Авелокс: Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

Комментарии

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

По мере развития клинической фармакологии (клинической химиотерапии) и клинической фармакокинетики в центре внимания исследователей стоит вопрос: в какой связи находятся концентрации препаратов, определяемые в крови (или в других тканях) с терапевтическим эффектом? Этот интерес связан с обоснованием оптимального режима дозирования лекарственных средств. Количественная связь между концентрациями препаратов в крови и других тканях и выраженностью фармакодинамического эффекта показана для ряда фармакологических средств (сердечные гликозиды, антиаритмические средства и др.) [2]. На основе этой взаимосвязи разработаны методы фармакокинетического контроля за эффективностью и безопасностью применения фармакологических средств при лечении ряда заболеваний.

Более сложной является проблема установления связи между концентрациями препарата в крови и других тканях и эффективностью антимикробной терапии при лечении инфекционных заболеваний. Это связано с тем, что в клинической химиотерапии принимают участие три компонента (человек - микроорганизм - лекарство) в отличие от клинической фармакологии, где участвуют только два компонента (человек - лекарство). Если связь между концентрациями антимикробного препарата и выраженностью действия на микроорганизмы in vitro установить достаточно просто, то определить такую зависимость в инфицированном организме намного сложнее, так как в последнем случае другие факторы (состояние защитных сил, месторасположение инфекции, степень инфицированности ткани и др.) могут оказывать влияние на выраженность антимикробного эффекта.

В настоящее время на основании исследований in vitro и in vivo показана возможность установления количественной связи между концентрациями антимикробных препаратов в крови и других тканях и выраженностью клинического эффекта, при этом предикторы эффекта для разных фармакологических групп будут различаться в зависимости от фармакодинамических особенностей препаратов [3, 4, 11]. Так, для бета-лактамных антибиотиков предиктором эффекта является время, в течение которого сохраняются концентрации препарата в крови, превышающие значения МПК, для аминогликозидов - величина Смакс.

Поскольку фторхинолоны обладают быстрым бактерицидным действием, зависящим от их концентраций в крови, и умеренным постантибиотическим эффектом, клиническая эффективность препаратов зависит от величины Смакс и времени, в течение которого концентрации в крови превышают МПК. В ряде исследований было показано, что максимальные сывороточные концентрации некоторых антимикробных препаратов (фторхинолоны, аминогликозиды) по отношению к МПК (Смакс: МПК) строго коррелируют с клиническим эффектом, а в опытах in vitro установлено, что при величине показателя Смакс: МПК, равной 10 и более, предупреждается развитие резистентности микроорганизмов к препаратам. В клиническом исследовании было установлено, что при применении левофлоксацина при отношении Смакс: МПК, равном по меньшей мере 12:1, наблюдается хорошая корреляция с клиническим и бактериологическим эффектом [37]. При использовании общих (связанные + не связанные с белком) концентраций в плазме моксифлоксацина после приема 400 мг было показано [82; приводятся неопубликованные данные Stass, Dalhoff], что величина Смакс: МПК (в отношении S.pneumoniae) была выше (в среднем 27), чем спарфлоксацина (3) при приеме 200 мг, левофлоксацина (3 - 6) при приеме 500 мг, грепафлоксацина (6) при приеме 400 мг, и сопоставима с тровафлоксацином (26) при приеме 200 мг. При перечислении данных на свободные (не связанные с белком) концентрации: показатель Смакс: МПК для моксифлоксацина равнялся 10 - 26, для тровафлоксацина -1,5 - 8, для спарфлоксацина -1,5, для левофлоксацина -1,5 - 4, для грепафлоксацина - 3. В этих исследованиях только моксифлоксацин показал величину Смакс: МПК, превышающую минимальную, рекомендованную для лечения инфекций, вызванных S.pneumoniae. В другой работе [80] указывается, что отношение Смакс спафлоксацина, моксифлоксацина, тровафлоксацина и клинаф-локсацина в альвеолярных макрофагах к их МПК90макс: МПК90) в отношении S.maltophilia превышает величину 10 (величина > 10 для хинолонов является предиктором эрадикации микробов и предупреждения развития резистентности): соответственно 13,42; 14,57; 19,88 и 16,38); это отношение намного выше, чем для ципрофлоксацина (1,96).

Другим удовлетворительным предиктором клинической эффективности фторхинолонов и предрасположенности развития к ним резистентности AUC/МПК у бактерий служит интегрированный показатель [39, 40]. Этот показатель хорошо коррелировал с эффективностью препаратов в экспериментальных и клинических исследованиях.

Было показано, что при применении ципрофлоксацина (по 200 мг 2 раза в день или по 400 мг 3 раза в день) у тяжелых больных с внебольничной пневмонией при значениях AUC/МПК < 125 клинический и бактериологический эффект достигается соответственно в 42 и 26% случаев, а при значениях AUC/ МПК > 125 - в 80 и 82% [18]. При применении грепафлоксацина (по 200, 400 или 600 мг один раз в сутки) для лечения 76 больных с обострением хронического бронхита выздоровление при значениях AUC/МПК < 75 наблюдалось в 71%, при величине показателя 75 -175 - в 80%, а при значениях >175 - в 98% [19]. В другом исследовании [74] было показано, что в процессе лечения больных с острыми госпитальными инфекциями нижних дыхательных путей при значениях AUC/МПК, превышающих 100, резистентность у микробов развивается в 8%, а при значениях этого показателя менее 100 - в 93%. В то же время при лечении нетяжелых инфекций, во многих случаях вызванных S.pneumoniae, адекватный эффект фторхинолонов в клинике [37] и эксперименте [22] достигается, если значение AUC/МПК составляет 25 - 30.

При лечении инфекций у больных с термической травмой были установлены различия между фторхинолонами при сравнении показателя AUC/МПК90 в отношении различных возбудителей инфекций [1]. Значения AUC/МПК90 пефлоксаиина и офлоксацина для всех тестированных микробов (кроме P.aeruginosa для офлоксацина) достигали или приближались к величине 25, то есть к той величине, при которой можно ожидать адекватный клинический и бактериологический эффект, что и было подтверждено клиническими данными. Наряду с этим значения AUC/МПК ципрофлоксаиина были близки к этой величине только для Enterobacteriaceae, а для стафилококков и синегнойной палочки они были существенно ниже. При применении ломефлоксацина не достигается эффективная величина AUC/МПК (25) для всех тестированных микроорганизмов, в связи с чем применение стандартной дозы 400 мг один раз в сутки не является адекватным для достижения эффекта, что нашло подтверждение при лечении инфекций у больных с ожоговой травмой. Этот показатель для спарфлоксацина в отношении стафилококков был существенно выше (100), а для синегнойной палочки достигал 25.

Третий параметр - время, в течение которого концентрации фторхинолонов в крови превышают МПК, в меньшей степени коррелирует с эффективностью, вследствие чего не может служить оптимизированным предиктором клинического и бактериологического эффекта [27, 84].

Фармакодинамические модели [27, 30, 39, 40, 84, 86] в настоящее время широко применяются для изучения антимикробного действия препаратов в условиях, моделирующих их кинетику в организме человека.

В таблице 40 суммированы результаты некоторых исследований in vitro, в которых описывается антибактериальный эффект моксифлоксацина [27]. Результаты показывают выраженную гибель клеток S.pneumoniae, когда они находились под действием сывороточных концентраций, соответствующих дозам моксифлоксацина, моделированным в системе. Действие моксифлоксацина на лабораторно полученные резистентные мутанты S.pneumoniae было существенно ниже, чем на исходные штаммы. Аналогичные результаты получены в модельных опытах in vitro в отношении H.influenzae и M.catarrhalis: исходные штаммы (с низкими значениями МПК моксифлоксацина) элиминировали быстрее, чем лабораторно полученные резистентные мутанты.

