Бенфотиамин в лечении диабетической полинейропатии (BENDIP study)

Статьи Опубликовано в журнале:
Медицинский вестник № 36-37 (463-464), 21 ноября 2008 г.

Результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового клинического исследования Hilmar Stracke* et al., клиника и поликлиника III больницы при Университете Гессена и Марбурга. Гессен, Германия Karlheinz Reiners, неврологическое отделение больницы при Университете Вюрцбурга. Вюрцбург, Германия

Введение

Полинейропатия является главным осложнением диабета, наблюдаемым у 30-50% пациентов. Гипергликемия вызывает активизацию разнообразных вредных метаболических путей. Повышенная выработка супероксидных радикалов в электронно-транспортной цепочке митохондрий, активация полиольного и гексозаминового путей метаболизма, активация протеинкиназы C и формирование высших конечных продуктов гликации приводят к ухудшению нейрональной и сосудистой деятельности. Было установлено, что у пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы активация рецептора высших конечных продуктов гликации является одним из первых этапов патогенеза диабетической полинейропатии. Этим также может объясняться то наблюдение, что полинейропатия может возникнуть у пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы, не обнаруживающих симптомов диабета, предшествуя, таким образом, выраженному сахарному диабету.

Недавно было продемонстрировано, что у страдающих диабетом пациентов наблюдается дефицит тиамина, вызванный его повышенным выведением почками. В ходе экспериментальных испытаний бенфотиамин оказал положительное воздействие на основные патофизиологические пути, ведущие к развитию осложнений диабета. Кроме того, в клиническую эффективность бенфотиамина могут вносить вклад его прямые антиоксидантные свойства. В ходе пилотного исследования монотерапия бенфотиамином значительно ослабила симптомы диабетической полинейропатии. Исследование BENDIP (БЕНфотиамин в лечении ДИабетической Полинейропатии) было проведено с целью подтверждения этих результатов в рамках рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования.

Характеристики исследования

  • Многоцентровое исследование (10 центров в Германии)
  • Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование.

    Из 181 отобранного пациента 165 были рандомизированно распределены по трем экспериментальным группам (фаза выведения), 133 и 124 пациента соответственно были подвергнуты анализу ITT и PP.

    Критерии включения

  • Клинически выраженная симметричная дистальная диабетическая нейропатия в течение как минимум 3-х месяцев
  • Показатель по NSS (шкале нейропатических симптомов) и NDS (шкале нейропатического дисфункционального счета) >5
  • Стабильные симптомы (изменение показателей NSS и NDS между отбором и рандомизацией <1)
  • Гликированный гемоглобин (HbA1c) ≤9,5%
  • Возраст 18-70 лет.

    Критерии исключения

  • Продолжительность заболевания (полинейропатии) более 2 лет
  • Прием витаминов (особенно группы B) в течение предшествующих 4 недель
  • Продолжение лечения альфа-липоевой кислотой или иными препаратами, воздействующими на нейропатические симптомы (например, антидепрессантами, противоэпилептическими средствами)
  • Предшествующее продолжительное (3 месяца) лечение психотропными препаратами
  • Необходимость в мощных анальгетиках (опиоидах).

    Экспериментальные группы (ITT/PP)

  • Группа A, по 200 мг бенфотиамина 3 раза в день (600 мг) (n = 47/43)
  • Группа B, по 100 мг бенфотиамина 3 раза в день (300 мг) (n = 45/42)
  • Группа C, плацебо (n = 41/39)

    Рис. 1. ITT

    Рис. 2. РР

    Продолжительность лечения

  • 6 недель с контрольными посещениями врача через 2 и 4 недели.

    Результаты

    Измерение первичного результата

  • Изменение показателя NSS по сравнению с исходным:
    Показатель NSS снизился на 1,35 балла в группе A, на 0,91 балла в группе B и на 0,63 балла в группе C (популяция ITT).
    Различие было чуть выше уровня значимости (p = 0,055), однако в случае анализа PP различие между группами было значимым, p=0,033.

    Измерение вторичных результатов

  • TSS: показатель TSS снизился на 1,12 балла в группе A, на 0,98 балла в группе B и лишь на 0,26 балла в группе C (без значимого различия между группами).
  • Отдельные симптомы, составляющие показатель TSS, при приеме 600 мг бенфотиамина: Симптом "боль" ослабел больше всего, в то время как на "парестезию" бенфотиамин не оказал воздействия.
  • NDS: Показатель NDS проявил тенденцию к устойчивому улучшению с течением времени без значимых различий между группами.
  • Порог восприятия вибрации: при тестировании с камертоном между группами были обнаружены лишь минимальные различия.

    Демографические и диабетические характеристики

    Группа ITT (n = 133) PP (n = 124)
    A
    (n = 47)
    B
    (n = 45)
    C
    (n = 41)
    A
    (n = 43)
    B
    (n = 42)
    C
    (n = 39)
    Ежедневная доза бенфотиамина 600 мг 300 мг плацебо 600 мг 300 мг плацебо
    Возраст Средний (лет) 62 59 61 &nbsp 58 61
    (Мин.-макс.) (47-73) (46-72) (42-72) (47-71) (46-69) (42-70)
    Пол Мужской 25 25 24 24 24 22
    Женский 22 20 17 19 18 17
    Вес Средний (кг) 87,8 86,5 85,6 88,9 85 85,9
    (Мин.-макс.) (62-131) (53-140) (60-180) (62-131) (53-140) (60-180)
    Рост Средний (см) 171,4 172,0 171,9 171,6 172,0 171,6
    (Мин.-макс.) (155-189) (155-192) (149-189) (155-189) (155-192) (149-188)
    Сахарный диабет Типа 1 8 6 2 7 6 1
    Типа 2 39 39 39 36 36 38
    Продолжительность заболевания Средняя (лет) 13,2 12,0 11,7 13,1 12,0 11,3
    (Мин.-макс.) (0,75-41) (0,25-37) (0,5-37) (0,75-41) (0,25-51) (0,5-37)
    HbA1c Средний (%) 7,8 7,7 7,6 7,8 7,7 7,6
    (Мин.-макс.) (6,0-10,1) (6,2-9,4) (5,5-9,7) (6,0-10,1) (6,2-9,4) (5,5-9,7)

    Исходные значения для измерения результатов

    Группа ITT (n = 133) PP (n = 124)
    A
    (n = 47)
    B
    (n = 45)
    C
    (n = 41)
    A
    (n = 43)
    B
    (n = 42)
    C
    (n = 39)
    Показатель NSS 7,7 7,6 7,6 7,8 7,6 7,8
    (5-9) (5-9) (5-9) (5-9) (5-9) (5-9)
    Показатель TSS (общая шкала симптомов) 6,2 6,0 4,9 6,1 5,8 4,9
    (1-14,64) (0-14,64) (0-13,98) (1-14,64) (0-14,64) (0-13,98)
    Показатель NDS 7,6 8,3 7,9 7,6 8,3 7,9
    (5-10) (5-10) (5-10) (5-10) (5-10) (5-10)
    Тест с камертоном: - Левая сторона - Правая сторона 3,4 3,0 3,5 3,4 2,9 3,4
    3,4 3,0 3,5 3,3 3,0 3,4

    Рис. 4. TSS (отдельные симптомы) при приеме 600 мг бенфотиамина

    Рис. 3. TSS (различие с исходными данными)

    Безопасность

  • Отсутствие значимых изменений показателя HbA1c
  • Отсутствие клинически значимых изменений метаболизма глюкозы, других лабораторных показателей, химического состава мочи, артериального давления или сердечного ритма
  • 21 случай проявления отрицательных побочных эффектов у 14 пациентов (8,5% пациентов, принимавших исследуемый препарат) при сопоставимых долях среди получавших бенфотиамин (9,4%) и плацебо (8,0%)
  • Наиболее часто сообщалось о желудочно-кишечных симптомах (6 пациентов, 5 получали бенфотиамин, 1 - плацебо)
  • Аллергические кожные реакции у 2 пациентов, получавших бенфотиамин
  • Прочие жалобы были неспецифичными
  • Отсутствие неблагоприятных эффектов, связанных с лечением.

    Выводы

    В отношении двух показателей, NSS и TSS, был установлен положительный эффект 6-недельного лечения бенфотиамином пациентов с клинически выраженной диабетической полинейропатией. При анализе PP показателя NSS была достигнута статистическая значимость. Улучшение было более выражено при более высокой дозе бенфотиамина и усиливалось с течением времени лечения. К проблемам исследования BENDIP можно отнести значительный положительный эффект плацебо, несогласующиеся исходные характеристики для NSS, NDS и TSS (с большими межиндивидуальными различиями в TSS) и неравномерная реакция на лечение с точки зрения отдельных симптомов. Тем не менее клиническое испытание бенфотиамина подтверждает положительное воздействие препарата, продемонстрированное на экспериментальной модели. Благодаря каузальному улучшению нарушенного метаболизма глюкозы и другому (например, антиоксидантному) воздействию бенфотиамин расширяет возможности лечения пациентов с диабетической полинейропатией.

    *Stracke H., Gaus W, Federlin K., Achenbach U., Bretzel R. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): Results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Gin Endocrinol Diabetes 2008; DOI 10.I055/S-2008-1065351.

  • 1 февраля 2009 г.
    Связанные темы:
    
    МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Рейтинг@Mail.ru Яндекс.Метрика