Эффективность и безопасность применения сертиндола при шизофрении (часть I) (расширенный реферат)

Комментарии

E.Lindstrem, S.Levander
Швеция

Введение

Шизофрения является инвалидизирующим заболеванием, которым во всем мире страдает около 1% населения. Пожизненный риск составляет 0,5–1,5%, при этом различия между представителями разнообразных культур или групп населения популяций являются незначительными [1–3]. Предполагается, что женщины подвержены несколько меньшему риску заболевания, при этом они в меньшей степени подвергаются изоляции от общества в случае развития у них шизофрении [4]. Начало заболевания, как правило, имеет место в раннем взрослом возрасте, при этом оно наступает у мужчин раньше, чем у женщин. У большинства больных шизофренией заболевание характеризуется хроническим течением с рецидивами психотических проявлений, когнитивными нарушениями, социальной изоляцией, высокими показателями заболеваемости и смертности, а также низким качеством жизни [5, 6]. Наблюдается уменьшение ожидаемой продолжительности жизни у больных шизофренией в отличие от ее увеличения в общей популяции. Что касается экономического бремени заболевания, то 1,5–3,5% от ежегодных валовых национальных затрат на здравоохранение приходится на шизофрению как в европейских странах, так и за пределами Европы [7–11], в результате это заболевание приобрело статус наиболее дорогостоящего.

Основой лечения шизофрении являются антипсихотические препараты. Эффективность первого из них, хлорпромазина, при купировании симптомов шизофрении была обнаружена случайно в начале 1950-х годов [2]. Вскоре, однако, обнаружилось, что этот препарат способствует развитию множества нежелательных побочных эффектов.

С тех пор было разработано много других лекарственных средств, обладающих антипсихотическим действием. Депонированные формы препаратов были введены в практику в 1960-х годах, что способствовало решению проблемы соблюдения режима терапии. Тем не менее существующие в настоящее время принципы лечения и широкий диапазон лекарственных средств не решают все имеющиеся проблемы [13].

Характеристика заболевания

В настоящее время симптомы шизофрении принято делить на четыре группы: позитивные, негативные, когнитивные и аффективные. Лекарственная терапия не оказывает равнозначного воздействия на все группы симптомов. В дополнение к проблеме, связанной с ограниченной эффективностью при купировании симптомов, лекарственные препараты вызывают побочные эффекты, которые причиняют больным страдания, а также способствуют ухудшению их функционального состояния.

Изначально когнитивные нарушения расценивались как основная проблема при шизофрении, что отражается в ранней терминологии, разработанной двумя французскими психиатрами приблизительно в 1840 г., а именно Маньяном (Magnan) и Морелем (Morel) [14], которые описали это заболевание как преждевременную деменцию. Немецкий психиатр Крепелин 50 лет спустя продолжил развитие этой концепции, при этом он подчеркивал неблагоприятный характер прогноза при шизофрении [15]. С такой позиции шизофрения воспринималась как деменция, сочетающаяся с дополнительными симптомами. И наоборот, два других немецкоговорящих психиатра, а именно Блейер (Bleuler) [16] и Шнайдер (Schneider) [17], рассматривали психотические проявления как основополагающие при шизофрении. Ученик Фрейда Майер (Mayer) [18] продолжил развивать это представление, расширяя границы диагноза шизофрении, включая заболевания, характеризующиеся любыми продуктивными психотическими симптомами. Исходная концепция шизофрении как деменции со временем отступила на задний план вследствие разработки лекарственных средств, способствовавших существенному уменьшению психотических симптомов, в настоящее время рассматриваемых как "позитивные" или "продуктивные". Они и оказались в фокусе внимания, поскольку негативные симптомы и когнитивные нарушения в незначительной степени поддавались фармакологическим методам лечения.

До конца 1960-х годов значительные различия диагностических подходов между представителями разнообразных культур или стран не считались важной проблемой среди научной психиатрической общественности. Первая попытка разработки общепринятого представления о заболевании, а именно исследовательские диагностические критерии, сформулированные в середине 1970-х годов, представляет собой небольшой шаг в сторону учения Крепелина вследствие возвращения критерия длительности и признания важной роли негативных симптомов, и социальной дисфункции при постановке диагноза. Однако точка зрения Блейера и Шнайдера преобладала на протяжении последней части XX века.

Этот подход был изменен после выхода двух серий публикаций. Шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS) была изначально разработана с целью проведения оценки двух субсиндромов шизофрении, выделенных в 1970-е годы. В ходе факторного анализа шкалы PANSS, проведенного Кэй (Kay) и Севи (Sevy) [19], а также в дальнейшем двумя другими группами исследователей в середине 1990-х годов [20, 21] было подтверждено, что существует пять разновидностей симптомов, из которых одна группа была обозначена как "когнитивные" проявления. Грин (Green) впервые выполнил метаанализ влияния когнитивной сферы на социальные исходы [22], подробно изложив полученные результаты в более поздних публикациях. Очередная волна интереса к когнитивной сфере послужила основой для проведения значительного количества исследований по данному аспекту шизофрении в течение последних лет. В настоящее время можно сделать заключение, что нарушение функционирования при шизофрении, которое в значительной степени отражает когнитивные нарушения, представляет собой возможно, основную проблему, связанную с этим заболеванием.

Влияние лекарственной терапии на симптомы шизофрении

Выявление проблем, обсуждаемых выше, естественным образом послужило началом разработок в области восстановления когнитивной сферы у больных шизофренией, в особенности путем создания антипсихотических средств, способствующих улучшению когнитивных функций. Необходимыми свойствами препарата являются эффективное воздействие на позитивные и аффективные симптомы, устранение негативных проявлений, а также по возможности сведение к минимуму побочных эффектов.

Внедрение некоторых атипичных антипсихотических средств за последнее десятилетие представляет собой значительный прогресс в области терапии шизофрении. Результаты исследований свидетельствуют о том, что некоторые из этих препаратов, особенно клозапин, могут оказаться эффективными при лечении многих больных, резистентных к терапии. Кроме того, их побочные эффекты имеют тенденцию к меньшей степени тяжести, при этом в их число не входят серьезные экстрапирамидные проявления [23, 24].

Таким образом, превосходство новых препаратов над их предшественниками (которые часто именуются нейролептиками, или антипсихотическими средствами I поколения), по-видимому, основывается на двух фактах: большем воздействии на основные симптомы и меньшей выраженности побочных эффектов. Это в свою очередь может повысить комплаенс и соответственно улучшить исход. Плохое соблюдение режима лечения представляет собой основную проблему при лечении шизофрении, о чем, в частности, свидетельствуют весьма разочаровывающие результаты крупномасштабного клинического испытания CATIE, согласно которым почти 75% больных прекратили лечение в течение 1 года после его начала [25]. Однако, по данным других исследований, отмечен намного более высокий показатель соблюдения больными режима терапии [26]. Выявление факторов, способствующих сотрудничеству пациента с врачом и соблюдению режима лечения, и их использование в повседневной клинической практике имеет крайне важное клиническое значение.

Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что новые препараты лучше воздействуют на негативные симптомы. Однако их влияние на негативные симптомы значительно менее выражено, чем их воздействие на позитивные проявления. Вследствие этого достаточно сложно показать различия в эффективности между различными антипсихотическими средствами. Как клиницисты авторы приветствуют использование новых препаратов, оказывающих отчетливое воздействие на негативные симптомы, однако, по их мнению, ни одно лекарственное средство, обладающее выраженными антинегативными свойствами, до сих пор еще не было разработано. В настоящее время основной целью должно являться хотя бы незначительное уменьшение негативных проявлений путем осторожного индивидуального подбора конкретных препаратов отдельным пациентам [13]. Это может играть значительную роль в формировании исхода: даже умеренное облегчение негативных симптомов может оказаться решающим фактором, обеспечивающим эффективность других компонентов терапевтического режима, таких как психосоциальное воздействие и методы, позволяющие достигать устойчивость к стрессам.

Аналогичные аргументы могут быть применимыми в отношении когнитивных функций. В случае если нарушения когнитивных функций в виде замедленности принятия решений (что является наиболее стабильным прогностическим фактором неблагоприятного исхода согласно результатам метаанализа, проведенного Грином [22]), а также нарушений внимания, оперативной памяти и исполнительных функций могут быть уменьшены, у больных шизофренией появляется больше шансов на независимое существование и положительный эффект от социальных взаимодействий и психологических методов лечения. Лекарства влияют на когнитивные функции намного меньше, чем представляется в идеале, поэтому при попытке выявления различий между разнообразными антипсихотическими средствами возникают те же самые трудности, что и в отношении негативных симптомов. Имеющиеся в настоящее время научно обоснованные факты, как было показано в ходе метаанализа [27–32], не позволяют сделать какие-либо убедительные выводы, касающиеся преимущества одного лекарственного препарата над другим [24].

Методы оценки когнитивной сферы берут начало от двух традиционных подходов: 1) психометрического, примером которого является набор шкал для оценки интеллекта у взрослых Векслера (WAIS) и 2) экспериментального [в частности, оценка нарушения плавных следящих движений глазных яблок у больных шизофренией и их родственников первой степени (Holzman, 1970-е годы) [33]. Многие из тестов типа WAIS не отражают характерный профиль когнитивных нарушений при шизофрении, и не предназначены для исследований, схема которых предполагает повторную оценку в динамике. Традиционные экспериментальные методы были разработаны с целью оценки ограниченных аспектов когнитивной сферы, при этом они в редких случаях представляют собой батарею тестов для всестороннего изучения. Такие методы обследования всегда характеризуются значительной степенью расхождений, обусловленных их специфичностью. Проще говоря, остается неизвестным, можно ли на основе улучшения по результатам тестов судить о положительной динамике в повседневной практике. Некоторые из этих методов могут использоваться при проведении повторной оценки, однако большинство из них, включая Висконсинский тест сортировки карточек (который претендует на роль теста для оценки исполнительных функций), для этой цели неприменимо. Указанные недостатки имеющихся в настоящее время методов оценки когнитивных функций признаны Рабочей группой Национального института психического здоровья по разработке методов оценки и терапии когнитивных нарушений при шизофрении (NIMH-MATRICS) [34]. Однако в случае появления лекарственных средств, драматически улучшающих когнитивные функции, положительная динамика со стороны когнитивных расстройств, несомненно, будет поддаваться выявлению даже с помощью существующих в настоящее время несовершенных методов оценки. Авторы считают, что необходимо разрабатывать новые препараты, оказывающие выраженное положительное воздействие на когнитивную сферу, а также продолжать поиск путей предотвращения развития когнитивных нарушений [35].

Побочные эффекты лекарственной терапии

Известно, что все лекарственные средства, кроме способности купировать симптомы заболевания, могут также вызывать нежелательные явления, в частности, побочные эффекты. На фоне препаратов I поколения возникает больше побочных эффектов, чем в случае применения современных лекарственных средств, что частично обусловлено влиянием традиционных препаратов на множество групп рецепторов, т.е. их меньшей селективностью в отношении рецепторов, играющих роль в развитии шизофрении. Одним из общих механизмов возникновения побочных эффектов является дозозависимое модифицирующее воздействие на нейротрансмиссию, которое характерно для всех антипсихотических препаратов. При этом по мере выведения лекарственного средства побочные эффекты уменьшаются. Однако существуют и другие механизмы, а именно активирующее или тормозящее влияние на группы рецепторов вследствие воздействия лекарственного средства, для исчезновения которого требуется более продолжительный период времени, при этом может развиваться повреждение рецепторов или рецепторных систем, имеющее необратимый характер. Некоторые побочные эффекты не связаны с воздействием на рецепторы, в частности нежелательные явления со стороны иммунной системы, некоторые из которых могут являться серьезными или жизнеугрожающими. Побочные эффекты, обусловленные обоими механизмами действия, представлены, в частности, задержкой эякуляции, сухостью во рту, акатизией, паркинсонизмом, дистонией, дискинезией и повышением уровня пролактина в сыворотке крови. Длительная терапия традиционными антипсихотическими средствами может являться пусковым фактором для реализации других механизмов, обусловливающих развитие экстрапирамидных, а также когнитивных проявлений.

На протяжении последних двух лет обсуждалось применение низких дозировок антипсихотических средств I поколения по сравнению с препаратами II поколения в плане развития побочных эффектов в виде экстрапирамидных проявлений. В рамках систематического обзора Leucht и соавт. [36] было проанализировано 31 исследование с участием в целом 2320 испытуемых. Среди атипичных антипсихотических средств лишь при приеме клозапина наблюдали достоверно более низкую частоту экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и более высокую эффективность по сравнению с низкопотентными стандартными препаратами I поколения. С клинической точки зрения у пациентов, получавших клозапин, отмечено небольшое количество ЭПС, если таковые имелись. Применение этого препарата ограничено вследствие развития других побочных эффектов, таких как седативное действие, повышение массы тела и иммунологические реакции.

Наиболее тяжелым и все еще часто встречающимся побочным эффектом среди экстрапирамидных проявлений является поздняя дискинезия (ПД), которая представляет собой синдром, выражающийся в патологических движениях, которые, как правило, развиваются через несколько лет антипсихотической терапии. Самым ранним проявлением ПД часто является незначительно выраженные движения языка, а также гиперкинезы в виде жевания, облизывания или причмокивания губами. На более поздних стадиях у пациента развиваются хореоподобные движения в руках, пальцах и плечевом поясе [37]. Еще со времен Крепелина сообщается о спонтанных движениях в виде дискинезии у больных, никогда не получавших лекарственной терапии [15], что свидетельствует о том, что такие двигательные (кататонические) симптомы могут являться проявлениями психического заболевания. Что касается лекарственных средств, основная гипотеза гласит, что этот синдром обусловлен индукцией гиперчувствительности дофаминовых рецепторов под действием препарата [38, 39].

Специфического лечения ПД не существует [37]. Положительная динамика может быть достигнута после отмены антипсихотического препарата сразу же после возникновения проявлений ПД, однако этот метод не всегда является допустимым в связи с риском обострения психотических симптомов. Если больной получает препарат I поколения, возможным решением этой проблемы является перевод больного на лекарственное средство II поколения. В таком случае клозапин можно считать лучшим препаратом, так как его полноценное антипсихотическое действие достигается на фоне незначительной степени связывания с D2-рецепторами [39–42]. Однако профиль нежелательных явлений этого препарата препятствует его выбору при лечении многих больных. В таком случае специалисты должны подбирать другие лекарственные средства, обладающие аналогичными характеристиками связывания с D2-рецепторами (оланзапин и сертиндол). В ходе недавно проведенных эмпирических исследований было показано, что переход на кветиапин [43] и сертиндол [44] способствует купированию ПД. Несколько иное представление о ПД было получено в ходе проведенного 5-летнего долгосрочного исследования [37]. На протяжении около 620 пациентолет применения препарата ПД развилась у 5 больных, и у 14 пациентов ПД регрессировала, как правило, при отсутствии взаимосвязи с препаратом или дозировкой. Эти данные соответствуют наблюдениям Крепелина, согласно которым ПД может являться двигательным проявлением шизофрении и может то нарастать, то убывать [15].

Седативное действие представляет собой часто встречающийся побочный эффект антипсихотических препаратов, который развивается вследствие их влияния на различные популяции рецепторов. Результаты психологических исследований за последние 100 лет свидетельствуют о том, что седативный эффект способствует развитию грубых когнитивных нарушений. Препараты, оказывающие седативное действие, предположительно способствуют усугублению уже существующих когнитивных расстройств. В этом отношении лекарственные средства, не обладающие седативным эффектом, являются предпочтительными.

Хорошо известно, что антихолинергические средства оказывают нежелательное воздействие на память [45, 46]. В случае развития побочных эффектов антипсихотических препаратов, которые должны быть купированы путем дополнительного назначения антихолинергических средств, существует вероятность усугубления нарушений памяти, обусловленных шизофренией. Таким образом, отсутствие экстрапирамидных симптомов является преимуществом, поскольку больных можно лечить без применения антихолинергических препаратов.

В заключение следует отметить, что разработки антипсихотических средств II поколения были начаты в связи с необходимостью достижения двух целей: 1) повышение эффективности воздействия на ключевые группы симптомов, в идеале путем влияния на патогенетические механизмы и 2) максимальное снижение количества побочных эффектов. В отношении эффективности можно сделать общее заключение о том, что новые лекарственные средства по крайней мере не уступают по эффективности препаратам I поколения в отношении воздействия на позитивные симптомы, а клозапин отчетливо их превосходит. Оценка негативных и когнитивных проявлений требует большей осторожности, однако имеются достаточные основания для того, чтобы считать новые антипсихотические препараты более эффективными [13]. Наиболее очевидные различия заключаются в способности вызывать побочные эффекты. Применение атипичных антипсихотических средств, с этой точки зрения, несомненно, является более предпочтительным [47].

Фармакоэкономические аспекты здравоохранения

Важной проблемой во многих странах, в которых экономические ресурсы, предназначенные для общественного здравоохранения и направляемые на лечение психически больных, ограничены, является стоимость новых антипсихотических средств по сравнению с традиционными препаратами. Затраты на терапию шизофрении являются значительными, даже учитывая ее низкую приоритетность при распределении государственных средств по сравнению с соматическими заболеваниями [48–51]. Общая стоимость заболевания, как правило, подразделяется на прямые расходы и непрямые (утрата трудоспособности и семейные расходы) затраты. В отличие от большинства других тяжелых заболеваний непрямые затраты при шизофрении более чем в 2 раза превышают прямые [9]. С этой точки зрения, стоимость лекарственной терапии является незначительной, при этом она составляет 1–5% от общей стоимости. В ходе фармакоэкономического анализа, проводимого с помощью Марковского анализа, было показано, что все оцениваемые атипичные антипсихотические средства (сертиндол, оланзапин, рисперидон, арипипразол) по клиническим параметрам преобладают над галоперидолом [52].

Литература

  1. Angst J. How recurrent and predictable is depressive illness? In: Long-Term Treatment of Depression (Montgomery SA, Rouillon F (eds.). N. Y.: John Wiley and Son 1992; 1–13.
  2. Keller MB, Lavori P, Mueller T et al. Time to recovery, chronic-ity, and levels of psychopathology in major depression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 809–16.
  3. Surtess P, Barkley С. Future imperfect: the long term outcome of depression. Br J Psychiatry 1994; 164: 327–41.
  4. Angst J. Natural history and epidemiology of depression. In: Current Approaches (Cobb J, Gocting N (eds.), Southampton: Duphar Medical Relations 1990; 1–11.
  5. Maj M, Veltro F, Pirozzi R et al. Pattern of recurrence of illness after recovery from an episode of major depression: a prospective study. Am J Psychiatry 1992; 149: 6.
  6. Guze S, Robins E. Suicide and primary affective disorders. Br J Psychiatry 1970; 117: 437–8.
  7. Fawcett J. The morbidity and mortality of clinical depression. Jnt Clin Psychopharmacol 1993; 8: 217–20.
  8. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM et al. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 769–73.
  9. Montgomery SA, Dufour H, Brion S et al. The prophylactic efficacy of fluoxetine in unipolar depression. Br J Psychiatry 153 1988; Suppl.: 69–76.
  10. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1093–9.
  11. Doogan DP, Caillard V. Sertraline in the prevention of depression. Br J Psychiatry 1992; 160: 217–22.
  12. Montgomery SA, Dunbar G. Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 189–95.
  13. Terra JL, Montgomery SA. Fluvoxamine prevents recurrence of depression: results of a long-term, double-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 55–62.
  14. Montgomery SA, Reimitz P-E, Zivkov M. Mirtazap-inc versus amitriptyline in the long-term treatment of depression: a double-blind placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 63–73.
  15. Moret C, Chaveron M, Finberg JPM et al. Biochemical profile of milnacipran (F2207), a potential fourth generation antidepressant drug. Neuropharmacology 1985; 24: 1211–9.
  16. Macher JP, Sichel JP, Serre C et al. A double-blind placebo controlled study of milnacipran in hospitalized patients with major depressive disorders. Neuropsychobiology 1989; 22: 77–82.
  17. Kasper S, Pletan Y, Solles A, Tournoux A. Comparative studies with milnacipran and tricyclic antidepres-sants in the treatment of patients with major depression: a summary of clinical trial results. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11 (Suppl. 4): 35–9.
  18. Lopez-Ibor J, Guelfi JD, Pletan Y et al. Milnacipran and selective serotonin reuptabke inhibitors in major depression. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11 (Suppl. 4): 41–6.
  19. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neural Neuromirg Psychiatry 1960; 23: 56–62.
  20. NIMH-N1H Consensus Development Conference Statement. Mood disorders: prevention of recurrence. Am J Psychiatry 1985; 1442: 469–72.
  21. Montgomery SA, Rasmussen JGC, Tanghwj P. A 24-week study of 20 mg citalopram, 40 mg citalopram, and placebo in the prevention of relapse of major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 181–8.
  22. Guy W. ECDEU – Assessment Manual for Psy-choplwrmacology. Washington, DC: National Institute of Mental Health, 1976.
  23. Prien RF, Kupfer DJ. Continuation drug therapy for major depressive episodes: how long should it be maintained. Am J Psychiatry 1986; 143: 18–23.
  24. Franchini L, Gasperini M, Perez J et al. A double-blind study of long-term treatment with sertraline or fluvoxamine for prevention of highly recurrent unipolar depression. Clin Psychiatry 1997; 58: 104–7.
  25. Cox DR, Oakes D. Analysis of Sun-ii~al Data. London: Chapman and Hall, 1984.
  26. Feming T, Harrington D. Counting Processes and Surriral Analysis. N. Y.: John Wiley and Son, 1991.
  27. Paykel ES, Ramana R, Cooper Z et al. Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression. Psychol Med 1995; 25: 1171–80.
  28. Ramana R, Paykel ES, Cooper Z et al. Remission and relapse in major depression: a two-year prospective follow-up study. Psychol Med 1995; 25: 1161–70.
  29. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study group. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 1096–1104.
    Glen AIM, Johnson AL, Shepherd M. Continuation therapy with lithium and amitriptyline in unipolar depressive illness: a randomized double-blind controlled trial. Psychol Med 1984; 14: 37–50.
  30. Robinson DS, Lerfald SC, Bennett B et al. Continuation and maintenance treatment of major depression with the monoamine oxidase inhibitor phenelzine: a double-blind placebo-controlled discussion study. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 31–9.
  31. Guelfi JD, Lancrenon S, Pedarriosse AM et al. Recent clinical developments with reversible and selective monoamine oxidase inhibitors – long-term prophylactic effect of moclobemide in patients with recurrent major depression (DSM-III-R). Neu-ropsychopharmacology 1994; 10 (Suppl. 3): 416S.
  32. Prien RF, Kocsis JH. Long-term treatment of mood disorders. The fourth generation in progress. In: Ps}'-chopharmacolog)' (Bloom F, Kupfer D (eds), N. Y.: Raven Press 1995; 1067–79.
  33. Frank E, Prien R, Jarrett R et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851–5.
  34. Montgomery SA, Doogan DP, Burnside R. The influence of different relapse criteria on the assessment of long-term efficacy of sertraline. Int Clin Psychopharmacol 1991; 6 (Suppl.): 37–40.
  35. Greist J, Jefferson JW, Kobak KA, Katzelnick DJ. Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 53–60.
  36. Greenhouse JB, Stangl D, Kupfer DJ, Prien RF. Methodologic issues in maintenance therapy clinical trials. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 313–8.
1 марта 2009 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика