Таксол при мелкоклеточном paкe легкого

Комментарии
Опубликовано в сборнике "Таксол в клинической практике" под ред. Н.И. Переводчиковой

М.Б. Бычков

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) выявляется у 20-25% больных раком легкого. Среди более 65000 новых случаев рака легкого, которые ежегодно регистрируются в России, примерно 16000 будут больные МРЛ. В США среди ожидаемых 164000 новых случаев рака легкого будет около 41000 пациентов с МРЛ, что больше, чем при раке желудка, матки, поджелудочной железы и других злокачественных опухолях.

Комбинированная химиотерапия является основным методом лечения МРЛ. Была показана высокая эффективность химиотерапии в сочетании с облучением у больных с локализованным МРЛ. Объективный эффект (ОЭ) достигается у 80-100%, а полная ремиссия (ПР) - у 50-70%. Достижение полной ремиссии позволило увеличить 2-летнюю выживаемость до 20-25%, а у 10-15% пациентов добиться излечения. При распространенном процессе ОЭ достигается у 60-70% больных с ПР - у 10-20%, а 5-летняя выживаемость отмечается лишь у 1-5% [1-6].

Поэтому вполне актуальными являются поиски новых комбинаций препаратов с включением в них новых препаратов, обладающих активностью при МРЛ.

Таксол (паклитаксел) - первое из веществ с таксановым кольцом в молекуле, обладающее противоопухолевой активностью, было выделено в 1967 году из коры тихоокеанского тисса Taxus brevifolia. В 1971 году была расшифрована структура паклитак-села и показано его цитотоксическое действие против нескольких опухолей мышей.

Механизм действия Таксола уникален для противоопухолевых препаратов. Таксол за счет полимеризации тубулина усиливает образование микротрубочек и стимулирует сборку микротрубочек - внутриклеточных структур, жизненно необходимых для клеточного деления и для ряда других клеточных функций.

В 1983 году были начаты исследования в рамках фазы i по внутривенному введению Таксола больным с использованием нескольких схем. В этих исследованиях была определена токсичность, максимальная переносимая доза и фармакокинетика.

Клинические испытания Таксола по II фазе, проведенные в 1994-95 гг. в режиме 250 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии,

показали высокую его активность при МРЛ у нелеченных больных. ОЭ был соответственно у 53% и 68% больных (без полной ремиссии). Даже при использовании Таксола во 2-й линии лечения активность его была отмечена у 35% больных (табл.1) [7,8].

Для клинического применения была рекомендована доза 175 мг/м2 инфузионно в течение 3 часов 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Эффективность Таксола при МРЛ (сводные данные)

Авторы, год

Число больных

Заболевание

Линия лечения

Доза мг/м2

ОЭ

ПР

ЧР

Ettinger (1995)

34

Распространенный

1

250

о

53%

Klisc tiling (1994)

37

Распространенный

1

250

о

68%

Smit (1996)

13

3 - локализованный 13 -распространенный

2

150-200

о

35%

Всего

87

35-68%


Эти результаты послужили основанием для использования Таксола при МРЛ в комбинации с доксорубицином (табл. 2), карбоплатином (табл. 3), цисплатином (карбоплатином), этопозидом (табл. 4-6).

Таблица 2

Таксол в комбинации с доксорубицином при МРЛ

Lad Т., et а/, 1999; Sonpavde G. et a/, 7998

Режим лечения

Число больных

ОЭ

Медиана выживаемости

Таксол - 175 мг/м2
Доксорубицин - 50 мг/м2 (1 линия)

15

27% 1-ПР

-

Таксол - 175 мг/м2
Доксорубицин - 40 мг/м2 (2 линия)

20

35% 1 -ПР

24 нед.


Как видно из таблицы 2, при комбинации Таксола с доксорубицином достигается ОЭ у 27-35%, при этом данная комбинация является одинаково активной при 1 и 2 линиях лечения МРЛ [9].

Таблица 3

Таксол в комбинации с карбоплатином при МРЛ (сводные данные) Reck M., et а/, 1999; Smit Е., et al, 1998; Thomas P. et a/, 2000

Режим лечения

Число больных

ОЭ

Медиана выживаемости

1 -летняя выживаемость

Таксол 175 мг/м3
Карбоплатин AUC-7 (2 линия)

33

73% (ЧР)

30 нед.

20,5%

Таксол 200 мг/м2
Карбоплатин AUC-6 (1 линия)

35

67% 10%-ПР

24 нед.

-

Таксол 175 мг/м2
Карбоплатин AUC-5 Этопозид 50 мг/м2 внутрь (локализованный + распространенный, 1 линия)

84

82% 17,8%-ПР

84 нед.

-


P.Thomas с соавт. на конгрессе в Токио (2000) сообщили о лечении 45 больных распространенным МРЛ Таксолом 200 мг/м2 и карбоплатином AUC-6, 1 раз в 3 недели, всего 2 курса. ОЭ был отмечен у 66,5% (3 - ПР и 27 - ЧР), медиана длительности эффекта была 28 нед., медиана выживаемости - 36 нед.

Таблица 4

II фаза комбинированной химиотерапии Таксол + Карбоплатин при МРЛ

Р. Thomas et al, Токио, 2000

Число б-ных

ОЭ

Побочные явления

Нейтропения III-IV ст.

Тромбоцитопения III-IV ст.

Фебрильная нейтропения

Таксол 200 мг/м2 Карбоплатин
AUC-6

45

66,5%
(3 - ПР,
27 -ЧР)

33%

15%

4 б-ных (1 - токсическая смерть)


Токсичность данной схемы была умеренной, у 4 пациентов отмечалась фебрильная нейтропения.

Как следует из таблиц 4, 5 комбинация Таксола с карбоплатином также одинаково эффективна при 1 и 2-й линиях лечения

МРЛ (73% и 67%), однако эффективность этой схемы значительно увеличивается после включения в нее III компонента - этопозида [10,11,12].

В последние годы для лечения МРЛ изучается 3-компонентная комбинация с использованием Таксола, карбоплатина и этопозида. ОЭ при этой комбинации достигается у 82% больных, при этом у 18% была получена полная ремиссия с медианой выживаемости до 11 мес.

Данная схема оказалась высокоэффективной также при распространенных формах МРЛ, где ее активность была выявлена у 65-100% пациентов с полной ремиссией у 12-25% больных (табл.5).

Таблица 5

Эффективность комбинации Таксол + цисплатин (карбоплатин) + этопозид при распространенных формах МРЛ (сводные данные)

Авторы

Число больных

оэ

ПР

Медиана выживаемости

локализо -ванный

распространенный

локализо -ванный

распространенный

локализо -ванный

распространенный

локализо -ванный

распространенный

Hainsworth etal, 1996

15

23

93%

65%

40%

17%

17 мое

7 мес

Hainsworth etal, 1997 (повыш. дозы Таксола и карбоплатина)

4;

38

98%

84%

71%

21%

> 16 мсс

К) мес

Oatzemeier etal, 1997

26

-

81%

-

39%

-

-

-


Наиболее подробные данные об эффективности комбинации Таксол + карбоплатин + этопозид представил Ettinger D. (1998). Всего лечили 143 больных (82 с локализованным процессом и 61 - с распространенным). Клинический эффект (ОЭ) при локализованном процессе был достигнут у 81-98% пациентов, при этом у 39-71% достигалась полная ремиссия. Это очень высокие цифры эффекта. Медиана выживаемости при локализованном процессе была 17 мес. кроме того, при распространенном процессе ОЭ был отмечен у 65-84% больных, а у 17-21% отмечалась полная ремиссия. Медиана выживаемости была 7-10 месяцев (табл. 6) [15].

Таблица 6

Таксол + карбоплатин + этопозид при МРЛ

Ettinger D. et at, 1998

Авторы, год

Число больных

ОЭ

(%)

ПР

(%)

Медиана выжив. (мес.)

2 летн. выжив. (%)

IV ст. нейтропении (% курса)

Hainsworth(1997)

23

65

17

7

-

8

Lcvilan(1995)

38

84

21

10

-

38

Kelly(1996)

17

75

12

-

-

12

Nid(1999)

22

100

25

-

-

73

Glisson (1999)

41

91

18

-

-

41

Khuri(1998)

40

90

16

11

6

24

Всего

181

75-100%

12-25%


На конгрессе ASCO (1999) Reck M. с соавт. сообщили о результатах лечения 84 больных локализованным МРЛ по схеме ТЕС (Таксол + карбоплатмн + этопозид) в качестве 1-й линии лечения. ОЭ был отмечен у 82% больных (с полной ремиссией у 18% пациентов). Keity К. с соавт. на конгрессе ASCO 2000 представили окончательные результаты изучения эффективности схемы РБТ (Таксол + цисплатмн + этопозид) у больных МРЛ также в качестве 1-й линии лечения (табл. 7) [10,16].

Таблица 7

Результаты изучения активности схемы PET и ТЕС у больных МРЛ (1-я линия лечения)

Число б-ных

ОЭ

ПР

ЧР

Время до прогр.

Медиана выж-ти

1-дет. выж-ть

Авторы

РЕТ:

Таксол 175 мг/м2
Этопозид 80 мг/м2
Цисплатин 80 мг/м2
(распространенный процесс)

82

46
(56%)

10
(12%)

36
(44%)

6 мес.

11мес.

43%

Kelly К.
etal,
ASCO
2000

ТЕС:

Таксол 175 мг/м2
Этопозид 50 мг/м2
Карбоплатин AUC-5
(локализованный
процесс)

84

69
(82%)

15
(18%)

54
(64%)

-

19 мес.

-

Reck M.
elal,
ASCO,
1999


Таким образом, следует отметить высокую активность схемы ТЕС (82%) при локализованном МРЛ, а также достаточно высокую эффективность схемы PET (56%) при распространенном МРЛ.

Mavroudis D. с соавт. на конгрессе ASCO 2000 сообщили о результатах рандомизированного исследования по сравнению эффективности 2 схем химиотерапии: цисплатин + этопозид и та же схема с Таксолом. Авторы не нашли разницы в активности этих 2 схем комбинированной химиотерапии (табл. 8) [17].

Таблица 8

Сравнительная оценка эффективности 2 схем комбинированной химиотерапии при МРЛ (1-я линия лечения) Рандомизированное исследование

Mavroudis D. et at, ASCO 2000

№ б-х

ПР

ЧР

Длительность

эффекта

Медиана выживаемости (мес)

1-летн.выживаем-ть

№ циклов лечения

Нейтропения III-IV ст.

Тромбоцитопения III-IVст.

всего

на 1 б-го (ср.)

ТЕР: Такс ил Цисплатин Этопозид

62

5%

45%

7 мес.

10,5

43%

241

4

4%

18%

ЕР: Цисплатин Этопояид

71

4%

42%

6 мес.

11

45%

306

5

39%

6%


Ettinger D. с соавт. на конгрессе ASCO 2000 сообщили об эффективности схемы ТЕР (Таксол + этопозид + цисплатин) у 51 больного с локализованным МРЛ. Всего проведено 4 цикла химиотерапии, при этом при 1-м цикле проводилась лучевая терапия в дозе 45 Гр. Авторы достигли очень хороших результатов: у 40 больных (78%) отмечена полная ремиссия, 1-летняя выживаемость составила 83% (53% без признаков болезни), а медиана выживаемости была более 30 месяцев (табл. 9) [18].

Таблица 9

Комбинированная химиолучевая терапия локализованного МРЛ Ettinger D. ASCO 2000

Число больных

ОЭ после химиотерапии

ОЭ после лучевой терапии

ПР

ЧР

ПР

ЧР

Этопозид + Цисплатин затем Топотекан -+- Таксол затем Лучевая терапия 45 Гр

18

6%

94%

41%

59%


Была изучена также комбинация Таксола и топотекана (табл. 10) в качестве 1-й линии лечения МРЛ. Объективный эффект был отмечен у 61-68% больных, при этом у 21,5% больных была достигнута полная ремиссия (Jacobs с соавт., 1999). Медиана выживаемости была 45-54 недели.

Felip E. с соавт. провели II фазу последовательного применения 2 цитостатиков: Таксола и топотекана у больных с распространенным МРЛ в качестве первой линии лечения. Проводили лечение 3 циклами Таксола в дозе 250 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии 1 раз в 3 недели, затем через 14 дней проводили 3 цикла топотекана также с 21 дневными интервалами. Топотекан вводили по 2,5 мг/м2 5 дней подряд. Профилактически назначали нейпоген. Лечили 18 пациентов. ОЭ был отмечен у 5 больных после лечения Таксолом (55%) и затем еще у 3 больных, получавших топотекан (всего ОЭ у 8 больных - 88%). Исследование продолжается.

Однако Lynch с соавт. при лечении Таксолом 225 мг/м2 в 1 день и топотеканом 1 мг/м2 1-5 дни в сочетании с GCF 34 ранее не леченных больных с распространенным МРЛ не получили увеличения

эффекта по сравнению со стандартной схемой ЕР.

Таблица 10

Комбинированная химиотерапия Таксол + топотекан при МРЛ (1-я линия лечения)

Авторы

Число больных

ПР

ЧР

ОЭ

Медиана выживаемости (нед.)

Jacobs S. с соавт.

28

б

11

61%

54

Lynch Т. с соавт.

34

1

22

68%

45


Jett J. с соавт. (ASCO 2000) сообщили об эффективности альтернирующих курсов химиотерапии с 3-недельным интервалом: этопозид + цисплатин и топотекан + Таксол (по 3 цикла каждого) у больных с распространенным МРЛ (1-я линия лечения). ОЭ был достигнут у 76% пациентов (с полной ремиссией у 9%) и с медианой выживаемости - 10,5 мес. [22].

Эту же схему терапии при локализованном МРЛ использовали Glisson В. с соавт. (ASCO 2000). Авторы достигли 100% эффекта после химиотерапии (ПР - 6%, ЧР - 94%), а после добавления лучевой терапии в дозе 45 Гр полная ремиссия отмечена уже у 41% больных (табл. 11) [23].

Таблица 11

Топотекан + Таксол в комбинации с альтернирующими курсами этопозид + цисплатин и с лучевой терапией у больных с локализованным МРЛ

Glisson B.S. et а1. ASCO 2000

Схема химиотерапии

Число больных

Число циклов

Лучевая терапия

ПР

Медиана выживаемости

Таксол 135 мг/м2 (1 день)

При 1-м цикле 1,5 Гр 2 раза в день

Этопозид 80 мг/м2 (2, 3.4 дни)

51

4

5 дней в неделю в течение 3 недель.

40 (78%)

> 30 мес.

Цисплатин 80 мг/м2 (1 день)

СД-45Гр


Frasci G. с соавт. на конгрессе в Токио (2000) сообщили об использовании еженедельного режима Таксол + цисплатин + топотекан у 33 больных с распространенным МРЛ в качестве 1- й линии лечения (табл. 12) [24].

Таблица 12

Еженедельная комбинированная химиотерапия Таксол + цисплатин + топотекан как 1-я линия лечения распространенного МРЛ

Frasci G. et al, Токио. 2000

ОЭ

ПР

ЧР

Таксол 85 мг/м2

Цисплатин 40 мг/м2

33

22%

59%

Топотекан 2.25 мг/м2

Неппоген 5 мкг/кг 3-5 дни


Оригинальная методика еженедельного использования данной комбинации со снижением разовых доз цитостатиков позволила провести не менее 6 циклов каждому больному. При этом 03 был достигнут у 81% больных с полной ремиссией у 8 пациентов. Это очень высокие результаты, учитывая, что все больные были с распространенным метастатическим процессом. Авторы также отмечают хорошую переносимость данного режима. III-IV ст. нейтропении и тромбоцитопении отмечены соответственно у 6 и 3 пациентов. Нейтропенического сепсиса и геморрагической тромбоцитопении не наблюдали. Более часто была отмечена анемия.

Hainsworth J. с соавт. [14] сообщили о новой схеме комбинированной химиотерапии Таксол + карбоплатин + топотекан при МРЛ в качестве 1-й линии лечения (таб.13).

Таблица 13

Таксол, карбоплатин и топотекан в качестве начальной терапии МРЛ Hainsworth J. et al, Токио, 2000

Число больных

ОЭ

Медиана выживаемости

Гем атол огич е с к а я токсичность

Локализ.

Рас пр.

Локализ

Распр

Лей коп III-IV ст.

Тромбоцит III-IV ст.

Таксол 135 мг/м21 д. Карбоппатин AUC-5 1 д. Топотекан 0,75 мг/м21,2, 3 д. Этопозид 50-100 мг после IV курса в течение 10 дней ЛТ - у б-ных с локализованным процессом (45 ГР)

87

93%

88%

> 15 мес.

8,2 мес.

23% (3% лекар. смерти)

14%


Как следует из таблицы, высокие цифры ОЭ достигнуты при распространенном процессе (88%) с медианой выживаемости 8,2 мес. При этом токсичность была умеренной.

В настоящее время при МРЛ изучаются новые схемы комбинированной химиотерапии:

1. Таксол + Гемзар

2. Таксол + Гемзар + цисплатин

3. Таксол + Гемзар + карбоплатин. Противоопухолевая активность при МРЛ цитостатиков, вошедших в практику в 90-х годах, представлена в таблице 14.

Таблица 14

Активность новых препаратов при МРЛ

Postmus P., Smit Е., 1998

Препараты

Нелеченные больные

Чувствительные больные

Резистентные больные

Топотекан

+

+

-

Иринотекан

+

+

-

Таксотер

+

+

?

Таксол

+

+

+

Навельбин

+

?

?

Гемцитабин

+

?

+


Как следует из таблицы, лишь Таксол оказался активным во всех 3 группах больных МРЛ (нелеченные, чувствительные и резистентные) [25].

Таким образом, подводя итоги вышесказанному, следует сделать следующие выводы:

1. Среди новых препаратов, изученных за последние годы, при МРЛ Таксол оказался одним из наиболее активных препаратов.

2. Схемы комбинированной химиотерапии - Таксол + этопозид + цисплатин и Таксол + этопозид + карбоплатин могут являться 1-й линией лечения, а схемы - цисплатин + этопозид и Таксол + топотекан могут быть альтернативой при выработке плана лечения, особенно при распространенном процессе.

3. Комбинация вышеуказанных схем химиотерапии с лучевой терапией может привести к 100% эффекту лечения у больных с локализованным процессом с полной ремиссией у 50-70% пациентов.

1 октября 2003 г.
Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, войдите или зарегистрируйтесь
Связанные темы:

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика