Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Фарматека »» №11, 2004

А.С. Аметов 2, И.А. Строков 1, А.Н. Баринов 1, М.В. Новосадова 2, Н.А. Козлова 2, И.Н. Лаврова 2, Н.М. Макарова 2, О.И. Дрепа 2, Р.Р. Самигуллин (Германия) 3, D. Ziegler (Германия) 4, H.J. Tritschler (Германия) 3, R. Hermann (Германия) 3, D. Nehrdich (Германия) 3, K. Schuette (Германия) 3, K. Wessel (Германия) 3, M. Reljianovic (Хорватия) 5, P.A. Low (США) 6,P.C. O'Brien (США) 6, W.J. Litchy (США) 7, P.J. Dyck (США) 6, Н.Н. Яхно 1
1 Кафедра нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова
2 Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО
3 Viatris GmbH, Frankfurt
4 German Diabetes Research Institute, University of Düsseldorf
5 Ergomed, Zagreb
6 Mayo Clinic, Rochester
7 Health Partners Medical Group, Minneapolis

РЕФЕРАТ

В рамках моноцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования были обследованы 120 больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов, из которых 60 человек получали плацебо, 60 – a-липоевую кислоту (Тиоктацид). Проведено изучение влияния Тиоктацида на клинические проявления диабетической полиневропатии, электромиографию, показатели количественного сенсорного и автономного тестирования у 60 больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов. Показана высокая эффективность Тиоктацида в отношении большинства изученных показателей состояния периферических нервов. Делается вывод о том, что Тиоктацид может быть с успехом использован для лечения симптомной диабетической полиневропатии.


У больных сахарным диабетом (СД) характерным осложнением являются различные варианты диабетической невропатии, риск развития которых возрастает по мере увеличения длительности СД. Это позднее осложнение СД формируется в результате метаболических нарушений, приводящих к патологии самих нервных волокон и их сосудистого обеспечения. Наиболее часто встречающейся формой диабетической невропатии является дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия – диабетическая полиневропатия (ДПН). Поражение толстых и тонких волокон при ДПН приводит к снижению вибрационной, температурной и болевой чувствительности в дистальных отделах ног, появлению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники стопы, что является причиной развития язвы стопы и последующей ампутации конечности [8].

По современным представлениям, гипергликемия приводит к увеличению в плазме, мембранах и клетках уровня свободных радикалов и истощению ферментов защитной антиоксидантной системы – оксидантному стрессу [6, 9]. Слабость собственной антиоксидантной системы, судя по исследованию полиморфизма генов антиоксидантных ферментов, имеет генетическую основу [11]. Гипергликемия определяет включение нескольких базисных механизмов, ответственных за развитие ДПН:

  • активацию полиолового пути, которая может вызывать снижение активности синтеза некоторых антиоксидантных ферментов и приводить к псевдогипоксии;
  • образование большого количества молекул супероксида, что приводит к нарушению гликолиза по гексозаминовому пути и развитию основных нарушений метаболизма;
  • снижение активности транскетолазы с накоплением промежуточных продуктов гликолиза [7].

Отправным механизмом, запускающим эту сложную многозвеньевую систему и вызывающим патологические изменения в структурах периферических нервов и микроциркуляторном русле, можно считать оксидативный стресс.

Интенсивная гипогликемическая терапия может снизить вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к ее серьезному регрессу [8]. В этой связи понятен интерес фармакологов, патофизиологов, неврологов и эндокринологов к лечению ДПН препаратами, имеющими высокую антиоксидантную активность [1, 3, 12]. Основной массив данных по эффективности антиоксидантов при ДПН получен при применении α-липоевой кислоты (АЛК) [4, 13].

Цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности и переносимости внутривенного введения α-липоевой кислоты (Тиоктацид) при дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии у больных с СД 1 и 2 типов.

Пациенты и методы исследования

В рамках моноцентрового, рандомизированного, двойного слепого исследования проведено обследование до и после лечения 120 больных СД 1 и 2 типов с симптомной полиневропатией (2 стадия по Dyck P.J. [1999]), которые были разделены на 2 группы (см. табл.). Больные 1 группы получали АЛК (препарат Тиоктацид) в дозе 600 мг в 225 мл физиологического раствора при времени внутривенного капельного введения 30–40 минут), больные 2 группы – плацебо (0,04 мг рибофлавина, дающего окраску раствора, аналогичную Тиоктациду, в том же обьеме физиологического раствора, вводимого в течение того же времени). Растворы АЛК и плацебо были приготовлены спонсирующей компанией (ASTA Medica AG, Германия) и отправлены в неразведенном состоянии в исследовательский центр под кодовыми номерами. Пять инфузий (понедельник–пятница) проводили больному в 1, 2 и 3 недели, на 4 неделе инфузии проводили в понедельник-четверг. В пятницу 4 недели больному осуществляли повторное детальное обследование. В субботу и воскресенье больные инфузий не получали. Группы не имели значимых отличий между собой, кроме более высокого соотношения мужчин и женщин в группе пациентов, получавших плацебо.

Таблица
Группы пациентов

Параметры

Тиоктацид

Плацебо

N

60

60

Возраст

56,8 ± 9,65

55,4 ± 8,66

Пол (муж/жен)

14/46

24/36

Тип диабета (1/2)

15/45

15/45

Продолжительность диабета, лет

15,1 ± 8,8

14,0 ± 8,2

Продолжительность невропатии, лет

3,7 ± 6,0

3,4 ± 3,9

Рост, см

163,9 ± 8,01

167,3 ± 9,74

Индекс массы тела, кг/см2

29,4 ± 4,93

29,3 ± 5,23

Основным критерием включения больного в исследование было наличие типичных позитивных невропатических симптомов – стреляющих болей, жжения, парестезий (покалывания) и онемения, выраженность которых по шкале Total Symptom Score (TSS) [5] должна была быть не менее 7,5 баллов. Уровень гликогемоглобина (HbA1C) y пациентов не должен был превышать 12 % (реально был не более 10 %), что позволило не менять сахароснижающую терапию в процессе лечения. Из первично осмотренных 790 пациентов скриннингу подверглись 206 пациентов, а в дальнейшем стационарном исследовании приняли участие 120 больных. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1.
Дизайн исследования SYDNEY

Для госпитализации у больных дополнительно должны были быть изменения по шкале NISll(Neuropathy Impairment Score) [5] – не менее двух изменений ЭМГ показателей (скорость проведения возбуждения (СРВ), амплитуды М-ответа и латенция при стимуляции n.peroneus и амплитуда ПД и СРВ при антидромной стимуляции n.suralis) или изменений вариабельности сердечного ритма в пробе с глубоким дыханием при количественном автономном тестировании на аппарате CASE IV (США). Все данные обследований больных отсылались в клиники Мейо и Риверсайд (США), которые давали заключение о возможности включения больного в исследование и его госпитализацию. В исследование не включали больных, получавших в течение предыдущих 3 месяцев ангиопротекторы или антиоксиданты; с периферическими сосудистыми заболеваниями, проявляющимися клаудикацией; лиц, злоупотребляющих алкоголем, с тяжелыми нарушениями функции сердца, легких, печени и почек. Всем больным выполняли ЭКГ, рентгенологическое и лабораторное обследование. Перед началом исследования все больные подписывали информированное согласие, текст которого был одобрен этическим комитетом общественной организации «Международная программа “Диабет”». Страхование пациентов и мониторинг проводила CRO (Contract Research Organization) “Квинтайлс”.

В течение 1 недели пациенты обеих групп получали плацебо (run-in период). За этот период счет баллов по шкале TSS не должен был снижаться более чем на 3 балла или достигать величины меньше 5 баллов. Если это происходило, то пациенты исключались из исследования, а если не происходило, то больных рандомизировали.

В связи с тем, что основным показателем в исследовании являлись позитивные невропатические симптомы, один врач-невролог ежедневно в течение всего периода исследования (месяц), используя стандартные фразы, в определенное время дня оценивал их выраженность по шкале TSS. Дополнительные показатели – шкала NISLL, ЭМГ-показатели, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности, вариабельность сердечного ритма при глубоком дыхании с использованием аппарата CASE IV – оценивали другой врач-невролог и специалисты-электрофизиологи в начале и по окончании исследования. Общее обследование, включавшее ЭКГ и лабораторные исследования, также проводили в начале и по окончании лечения.

Результаты исследования

После первой недели лечения, когда все больные получали плацебо (run-in фаза), ни один больной не был выключен из исследования как плацебо-респондет. Исследование показало хорошую переносимость препарата больными. За все время исследования не зарегистрировано ни одного побочного эффекта, связанного с его приемом. Из исследования были исключены 2 пациента (группа плацебо) после частичного проведения курса лечения. Один из них был исключен из-за повышения температуры на фоне гриппа, другой – из-за появления сердечной аритмии.

Эффективность лечения оценивали, сравнивая значения по различным шкалам перед началом инфузионного лечения (до рандомизации) и после лечения. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 балла в группе АЛК и на 1,82 ± 1,92 баллов в группе плацебо (p < 0,001, рис. 2). Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы TSS появилось только на 4 неделе лечения. Анализ динамики баллов каждого отдельного симптома (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на четвертой неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с плацебо-группой (p < 0,001). Динамика средних баллов для стреляющей боли, жжения и парестезий была очень похожа, отмечено уменьшение этих симптомов как в группе получавшей АЛК, так и плацебо (рис. 3). Счет баллов для онемения практически не менялся в группе плацебо и снижался на четвертой неделе только в группе, получавшей АЛК (рис. 4).

Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 2,70 ± 3,37 баллов в группе, получавшей АЛК, и на 1,20 ± 4,14 в группе плацебо (p < 0,05, рис. 5).

Рис. 2.
Общий счёт симптомов (TSS)

Рис. 3.
Счёт "стреляющая боль"

Рис. 4.
Счёт "онемение"

Рис. 5.
Динамика баллов по шкале NIS

Из ЭМГ-показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n.suralis (p < 0,05). Не выявлено статистически достоверных изменений порогов вибрационной, болевой и температурной чувствительности, а также вариабельности сердечного ритма.

Обсуждение

Известно, что α-липоевая кислота является мощным естественным липофильным антиоксидантом. Ее способность действовать в качестве ловушки свободных радикалов подтверждена в экспериментальных исследованиях на животных и в клинических исследования [10]. Исследование ALADIN 1 [13] показало, что действие АЛК на позитивные невропатические симптомы в дозах 600 и 1200 мг практически не отличается. Вместе с тем применение высоких доз АЛК способно вызывать в эксперименте выраженные побочные эффекты: гиперсаливацию, рвоту, диарею, нарушение всасывания пищи, атакцию и судороги. При клиническом 3-недельном внутривенном введении АЛК побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще развивались при дозировке 1200 мг (32,6 %), чем при дозировке 600 мг (19,8 %) и при введении плацебо (20,7 %) [13]. Применявшаяся в настоящем исследовании доза АЛК 600 мг и с точки зрения клинической эффективности, и с учетом возможности развития побочных эффектов является оптимальной.

Все рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования эффективности и безопасности внутривенного введения или приема таблетированных форм АЛК (Тиоктацид) проводились в Германии, и только в одном исследовании принимали участие специалисты из Хорватии [12]. В этой связи было необходимо провести исследование эффективности и безопасности лечения АЛК диабетической полиневропатии в другой стране.

Настоящее исследование имело ряд особенностей, отличающих его от других известных клинических испытаний АЛК. Был использован период run-in для исключения возможных плацебо-респондентов. Исходная величина баллов по шкале TSS для каждого больного составляла 7,5 баллов и выше, тогда как в других исследованиях эта величина была 5 баллов и выше. Больные целый месяц находились в стационаре, что позволило нормировать питание, режим дня, физические нагрузки и сахароснижающую терапию.

Позитивные невропатические симптомы были выбраны в качестве основного критерия клинической эффективности Тиоктацида в связи с тем, что именно они в первую очередь нарушают качество жизни больных. С другой стороны, известно, что ощущения больных являются плацебо-зависимыми, особенно стреляющая боль и жжение. Уменьшение этих симптомов при применении плацебо регистрируется более чем у 30 % больных. Плацебо-эффект в настоящем исследовании минимизировался периодом run-in и наличием группы сравнения, получавшей плацебо. Однако анализ динамики баллов по шкале TSS для отдельных симптомов свидетельствует, что в отношении стреляющих болей, жжения и парестезий плацебо-эффект несомненно присутствовал несмотря на период run-in. Единственным симптомом, реально нечувствительным к плацебо, оказалось ощущение онемения. В этой связи крайне важно, что улучшение было зарегистрировано при использовании шкалы NISLL, которая не показывает значимой динамики при использовании плацебо. Уменьшение баллов по шкале NISLL после лечения происходило в основном за счет оживления или появления рефлексов и в меньшей степени за счет улучшения состояния чувствительности различных модальностей. Большое значение также имеет улучшение одного из показателей ЭМГ – дистальной латенции. Полученные данные свидетельствуют о том, что основные неприятные ощущения, беспокоящие больных и снижающие качество жизни (боль, жжение, онемение, парестезии) уменьшались при лечении АЛК (Тиоктацид) за счет улучшения функции периферических нервов.

Представляет интерес несоответствие клинического улучшения функции периферических нервов по данным шкал TSS и NISLL с результатами ЭМГ-тестирования и количественного сенсорного и автономного тестирования. Вопрос заключается в том, почему при столь явном клиническом улучшении только один электрофизиологический показатель улучшился достоверно. Известно, что как при ухудшении функции нерва (например, при синдроме Гийена-Барре), так и при улучшении его функции может иметь место временной разрыв между изменением клинического состояния, т. е. уменьшением или увеличением мышечной слабости, изменением рефлексов и выраженности сенсорных нарушений, и появлением изменений СРВ и амплитуд двигательного и сенсорного ответов [2]. Длительность этого периода несоответствия клинических изменений и динамики электрофизиологических показателей может быть достаточно большой, достигая месяцев. При столь коротком времени повторного объективного ЭМГ-тестирования функции периферических нервов после лечения, как в настоящем исследовании (3 недели), выявление такого несоответствия не является неожиданным.

Таким образом, исследование SYDNEY показало, что внутривенное введение α-липоевой кислоты (Тиоктацид) в течение 3 недель вызывает достоверное ослабление мучительных для пациентов невропатических симптомов и неврологической объективной симптоматики. Для подтверждения влияния АЛК не только на симптоматику, но и на электрофизиологические показатели функции нервов необходимо проведитье более длительные исследования.

ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001. Т. 6. № 1. С. 35–40.
2. Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. Л., 1990.
3. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Лечение диабетической полиневропатии // РМЖ. 2001. Т. 9. № 7–8. С. 314–317.
4. Строков И.А., Козлова Н.А., Мозолевский Ю.В. и др. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой (α-липоевой) кислоты при диабетической невропатии // Журнал неврологии и психиатрии. 1999. № 6. Т. 99. № 6. С. 18–22.
5. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2000. № 5. С. 14–19.
6. Baynes JW, Thorpe SR. Oxidative stress in diabetes. Antioxidants in diabetes management. Ed.: L Packer, NY M Dekker Inc 2000;77–92.
7. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature 2001;414:813–20.
8. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann.Intern.Med 1995;122:561–68.
9. Sies H (ed). Antioxidants in disease mechanisms and therapy. San Diego Academic Press, 1997.
10. Packer L, Witt EH, Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol Med 1995;19:227–50.
11. Strokov IA, Bursa TR, Drepa OI, et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study. Acta diabetologica 2003;40(Suppl. 2):375–79.
12. Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, et al. α-Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:421.
13. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant α-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995;38:1425–33.

1 июля 2005 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика