Перспективы использования индукторов интерферона (циклоферона) в педиатрической практике

ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА"

Опубликовано в журнале: «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; ноябрь-декабрь; 2015; стр. 11-15. О.И. Пикуза, д. м. н., профессор, Х.М. Вахитов, д. м. н., профессор, А.М. Закирова, к. м. н., Е.В. Генералова, врач-педиатр, ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет», г. Казань

Ключевые слова: индукторы интерферона, вирусные и бактериальные заболевания, иммунный статус.
Key words: interferon inducers, bacterial and viral diseases, immune status.

Открытие интерферона в 1957 году явилось одним из самых значимых событий в области биологии и медицины прошлого столетия. Интерфероны (ИФН) являются цитокинами, обладающими широким спектром биологической активности и опосредующими важнейшие механизмы врожденного иммунитета [1]. Интерфероны обладают контрольно-регуляторными функциями защиты организма от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, а также способностью потенцировать лимфоциты и ингибировать рост злокачественных клеток [2].

Было установлено, что интерферон синтезируется различными клетками организма в ответ на внедрение генетически чуждых агентов, инородных белков и нуклеиновых кислот, а снижение его синтеза приводит к сдвигам кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза. Интерфероногенез включает несколько этапов (индукция, продукция, действие, эффекты) и представляет собой своеобразную патогенетическую цепную реакцию, имеющую свои особенности при различных заболеваниях. Интерфероны человека делят на 3 группы в зависимости от типа клеток, которые его синтезируют: альфа, бета и гамма. Биологическая активность интерферонов крайне высока. Так, у мышиного интерферона она составляет 2х10⁹ ед/мг, при этом одна единица на 50% ингибирует образование вирусов, то есть достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к инфекции. Ряд ИФН, например интерферон-альфа, тормозит репликацию не только вирусов, но и некоторых бактерий (хламидий), что наряду с доказанным антипролиферативным действием, предотвращающим неопластическую трансформацию клеток и тормозящему рост опухолей, позволяет относить интерфероны к иммуномодулирующим средствам [3]. В настоящее время существует множество рекомбинантных и пегилированных препаратов ИФН с различными вариантами введения в организм. Следует отметить, что экзогенные интерфероны, будучи сложными белковыми субстратами, обладают большим количеством нежелательных эффектов со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем, желудочнокишечного тракта, органов чувств, кроветворения и др. В большинстве случаев побочное действие отмечается при парентеральном введении препаратов ИФН. При этом многократное введение экзогенного ИФН в больших дозах провоцирует усиление процессов его нейтрализации вследствие выработки в организме человека антиинтерфероновых антител. Эти факты определили поиск новых групп препаратов, повышающих уровень интерферона в организме больного ребенка, но обладающих меньшим количеством побочных эффектов. Исследователи реализовали идею использования собственных, внутренних, ресурсов по синтезу ИФН, что привело к тому, что в последнее десятилетие в арсенал клиницистов вошли лекарственные препараты, действие которых основано на стимуляции выработки эндогенного (аутологичного) интерферона, - индукторы интерферонов (ИИ) [1]. Спектр действия и механизм работы эндогенных и экзогенных интерферонов схожи, однако при этом «собственные» ИФН имеют целый ряд существенных преимуществ. Так, индуцированные интерфероны, в отличие от рекомбинантных, неаллергенны и не стимулируют образование в организме ребенка антител к ИФН. Кроме того, важно, что под их воздействием рост уровня эндогенного ИФН в организме человека распространяется на длительный временной промежуток, достаточный для оказания не только лечебного, но и профилактического действия [1]. Напротив, для достижения подобного эффекта экзогенные интерфероны требуют многократного введения значительных доз или увеличение их концентрации, что удорожает лечение, особенно при длительном использовании. Потенцирование ИИ провоспалительного потенциала нейтрофильных гранулоцитов периферической крови за счет усиления генерации ими активных форм кислорода приводит к повышению биоцидных свойств крови и определяет не только их противовирусную, но и антибактериальную активность [4]. Важно отметить, что при этом синтез эндогенного интерферона находится под жестким цитокиновым контролем и не способен достигать значений, при которых происходит повреждение клеток и тканей организма. Напротив, введение экзогенных интерферонов может приводить к их избытку в периферическом кровотоке и угнетать синтез аутологичных ИФН по принципу отрицательной обратной связи [1].

Ряд ИИ обладает возможностью инициировать синтез интерферона у определенных групп клеток, что безопаснее и эффективнее, чем поликлональная активация экзогенными ИФН. К ИИ относят разнородные по составу высоко- и низкомолекулярные природные и синтетические соединения, объединенные способностью активировать выработку в организме альфа-, бета- и гамма-классов эндогенных интерферонов. Показано, что они хорошо сочетаются с рекомбинантными ИФН, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами, при этом их комбинации нередко приводят к потенцированию эффектов [4]. Попытки совместного использования ИИ и других противовирусных препаратов, специфически ингибирующих вирусные ферменты, также свидетельствуют об аддитивном и даже синергидном эффекте по отношению к различным группам вирусов.

К патологическим состояниям, при которых эффективно использование ИИ, можно отнести вирусные и бактериальные заболевания, а также онкологические процессы. В настоящее время в широкой клинической практике в качестве индукторов интерферона используются различные синтетические и природные соединения, а также ряд официнальных препаратов [1].

«Портрету идеального индуктора», обладающего высокой биологической активностью, низкой токсичностью наряду с отсутствием аллергенных и мутагенных свойств, в большей степени соответствуют низкомолекулярные интерфероны - производные акридонуксусной кислоты.

Среди широко используемых в настоящее время ИИ из данной группы низкомолекулярных соединений хорошо зарекомендовал себя препарат Циклоферон. Циклоферон обладает широким спектром противовирусной активности благодаря активации выработки альфа- и бета-интерферона. Препарат нарушает репликацию вируса и присоединение вирусных ДНК или РНК к капсидам, тем самым подавляет синтез вирусиндуцированных белков.

Низкая токсичность и отсутствие метаболического расщепления в печени позволяют широко его использовать при лечении герпетических инфекций, и в частности цитомегаловируса и простого герпеса 1-го и 2-го типов. Циклоферон доказал свою эффективность при широком использовании в качестве противогриппозного препарата.

Циклоферон относится к ранним индукторам интерферона, поскольку пик его выработки приходится на период от 4 до 8 часов с момента приема. Данные свойства позволяют рекомендовать препарат в качестве эффективного препарата для купирования вирусных инфекций на ранних стадиях болезни либо в качестве средств их экстренной профилактики. После приема Циклоферона его концентрация постепенно снижается к концу первых суток. Быстрое его выведение свидетельствует об отсутствии у него побочных эффектов, связанных с кумуляцией лекарственного вещества. В настоящее время Циклоферон включен в стандарты лечения вторичных дефектов иммунной системы в связи со способностью регулировать интерфероногенез при иммунодефицитных и аутоиммунных состояниях. В частности, препарат с успехом используется при персистенции цитомегаловируса и вирусов герпеса. Иммуномодулирующее действие основано на нормализации уровней субпопуляций CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD72+ и восстановлении Т-клеточного звена иммунитета. Как и эндогенные интерфероны, Циклоферон повышает выработку активных форм кислорода нейтрофильными гранулоцитами, способствуя усилению их антимикробной активности. В развитии вирусных и бактериальных инфекций важную роль играют цитокины, опосредующие целый каскад патогенетических изменений. Циклоферон способен оказывать регулирующее влияние на цитокиновый статус, тормозя выработку провоспалительных интерлейкинов 1, 8 и фактора некроза опухолей и активируя выработку противовоспалительных интерлейкинов 4 и 10. Важно отметить, что, являясь иммунокорректором, он способен усиливать клеточную чувствительность к другим иммуномодуляторам и ИИ.

Таким образом, курсовое применение Циклоферона обоснованно при различных вирусных, бактериальных и аутоиммунных заболеваниях с целью модуляции функции различных звеньев иммунитета [5].

В настоящее время Циклоферон широко используется не только в терапевтической практике, но и в детском возрасте [6]. Высокая заболеваемость вирусными инфекциями, особенно у детей, посещающих детские дошкольные учреждения и школы, требует использования препаратов, обладающих лечебными, профилактическими и иммуномодулирующими свойствами по отношению к широкому спектру возбудителей вирусных и бактериальных инфекций, чему в полной мере удовлетворяет Циклоферон [7].

Проведенные наблюдения за детьми с частыми респираторными заболеваниями показали, что применение Циклоферона уменьшает частоту повторных эпизодов острых респираторных инфекций в 1,4 раза, при этом удалось добиться достоверного сокращения длительности болезни. Это сочеталось со стойким нормализующим эффектом по отношению к составу Т-клеточного звена иммунитета. Оценка клинической эффективности препарата показала также снижение длительности и интенсивности температурной реакции, уменьшение продолжительности симптомов интоксикации и быстрый регресс катаральных симптомов [8]. В настоящее время препарат Циклоферон рекомендован как средство неспецифической экстренной профилактики острых респираторных заболеваний в период их эпидемического подъема в детских коллективах [9]. Применение Циклоферона способствует нормализации показателей продукции интерферона и иммунного статуса и позволяет добиться снижения длительности отдельных эпизодов бронхита у детей и в 2,4 раза - частоты его рецидивов. Исследование иммунограммы у детей после использования Циклоферона выявило повышение уровня IgA сыворотки крови и слюны, что может служить дополнительным барьером для проникновения микроорганизмов через слизистые оболочки. При своевременном назначении Циклоферона отмечено снижение с 64 до 27% частоты сопутствующей ОРВИ бронхообструкции у детей, больных бронхиальной астмой и обструктивным бронхитом. В настоящее время проводится целый ряд постмаркетинговых исследований по изучению эффективности Циклоферона при аутоиммунных и онкологических заболеваниях у детей. Доказанные положительные клинические эффекты и расширение спектра научных исследований дают основания полагать, что область применения Циклоферона значительно расширится и он будет препаратом выбора при еще многих заболеваниях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005, 368 с.
2. Гаращенко М.В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса. Автореф. дисс. ... к. м. н. М., 2007, 23 с.
3. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006, 192 с.
4. Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л., Лазаренко Л.Л. Антиоксиданты и иммунотропные препараты в терапии больных туберкулезом легких // Врач, 2005, № 9, с. 66-67.
5. Краснов В.В. Эффективность применения циклоферона у часто болеющих детей, имеющих маркеры активности герпетических инфекций // Вестник Санкт-петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, 2009, № 1, с. 148-153.
6. Циклоферон для лечения и профилактики заболеваний детского возраста // Профилактическая и клиническая медицина, 2010, № 1 (34), с. 78-90.
7. Ботвиньев О.К., Орехова С.Б., Романцов М.Г. Циклоферон в терапии детей, больных пиелонефритом, ассоциированным с герпес-вирусами // Антибиотики и химиотерапия, 2009, № 5-6, с. 48-54.
8. Применение циклоферона для экстренной профилактики ОРВИ в организованных детских и подростковых коллективах. Методические рекомендации № 23 Департамента здравоохранения Москвы под ред. Е.А. Дегтяревой. М., 2008, 24 с.
9. Кондратьева Е.И. Экстренная неспецифическая профилактика ОРВИ и гриппа препаратом циклоферон у детей в эпидемический период // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, 2005, № 1, с. 72-76.

Комментарии