Другие авторы также отмечают, что при использовании кинетической модели in vitro, моделирующей концентрации в крови моксифлоксацина при приеме 400 мг каждые 24 ч, показатель AUC/МПК является основным предиктором антибактериального эффекта препарата в отношениии S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, S.aureus и бета-гемолитического стрептококка [25, 28, 30].

Сравнительное изучение с левофлоксацином показало, что показатель AUC/МПК моксифлоксацина, равный 100 и более, вызывает более высокий антимикробный эффект; дневная доза моксифлоксацина (400 мг) была эффективнее, чем 500 мг левофлоксацина, в отношении чувствительного штамма S.aureus [86].

В одной из работ [27] приводятся данные 5 исследований, в которых изучали бактерицидное действие моксифлоксацина в отношении S.pneumoniae, используя на модели in vitro концентрации, создающиеся в крови при применении одной (400 мг) или двух (400 мг х 2 в течение 48 ч) доз препарата. Гибель клеток резистентных штаммов S.pneumoniae происходила в меньшей степени (> 1 log), чем гибель клеток чувствительных штаммов (log 3,5-5). Автор указывает (табл. 41), что оба параметра (АUС/МПК90 и Смакс/МПК90 являются оптимальными предикторами антимикробного эффекта фторхинолонов в отношении S.pneumoniae у людей и могут быть использованы в сравнительных исследованиях. Наименьшая величина этих параметров отмечалась для ломефлоксацина, который обладает низкой активностью в отношении S.pneumoniae. Несколько более высокие значения параметров (5 - 25 и 1 - 5) приводятся для ципрофлоксацина и офлоксацина, еще более высокие значения (25 - 75 и 5 -10) - для левофлоксацина, грепафлоксацина и гатифлоксацина. Наиболее высокие величины установлены для тровафлоксацина (75 - 250 и 10 - 20), моксифлоксацина, клинафлоксацина, гемифлоксацина (>250 и >20).

Таблица 40.
Сводные данные по антибактериальному действию моксифлоксацина в отношении S.pneumoniae на модели in vitro, воспроизводящей концентрации препарата в крови людей после приема 400 мг однократно или после двух доз с интервалом в 24 ч [271

Моделированные дозы

Число штаммов

МПК моксифлоксацина, мг/л

Результаты
(снижение числа
жизнеспособных клеток)

Источник

200 мг х 1

1

<4 log

[12]

400 мг х 2

3
3

0,25 и ниже
1,0 b и ниже

<3,5 log
>1 log

[10]

400 мг х 2

6

0,06-0,5

<5 log

[23]

400 мг х 1

6

<4 log

[87]

400 мг х 1

3

4,5 log

[81]

В другой обобщающей работе [75] отмечается, что оптимальный бактерицидный эффект в отношении S.aureus достигается при значении AUC/МПК, равном 100, который установлен для 6 фторхинолонов (моксифлоксацин, гатифлоксаиин, тровафлоксаиин, грепафлоксацин левофлоксацин, спарфлоксацин); для ципрофлоксацина эта величина была ниже 100 (рис. 15). Наиболее потенциально эффективным был моксифлоксацин, для которого показатель AUC/МПК равнялся 800. Аналогичные расчеты, проведенные в отношении S.pneumoniae, показали, что только 2 фторхинолона (моксифлоксацин и тровафлоксацин) имели значение AUC/МПК выше 100 (рис. 16). При субоптимальных значениях AUC/ МПК может развиться резистентность бактерий.

На возможность использования динамических моделей in vitro с целью оценки предикторов антимикробного эффекта фторхинолонов, в частности моксифлоксацина, указывают другие исследователи [17, 34].

На экспериментальной модели подкожного абсцесса у кроликов, используя резистентный к пенициллину штамм S.pneumoniae, исследовали фармако-кинетику и фармакодинамику моксифлоксацина в сравнении с левофлоксацином. Было установлено, что моксифлоксацин в дозах 6,5; 26 и 42 мг/кг снижал количество клеток бактерий в содержимом абсцесса и число стерильных животных составляло 20, 100 и 100%; при применении левофлоксацина в дозах 5,5; 22 и 32 мг/кг число стерильных животных равнялось 20, 80 и 60%. Величины AUC/МПК моксифлоксацина составляли 9,2 - 444, Смакс/МПК - 1,3 -102; эти показатели для левофлоксаиина равнялись 5,1 - 85,5 и 0,9 -14,8. Показатели AUC/МПК и Смакс/МПК коррелировали с эффективностью обоих фторхинолонов. Резистентность пневмококков к препаратам не развивалась при использовании всех доз [85].

Таблица 41.
Значения предикторов антибактериального эффекта фторхинолонов в отношении S.pneumoniae [27]

Фторхинолоны

AUC/МПК90

Смакс/МПК90

Ломефлоксаиин

<5

<1

Ципрофлоксацин
Офлоксацин

5-25

1-5

Левофлоксацин
Грепафлоксацин
Гатифлоксаиин
25-75 5-10

Тровафлоксацин

75-250

10-20

Моксифлоксацин
Клинафлоксацин
Гемифлоксаиин
>250 >20

Рис. 15.
Сравнение отношения AUC/МПК для фторхинолонов в отношении S.aureus [751 Обозначения:

1. ципрофлоксацин (500 мг 2 раза в сутки)
2. спарфлоксацин (200-400 мг 1 раз в сутки)
3. левофлоксацин (500 мг 1 раз в сутки)
4. грепафлоксацин (600 мг 1 раз в суши)
5. тровафлоксацин (200 мг 1 раз в сутки)
6. гатифлоксацин (400 мг 1 раз в сутки)
7. моксифлоксацин (400 мг 1 раз в сутки)

Рис. 16.
Сравнение отношения AUC/МПК для фторхинолоновв отношении S.pneumoniae [75] Обозначения: см. рис. 15.

Оптимальным отношением Смакс/МПК для достижения клинического и бактериологического эффекта и предупреждения развития резистентности микробов при лечении больных с пневмококковой инфекцией является величина 8 -10, а отношением AUC/МПК -125 [14].

Отмечается [25], что величины AUC/МПК выше 100 и Смакс/МПК выше 10 указывают на хороший эффект моксифлоксацина при лечении больных с инфекциями, вызванными S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, чувствительными к ципрофлоксацину стафилококками, E.coli и стрептококками группы А (табл. 42 и 43). Режим дозирования моксифлоксацина на основе оптимизированных показателей AUC/МПК и Смакс/МПК является наиболее эффективным для эрадикаиии бактерий и снижения риска развития резистентности. В этом отношении доза моксифлоксацина по 400 мг один раз в сутки является достаточной дозой для достижения антимикробной эффективности.

При сравнении показателя АUС0-24/МПК90 для новых фторхинолонов в отношении S.pneumoniae было показано (табл. 44), что эта величина только для гатифлоксацина менее 100, а для других фторхинолонов (тровафлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксаиин и гемифлоксаиин) превышает 100 (для последних двух препаратов превышает 200). При сравнении показателей Смакс/МПК90 только для гатифлоксацина эта величина была ниже 10, для тро-вафлоксацина и моксифлоксацина превышала 10, а для ситафлоксацина и гемифлоксацина равнялась 40 [84].

Таблица 42.
Отношение AUC/МПК90 моксифлоксацина для некоторых микроорганизмов [25]

Отношение AUC/МПК до

Микроогранизмы

>400

H.influenzae
MSSA (чувствительные к ципрофлоксацину)
MRSA (чувствительные к ципрофлоксацину)
E.coli

200-400

S.pneumoniae
M.catarrhalis

100-200

Стрептококки группы А

10-100

B.fragilis
MSSA (резистентные к ципрофлоксацину)
MRSA (резистентные к ципрофлоксацину)

<10

P.aeruginosa

Обозначения:
MSSA - чувствительные к метициллину штаммы S.aureus;
MRSA - резистентные к метициллину штаммы S.aureus.

Таблица 43.
Отношение Смакс/МПК моксифлоксацина для некоторых микроорганизмов [25]

Отношение Смакс/МПК

Микроогранизмы

>20

S.pneumoniae
H.influenzae
M.catarrhalis
MSSA (чувствительные к ципрофлоксацину)
MRSA (чувствительные к ципрофлоксацину)
E.coli

10-20

Стрептококки группы А

1-10

B.fragilis

<1

MSSA (резистентные к ципрофлоксацину)
MRSA (резистентные к ципрофлоксацину)
P.aeruginosa

Обозначения:
MSSA - чувствительные к метициллину штаммы S.aureus;
MRSA - резистентные к метициллину штаммы S.aureus.

Для достижения величины AUC/МПК 125 и более при лечении пневмококковых инфекций моксифлоксацин должен применяться по 400 мг один раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. Для достижения величины Смакс/МПК 10 и более моксифлоксацин необходимо применять по 300 мг 2 раза в сутки [63] или по 400 мг один раз в сутки.

Используя фармакокинетические (AUC) и фармакодинамические (МПК90) данные, полученные у людей, было показано, что величина AUC/MПK90, равная 30, в отношении S.pneumoniae при применении моксифлоксацина достигается в 97,4%, гатифлоксацина - в 97,5%, левофлоксацина - в 77,6% [35].

На использование показателей AUC/МПК и Смакс/МПК в качестве предикторов эффекта моксифлоксацина указывают и другие авторы [5, 9, 34].

Таким образом, моксифлоксацин обладает рядом фармакокинетических свойств, характерных для других препаратов группы фторхинолонов, но и имеет некоторые отличия:

  • моксифлоксацин после приема внутрь быстро всасыватся в кровь;
  • при повышении дозы наблюдается линейное увеличение концентраций моксифлоксацина в крови и показателя AUC;
  • после 10-дневного приема моксифлоксацина по 400 мг в сутки отмечается некоторая кумуляция препарата в крови;
  • абсолютная биодоступность моксифлоксацина при приеме внутрь составляет 90%;
  • молочные продукты несколько задерживают всасывание моксифлоксацина, но не влияют на объем всасывания;
  • моксифлоксацин на 40% связывается белками плазмы и имеет большой объем распределения: препарат хорошо проникает в различные ткани, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;
  • моксифлоксацин хорошо проникает в разные клетки макроорганизма, в которых создаются концентрации, во много раз превышающие сывороточные;
  • моксифлоксацин метаболизирует в организме с образованием двух метаболитов -N-сульфата и глюкуронида;
  • моксифлоксацин длительно циркулирует в организме, что позволяет применять его один раз в сутки;
  • неизмененный моксифлоксацин выводится почками в количестве 20%, метаболит М2 -14%, метаболит Ml - 2,5%, с фекалиями - соответственно 25 - 26, 34 - 35 и 0%;
  • не выявлено влияния пола, возраста и функции почек или печени на фармакокинетику моксифлоксацина;
  • антацидные препараты задерживают всасывание моксифлоксацина;
  • моксифлоксацин не взаимодействует с препаратами разных фармакологических групп (теофиллином, пробеницидом, ранитидином, варфа-рином и др.).

Таблица 44.
Связь между фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами у людей, установленные для новых фторхинолонов после приема стандартных доз 184]

Фторхинолоны

Доза один
раз в сутки (мг)

AUC0-24/МПК90
для S.pneumoniae

Смакс/МПК90
для S.pneumoniae

Гемифлоксацин

320

8,0/0,03 = 266,7

1,2/0,03 = 40

Тровафлоксацин

200

34,4/0,25 = 137,6

3,1/0,25 = 12,4

Гатифлоксацин

400

34,4/0,5 = 68,8

4,2/0,5 = 8,4

Моксифлоксацин

400

48,0/0,25 = 192

4,5/0,25 = 18

Ситафлоксацин

500

29,4/0,125 = 235,2

4,9/0,125 = 39,2

Список литературы

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Содержание | Далее - КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ




1 сентября 2004 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика