖ	+
Печеночная недостаточность	НЖ	Н	**	**	Н
Почечная недостаточность	НЖ	Индивидуальный подбор дозировки	**	**	Н

Примечание. + – прием препарата возможен; НЖ – прием препарата нежелателен; Н – прием препарата не оказывает влияния на данное состояние; НД – нет данных; ТА – трициклические антидепрессанты.
* нарушение дыхания во время сна.
** зависит от индивидуальной ситуации.
*** при приеме препаратов АЛК возможно незначительное снижение уровня гликемии.

В недавно проведенном в Великобритании исследовании показано, что пациенты с СД предъявляют врачам жалобы на болевые ощущения в 96 % случаев, однако только в 65 % случаев для снятия боли назначается медикаментозная терапия. Предпочтение отдается антидепрессантам – 43,5 % назначений, противосудорожные препараты выписываются в 17,4 % случаев, опиаты – в 39,0 %. Однако в течение 5 лет болевые ощущения сохранялись в 77 % случаев [5]. По более оптимистичным данным, при монотерапии положительного клинического эффекта удается достичь не более чем в 40–60 % случаев [23]. Не стоит забывать, что большинство средств симптоматической терапии имеют центральный механизм действия с выраженными побочными эффектами и не замедляют прогрессирования ДПН [24]. В связи с этим представляет интерес препарат Актовегин (Никомед, Австрия), доказавший свою эффективность и безопасность при лечении ДПН.

Спектр действия препарата достаточно широк и базируется на неспецифической стимуляции клеточного метаболизма. В результате усиливается захват клетками кислорода и глюкозы. Кроме того, Актовегин влияет на процессы окисления, сдвигая окислительно-восстановительный потенциал в сторону увеличения количества окисленных продуктов. Под его воздействием повышается содержание энергетически насыщенных субстанций, таких как АТФ и креатинфосфат. Хорошо известен инсулиноподобный эффект препарата, который, по мнению экспертов, может быть связан с наличием в его составе как инозитолфосфатолигосахаридов, так и отдельной физиологической субстанции, ответственной за данный эффект [13].

Благодаря указанным свойствам Актовегин применяется в неврологии при лечении нарушений мозгового кровообращения, энцефалопатий различного генеза и т. д. [25]. Те же свойства препарата легли в основу гипотезы о его положительном влиянии на течение ДПН. Актовегин способен предотвращать повреждение и гибель клеток вследствие гипоксии, что в условиях сниженного эндоневрального кровотока при ДПН имеет важное значение. В последних исследованиях т УИГО установлено, что Актовегин увеличивает количество нейронов, аксональную длину, число нейрональных синаптических связей и подавляет апоптоз. Данные свойства зависят от дозы препарата [13].

Впервые эффект Актовегина на течение ДПН был оценен в 1987 г. в плацебо-контролируемом исследовании с участием 70 пациентов. Было показано, что под воздействием Актовегина повышается скорость проводимости импульса по нерву, снижается интенсивность алло-динии, улучшается субъективное состояние больных [26].

В 2008 г. закончилось многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности Актовегина при лечении больных СД типа 2 с ДПН. В нем приняли участие 567 пациентов, из них 281 больной получал препарат, а 286 – плацебо. Курс лечения состоял из внутривенных капельных вливаний 20 %-ного раствора Актовегина 1 раз в стуки в течение 20 дней, после чего прием препарата продолжался в виде таблеток по 1800 мг/сут (600 мг 3 раза в день) в течение 140 дней. В исследование включались пациенты в возрасте 18–65 лет без признаков нарушения магистрального кровотока нижних конечностей, с уровнем гликированного гемоглобина 120 ммоль/л [27]).

Оценка эффективности лечения проводилась по изменению показателей ОСС и вибрационной чувствительности (первичные конечные точки). Кроме того, анализировались динамика ШНН-НК и воздействие курса лечения на качество жизни пациентов (вторичные конечные точки). Результаты статистического анализа показали достоверное уменьшение показателей ОСС в группе пациентов, получавших Актовегин, по сравнению с группой плацебо (рис. 1). Кроме того, в группе Актовегина наблюдалась четкая тенденция к снижению порога вибрационной чувствительности (p = 0,08; рис.2). При анализе воздействия Актовегина на ШНН-НК выявлено достоверно улучшение сенсорной составляющей (p = 0,004); влияния на моторный компонент не отмечалось (p = 0,731). Так же достоверно улучшилась ментальная составляющая качества жизни (p = 0,02).

Рис. 1. Динамика показателей ОСС в группе больных, получавших Актовегин, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.

Рис. 2. Динамика показателей вибрационной чувствительности в группе больных, получавших Актовегин, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.

Таким образом, в проведенном исследовании выявлено положительное влияние Актовегина на динамику неврологических симптомов (снижение интенсивности боли, парестезии, онемения) и неврологический дефицит (улучшение показателей вибрационной чувствительности и сенсорного компонента ШНН-НК). С учетом того, что нарушение вибрационной чувствительности является независимым фактором риска развития СДС, данный эффект препарата имеет важное клиническое значение [27].

В заключение хотелось бы отметить, что эффект фармакотерапии ДПН во многом зависит от уровня компенсации углеводного обмен. При этом нельзя забывать о профилактических немедикаментозных мероприятиях, направленных на предотвращение возникновения язвенных дефектов стоп и ампутаций нижних конечностей. А это прежде всего обучение пациентов и членов их семей правилам ухода за ногами и поведения при появлении повреждений.

ЛИТЕРАТУРА
1. International guidelines on the out-patient management of diabetic peripheral neu-ropathy, 1996.
2. Sima AAF , Thomas PK, Ishii D, et al. Diabetic neuropathies. Diabetologia 1997;40:74-7.
3. Shaw JE, Zimmet PZ, Gries FA, et al. Epidemiology of Diabetic Neuropathy. In: Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D (Eds.). Textbook of diabetic neuropathy. 2003;64-82.
4. Ziegler D, Rathmann W, et al. Prevalence of Polyneuropathy in Prediabetes and Diabetes is Associated with Abdominal Obesity and Macroangiopathy. The MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008;31:464-69.
5. Daosi C, Bendow SJ, Woodward A, et al. The natural history of chronic painful peripheral neuropathy in a community diabetes population. DiabetMed 2006;23:1021-24.
6. Davies M, Brophy S, Williams R, et al . The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1518-22.
7. Galer BS, Gianas A, Jensen M P. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, pain description, and quality of life. Diabetes Res Clin Pract 2000;47:123-28.
8. Partanen J, Niskanen L, et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:89-94.
9. Cabezas-Cerrato J. The prevalence of clinical diabetic polyneuropathy in Spain: a study in primary care and hospital clinic groups. Neuropathy Spanish Study Group of the Spanish Diabetic Society (SDS). Diabetologia 1998;41:1263-69.
10. Forsblom CM, Sane T, et al. Risk factors for mortality in type II (non-insulin-dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR. Diabetologia 1998;41:1253-62.
11. Navarro X, Kennedy WR, et al. Neuropathy and mortality in diabetes: influence of pancreas transplantation. Muscle Nerve 1996; 19:1009-16.
12. Boyko EJ, Ahroni JH, et al. Increased mortality associated with diabetic foot ulcers. Diabetic Med 1996;13:967-72.
13. Циглер Дан. Диабетическая периферическая нейропатия: клинические проявления, диагностика и лечение. М., 2009.
14. Thomas PK. Mechanisms of neuropathic pain. In: Textbook of Diabetic Neuropathy, Thieme 2002;208.
15. BROWN MJ, MARTIN JR. PAINFUL DIABETIC NEUROPATHY: A MORPHOMETRIC STUDY . ARCH NEUROL 1976;33:164-71.
16. Asbury AK, Fields HL. Pain due to peripheral nerve damage: an hypothesis. Neurology 1984;34:1587-90.
17. Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992;15(8): 1080-1107.
18. Lauria G, Cornblath DR , Johansson O, et al . European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the use of skin biopsy in the diagnosis of peripheral neuropathy . Eur J Neurol 2005;12:747-58.
19. Bril V. Electrophysiologic testing. In: Textbook of Diabetic Neuropathy , Thieme 2002;177-84.
20. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of diabetic neuropathy . Ann Intern Med 1995;122:561-68.
21. Spruce MC, Potter DV , et al. The pathogenesis and management of painful diabetic neuropathy: a review. Diabetic Med 2003;20(2):88-99.
22. Ziegler D. Treatment of neuropathic pain. In: Textbook of Diabetic Neuropathy , Thieme 2002;211-24.
23. Dworkin RH, O’Connor AB, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: eviden-ce-based recommendations. Pain 2007; 132:237-51.
24. Boulton AJM, Vinik AI, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28:956-62.
25. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М., 2005.724.
26. Jensen W, Beck E. Treatment of the diabetic polyneuropathy. A controlled double blind study . Med Welt 1987;38:838-41.
27. Zigler D, Movsesyan L. et al. Treatment of Symptomatic Polyneuropathy With Actovegin in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2009;32(8):1479-84.

Комментарии