Опоясывающий герпес и постгерпетическая невралгия
СтатьиМатушевская Е.В., Негматов Б.И.
Российский государственный медицинский университет
Вирус герпеса третьего типа varicella zoster (VZV) вызывает два клинически обособленных заболевания - ветряную оспу и опоясывающий герпес (Баринский И.Ф. и др., 1986; Haanpaa M., 2001). Оба заболевания, прежде всего, характеризуются везикулярной сыпью. Первичная инфекция манифестирует в форме ветряной оспы (ветрянки), а реактивация латентного VZV обусловливает появление локализованных высыпаний - опоясывающего лишая (Хахалин Н.Н., 2002). Мысль о связи между ветрянкой оспой и опоясывающим лишаем впервые была высказана в 1888 венским врачом Яношом Бокеем (von Bokay J., 1909).
Эпизод ветряной оспы в детстве способствует формированию специфической клеточной и гуморальной иммунной защиты. Считается, что рецидив инфекции у таких пациентов может развиться только на фоне недостаточности иммунной защиты, вследствие снижения активности специфических натуральных киллеров, Т-киллеров и системы интерферонов (Fleming D.M. et al., 2004). После первичной инфекции излюбленным местом персистенции VZV являются ганглий тройничного нерва и спинномозговые ганглии чувствительных корешков грудного отдела спинного мозга, где VZV находится в латентном состоянии. В течение этого времени вирус не размножается и не проявляет патогенных свойств. По-видимому, время латентного состояния вируса определяется уровнем специфических антител к VZV. Снижение их количества ведет к реактивации вируса, вирусной репликации (размножению), что на клиническом уровне и проявляется в виде опоясывающего лишая (Arvin A., 2005). Данный вывод подтверждается высокой корреляцией между вероятностью возникновения опоясывающего лишая у людей пожилого возраста и возрастным ослаблением активности клеточного звена иммунитета (Gilden et al., 2000)., На это также указывают данные, свидетельствующие о более высокой заболеваемости опоясывающим герпесом среди лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (Gilson I.H. et al., 1989), однако точные механизмы, лежащие в основе перехода вируса из латентного состояния в активное неизвестны.
В случае реактивации VZV ганглии чувствительных нервов становятся местами репликации вируса, именно в них обнаруживаются наиболее выраженные дегенеративные повреждения нейронов (Zerboni L. et al., 2005; Reichelt M. et al., 2008). В результате развивается ганглионит, сопровождаемый распространением инфекции вниз по нервным аксонам к коже. Каким образом происходит транспортировка вируса в поврежденных аксонах неизвестно. Инфекция также может распространяться центрально, приводя к воспалению оболочек в области передних и задних рогов спинного мозга (Gray F. et al. 1994). Отдельные патолого-анатомические наблюдения также свидетельствуют о наличии воспалительных изменений и в контралатеральных спинномозговых ганглиях (Miller S. E. et al., 1997), отмечается снижение количества нейронов и наличие воспалительных инфильтратов в ганглиях, периферических нервах, и спинномозговых корешках (Gowrishankar K. et al., 2007). В некоторых случаях отмечается выраженные некротические изменения в спинномозговых ганглиях. Большинство изменений в периферическом нерве протекает по типу Валлериановской дегенерации, имеющей место, как в толстых, так и в тонких волокнах. (Denny-Brown et al., 1944).
Доказано, что повреждение нейрональных структур начинается перед появлением кожной сыпи. При этом VZV по ходу чувствительных нервных волокон проникает в кожу, «ускользая» от факторов врожденного и приобретенного иммунитета, что в конечном итоге обусловливает возникновение односторонней везикулярной кожной сыпи, характерной для опоясывающего лишая.
Острая VZV инфекция клинически характеризуется стадией продрома и стадией везикулярных высыпаний (Arvin A., 2005).
В стадию продрома боль при опоясывающем лишае появляется на 48-72 ч. раньше специфических высыпаний на коже и постепенно усиливается в острую фазу инфекционного процесса (Ali N.M.K., 2000). Везикулы обычно формируются в течение первых 5-7 дней. Пустулы образуются в последующие 4-6 дней, когда везикулы прорываются и выпускают гной. Затем пустулы покрываются твердой коркой, после чего происходит заживление кожи, обычно в течение 2-4 недель после начала заболевания. Гистологические изменения в коже аналогичны таковым при ветряной оспе - выявляются гигантские многоядерные клетки с внутриядерными включениями (Johnson R.W., 2003).
Сыпь обычно локализуется в одном или нескольких смежных дерматомах и сопровождается развитием острой невропатической боли. У 50% больных сыпь встречается на туловище, у 20% - на голове, у 15% - на руках, и у 15% - на ногах (Arani R.B. et al., 2001).
Клинический диагноз опоясывающего лишая в типичных случаях достаточно прост. Однако иногда требуется проведение лабораторной диагностики с целью идентификации вируса. Наиболее быстрым и высокочувствительным методом является полимеразная цепная реакция.
В остром периоде болезни или после него возможно развитие осложнений, захватывающих различные системы организма. Наиболее серьезными считаются неврологические осложнения. В структуре неврологических расстройств ведущее место занимает поражение периферической нервной системы. При данном заболевании воспалительный процесс затрагивает региональные, чувствительные ганглии с развитием ганглиолитов. Наличие у больных корешковых болей, парастезий, сегментарных нарушений чувствительности отмечается практически у каждого больного (Stankus S. et al., 2000; Thyregod H. G. et al., 2007). Болевой синдром имеет выраженную вегетативную окраску в виде жгучих, приступообразных, резких болей, усиливающихся в ночное время. В головном мозге при опоясывающем герпесе могут быть обнаружены явления отека, выраженная диффузная инфильтрация подпаутинного пространства, геморрагии в белом веществе, базальных ганглиях (Sissoko D. et al., 1998). Следует заметить, что осложнения со стороны головного и спинного мозга в настоящее время встречаются редко. В случаях развития VZV-инфекции в области тройничного нерва часто наблюдаются осложнения со стороны глаз - кератит, ирит, ретинит, офтальмит. Ранее, при отсутствии специфической противогерпетической терапии, к частым осложнениям VZV-инфекции относились пневмонии, энцефалиты или гепатиты, иногда приводившие к летальному исходу.
Вместе с тем, из всех перечисленных осложнений VZV инфекции самым распространенным считается постгерпетическая невралгия (Dworkin R.H., Portenoy R.K., 1996).
Различают острую герпетическую невралгию (в течение 30 дней после начала заболевания) и постгерпетическую невралгию (Choo P. et al.,1997). К ПГН относят упорные боли в областях, затронутых герпесной инфекцией после заживления кожи (Dworkin R. et al. 2003). Наиболее хорошо установленными факторами риска для ПГН являются пожилой возраст, большая распространенность высыпаний на коже и выраженная боль перед везикулярной сыпью (Desmond R.A. et al., 2002; Fleming D.M. et al., 2004). Все эти факторы находятся во взаимосвязи, поэтому пациенты 50 лет и старше в большинстве случаев испытывают тяжелую, нестерпимую боль и значительные кожные высыпания, что гораздо чаще приводит к развитию ПГН. У пациентов со всеми этими факторами риск развития ПГН превышает 50-75 % (Gnann J., Whitley R. 2002; Jung B.F., 2004). Постгерпетическая невралгия может развиться в любом возрасте, однако для нее характерна прямая корреляция частоты встречаемости и длительности ПГН с возрастом. Более 50% всех пациентов с ПГН - старше 60 лет, 75% больных с указанной патологией приходится на возрастную группу старше 75 лет (Nurmikko T.J., 2001). Половина всех пациентов с ПГН старше 60 лет испытывает постоянную боль более 6 месяцев, в то время как в возрастной группе 30-50 лет ПГН более 6 месяцевь наблюдается у 10% больных (Whitley R. et al. 1996). В США ежегодно регистрируется 100-200 тыс. новых случаев ПГН (Nurmikko T.J., 2001). Однако, истинная распространенность ПГН не известна, не только потому, что эпидемиологические данные недостаточны, но также из-за отсутствия конценсусса по определению ПГН. Некоторые авторы относят к ПГН боли, возникающие в любой период герпесной инфекции, другие считают, что ПГН - это боль, сохраняющаяся спустя 3 месяца после заживления кожи. В первом случае определения ПГН ее распространенность составляет 8%, во втором - 4,5% (Choo P. et al. 1997). Постоянную боль в течение 1 мес после сыпи испытывают до 15% пациентов и около 4% пациентов от общего количества перенесших опоясывающий лишай отмечают сохранение боли в течение года (Lancaster T. et al. 1995).
Классическое проспективное исследование, проведенное Hope-Simpson (1975), продемонстрировало, что из 321 пациента с опоясывающим лишаем 10 % имеют выраженную боль спустя 3 месяца после острой герпетической инфекции, а 4 % - и через 12 месяцев. Подобные результаты были получены и в других проспективных исследованиях (Helgason S. et al. 1996; 2000; Scott F.T. et al., 2006), в которых также было показано, что наибольший риск пролонгации болевого синдрома после перенесенного опоясывающего лишая имеют пациенты в возрасте около 60 лет.
Постгерпетическая невралгия занимает третье место по частоте встречаемости среди различных типов невропатической боли и уступает только болям в нижней части спины и диабетической невропатии (Montero H.J. et al., 2005; Breivik H. et al, 2006; Torrance N. et al., 2006).
Локализация болевого синдрома практически всегда соответствует зоне кожных высыпаний. Интенсивность болевого синдрома как правило высокая. Кроме глубоких ноющих и стреляющих болей очень характерны поверхностные жгучие боли и наличие стимулозависимых болей - динамической гипералгезии и аллодинии (Baron R., 2004).
При клиническом осмотре в зоне болей выявляются нарушения поверхностной чувствительности. Качество боли в острый период опоясывающего лишая и при ПГН различно. Вместе с тем, несмотря на разный выбор дескрипторов из МакГилловского болевого вопросника, пациенты с опоясывающим лишаем и ПГН для описания своих болевых ощущений выбирают похожие по смыслу слова, например, горячая и жгучая боль или пронзающая и простреливающая боль (Bennett M., 2001).
Схожие проявления наблюдаются и при описании вызванной боли пациентами с опоясывающим лишаем и ПГН. И те, и другие отмечают наличие схожих типов гипералгезии и аллодинии (Haanpaa M. et al., 2000; Berry J.D., Rowbotham M.C., 2004).
У большинства пациентов боль, связанная с ПГН, уменьшается в течение первого года. Однако у части больных она может сохраняться годами и даже в течение всей оставшейся жизни, причиняя немалые страдания (Cunningham A.L., Dworkin R.H., 2000). Затяжной, тяжелый характер заболевания с длительным, выраженным болевым синдромом способствует формированию расстройств психики (Dworkin R.H., et al., 1992). У таких пациентов выявляются тревожно-депрессивные расстройства, когнитивные нарушения - снижение активного внимания, памяти, затруднения осмысления происходящего, отмечается некритичность, нетерпеливость, неряшливость, страх боли, неуверенность в завтрашнем дне, отмечается снижение социальной активности (Haythornthwaite J.A. et al., 2003). ПГН оказывает значительное отрицательное влияние на качество жизни и функциональный статус пациентов особенно пожилого возраста (Lydick E. et al., 1995). У пациентов с ПГН отмечается хроническая усталость, снижение массы тела, физической активности, нарушения сна (Morin C.M., Gibson D., Wade J., 1998).
В основе боли, связанной с ПГН, лежат воспалительные изменения или повреждения ганглиев задних корешков спинного мозга и периферических нервов в пораженных зонах тела. Такие боли относят к невропатическим болям, их выделяют в отдельную самостоятельную группу и определяют как боли, возникающие вследствие первичного повреждения соматосенсорной нервной системы (Treede R.D. et al., 2008).
Патофизиологической основой невропатических болевых синдромов являются нарушения генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а также механизмов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга (Кукушкин М.Л., Хитров Н.К., 2004; Baron R. 2000).
Лечебная тактика при опоясывающем лишае включает два основных направления: противовирусная терапия и купирование невропатической боли, как в острый период заболевания, так и в стадии постгерпетической невралгии. Результаты нескольких рандомизированных контролируемых испытаний свидетельствуют о том, что раннее начало лечения простого герпеса может предотвратить развитие постгерпетической невралгии или способствовать ее скорейшему разрешению (Исаков В.А. и др., 2004; Helgason S. et al., 1996; Jackson J.L. et al., 1997 ; Volmink J. et al., 1996).
Наиболее широкое применение нашли такие специфические противогерпетические препараты, как ацикловир, фамцикловир и валацикловир, которые, являясь нуклеозидными аналогами, блокируют вирусную репликацию (Романцев М.Г., 1996; Beutner K. et al., 1995; Bruxelle J., 1995). Важно, что противовирусное лечение проявляет наивысшую активность, если назначено в течение 72 ч от начала герпетических высыпаний (Johnson R., 2001; Johnson R., Dworkin R.H., 2003). В ряде исследований доказана высокая эффективность ацикловира в уменьшении тяжести, продолжительности острой герпесной инфекции и профилактике ПГН, особенно при его раннем назначении. Оценка эффективности фамцикловира также продемонстрировала уменьшение времени до разрешения сыпи (Dworkin R.H. et al., 1998). В сравнительном исследовании ацикловира и валацикловира показана эквивалентная эффективность в сокращении продолжительности невропатической ПГН (Beutner K. et al. 1995). В другом клиническом испытании установлена терапевтическая эквивалентность фамцикловира и валацикловира для неосложненного герпеса (Tyring S. et al. 2000). Возможно также сочетанное использование противовирусной терапии и глюкокортикостероидов (Whitley R. et al. 1999). Выявлено, что такая комбинация эффективнее монотерапии противовирусными препаратами, особенно для лечения острой боли и коррекции различных аспектов качества жизни пациентов. Комбинация ацикловир+преднизолон значительно быстрее купирует острую невралгию и возвращает пациента к обычной жизнедеятельности, но существенно не влияет на течение ПГН, то есть она наиболее показана в остром периоде в старших возрастных группах для терапии острого болевого синдрома. Доказано, что хотя преднизолон является иммуносупрессором, его использование не увеличивает частоты развития ПГН и в этом смысле его действие сравнимо с влиянием плацебо, то есть данная комбинация может быть спокойно использована в старших возрастных группах. Для некупируемых тяжелых случаев ПГН некоторые исследователи рекомендуют интратекальное введение метилпреднизолона (Kost R., Straus S., 1996).
В настоящее время в США делается акцент на профилактику герпетической инфекции. С 1995 г. в США проводится всеобщая вакцинация от ветряной оспы, особенно пожилых лиц, и с 1999 г. отмечается резкое снижение заболеваемости (Hambleton S., Gershon A., 2005; Oxman M.N. et al., 2005).
При постгерпетической невралгии препаратами с доказанной эффективностью (класс А - терапия первой линии) являются: пластины с 5% лидокаином, габапентин, прегабалин, трициклические антидепрессанты, трамадол (Attal et al., 2006).
На сегодняшний день эффективность применения пластин с 5% лидокаином (Версатис, Grunenthal Gmbh) убедительно доказана при лечении ПГН. Так, в нескольких рандомизированных клинических исследованиях установлено, что применение пластин с 5% лидокаином статистически достоверно более значимо облегчает проявления болевого синдрома у пациентов с постгерпетической невралгией по сравнению с плацебо (Rowbotham M.C., 1996; Galer B.S., 1999, 2002). На основании полученных данных FDA одобрило применение данного препарата в качестве стартовой терапии у пациентов с постгерпетической невралгией. (Richard L. et al., 2004)
Версатис - это топический анальгетик, который действует непосредственно там, где болит. Он выпускается в виде мягких пластин размером 10х14 см, которые наклеиваются на неповрежденную кожу без признаков воспаления. Медленно высвобождающийся из пластины лидокаин создает более или менее значительную концентрацию лишь в поверхностных слоях кожи, где проходят тонкие волокна, обеспечивающие болевую и температурную чувствительность (Gammaitoni AR, Davis MW. 2002.). Лидокаин лишь в незначительной степени проникает в более глубокие слои кожи, где проходят кровеносные сосуды, поэтому его попадание в системный кровоток сведено к минимуму. У пациентов, использовавших пластины Версатис, не наблюдалось никаких известных системных эффектов лидокаина (влияние на деятельность ЦНС и сердечно-сосудистой системы). Таким образом, важнейшим преимуществом пластин Версатис служит отсутствие системного действия, что гарантирует безопасность лечения. Практически полное отсутствие системного эффекта позволяет назначать Версатис совместно с любыми другими препаратами для лечения нейропатической боли.
Механизм лечебного эффекта препарата Версатис не ограничивается только действием высвобождающегося из них лидокаина. Важное значение имеет также то, что пластина выполняет роль механического барьера, препятствуя раздражению участка кожи с измененной чувствительностью (аллодиния), а также оказывает не него легкое охлаждающее действие (Galer BS, Gammaitoni AR, Oleka N et al., 2004)
Пластины Версатис рекомендуется прикреплять на 12 ч в течение суток, затем следует 12-часовой перерыв. Обезболивающий эффект часто начинается в течение 30 мин после прикрепления пластины, но может проявляться и позже, нарастает в течение 4 ч и затем поддерживается в течение длительного времени, пока пластина прикреплена к коже. Более того, он может сохраняться и после ее удаления.
Для объективной оценки эффективности каждого из препаратов при лечении ПГН используется показатель NNT (number needed to treat - количество больных, которых нужно пролечить, чтобы получить у одного 50% снижение боли). Чем ниже NNT, тем более эффективен препарат при данной патологии. NNT для пластин с 5% лидокаином при лечении пациентов с ПГН составляет 2,0; для амитриптилина - 2,6; габапентина - 4,4; прегабалина - 4,6 (Wu C.L., Raja S.N., 2008); для трамадола - 3,9 (Kalso E., 2006).
Кроме того, в клинической практике очень важен показатель NNH (number needed to harm - число пациентов, которых необходимо пролечить данным препаратом, чтобы получить развитие 1 случая неблагоприятной побочной реакции, приводящей к отмене препарата). Он показывает, насколько безопасен данный препарат при его использовании. Величина NNH для трамадола, рассчитанная по результатам нескольких клинических исследований, составила 9.0, для ТЦА 14.7, для габапентина 26.1. Рассчитать показатель NNH для пластин с 5% лидокаином не представляется возможным в связи благоприятным профилем безопасности препарата, сравнимым с плацебо.
Таким образом, оценка препарата Версатис с позиций доказательной медицины делает его препаратом выбора при лечении постгерпетической невралгии, что подтверждено в соответствующих рекомендациях.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. Герпес. - М. -1986.
2. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвирусных инфекций. СПб.-М., 2004; 5-105.
3. Корсунская И.М. Опоясывающий лишай. //Русский мед. Журнал.- 1998.-Т. 6.- № 6.-С.
4. Романцев М.Г. Противовирусные средства. СПб., 1996; с. 3-32.
5. Хахалин Н.Н. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике. //Consilium Medicum.- 2002.- Т. 2.- №2.- С.
6. Ali NMK. Acute herpes zoster and postherpetic neuralgia. In: The Pain Clinic Manual 2nd ed. Philadelphia (Abram S, Haddox JD, eds.).- 2000.- USA: Lippincott, Williams and Williams.- P. 185-190.
7. Arani R.B., Soong S.J., Weiss H.L., Wood M.J., Fiddian P.A., Gnann J.W., Whitley R. Phase specific analysis of herpes zoster associated pain data: a new statistical approach. //Stat Med.- 2001.- V.20(16).- P.2429-2439.
8. Arvin A. Aging, immunity, and the varicellazoster virus // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 2266-2267.
9. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M., Hansson P., Jensen T. S., Nurmikko T., Sampaio C., Sindrup S., Wiffen P. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain //European Journal of Neurology.- 2006.- V.13.- P.1153-1169
10. Baron R. Post-herpetic neuralgia case study: optimizing pain control. //Eur J Neurol.- 2004.- V. 11 (Suppl 1).- P. 3-11
11. Bennett M. The LANSS Pain Scale the Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs. //Pain.- 2001.- V. 92.- Р. 147-157.
12. Berry JD, Rowbotham MC, Petersen KL. Complex regional pain syndrome-like symptoms during herpes zoster. //Pain.- 2004.- V.110.- P.1-12.
13. Beutner K., Friedman D., Forszpaniak C. et al. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults // Antimicrob Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. - P. 1546-1553.
14. Breivik H, Collett B, Ventafridda V., Cohen R, Gallacher D Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life, and treatment. //European Journal of Pain.- 2006.- V.10.- P. 287-333
15. Bruxelle J. Prospective epidemiologic study of painful and neurologic sequelae induced by herpes zoster in patients treated early with oral acyclovir. //Neurology .-1995.-V.45(12 Suppl 8).-S78-79.
16. Choo PW, Galil K, Donahue JG, Walker AM, Spiegelman D, Platt R. Risk factors for postherpetic neuralgia. //Arch Intern Med.- 1997.- V.157(11).- P.1217-1224.
17. Cunningham AL, Dworkin RH. The management of post-herpetic neuralgia. //BMJ- 2000.- V. 321.- P.778-779.
18. Desmond RA, Weiss HL, Arani RB, Soong SJ, Wood MJ, Fiddian PA, Gnann JW, Whitley RJ. Clinical applications for change-point analysis of herpes zoster pain. //J Pain Symptom Manage.- 2002.- V.23(6).- P.510-516.
19. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. //Arch Neurol.- 2003.- V. 60.-P. 1524-1534.
20. Dworkin RH, Portenoy RK. Pain and its persistence in herpes zoster. //Pain .-1996.-V.67(2-3).- P.241-251.
21. Dworkin, RH.; Schmader, KE. The epidemiology and natural history of herpes zoster and postherpetic neuralgia. //In: Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia. 2nd (Watson, CPN.; Gershon, AA., eds).- 2001.- Revised and Enlarged Edition. 11. Amsterdam: Elsevier; p. 39-64.
22. Fleming DM, Cross KW, Cobb WA, Champion RS. Gender difference in the incidence of shingles. //Epidemiol Infect.- 2004.- V.132(1).- P. 1-5.
23. Gilden DH, Kleinschmidt-DeMasters BK, LaGuardia JJ et al. Neurologic complications of the reactivation of Varicella-Zoster virus. //N Engl J Med.- 2000.- V.342(9).- P. 635646.
24. Gilson IH, Barnett JH, Conant MA, et al. Disseminated ecthymatous herpes varicella-zoster virus infection in patients with acquired immunodeficiency syndrome. //J Am Acad Dermatol.- 1989.- V.20.- P.637-642.
25. Gnann J., Whitley R. Herpes zoster // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 340-346.
26. Gowrishankar K., Slobedman B., Cunningham A. L., Miranda-Saksena M., Boadle R. A., Abendroth A. Productive varicella-zoster virus infection of cultured intact human ganglia. //J. Virol. -2007.- V. 81.- P. 6752-6756.
27. Gray F, Belec L, Lescs MC, et al. Varicella-zoster virus infection of the central nervous system in the acquired immune deficiency sindrome. //Brain.- 1994.- V.117.- P. 987-999.
28. Haanpaa M. Neurologic complications of herpes zoster. /In: Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia (Watson CPN, Gershon AA, eds.).- 2001.-2nd ed. Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science.- P. 89-96.
29. Hambleton S., Gershon A. Preventing varicella zoster disease //Clin Microbiol Rev. - 2005. - Vol. 18. - P. 70-80.
30. Haythornthwaite JA, Clark MR, Pappagallo M, Raja SN. Pain coping strategies play a role in the persistence of pain in post-herpetic neuralgia. //Pain.- 2003.- V.106(3).- P. 453-460.
31. Helgason S., Petursson G., Gudmundsson S., Sigurdsson J.A. Prevalence of postherpetic neuralgia after a single episode of herpes zoster: prospective study with long term follow up. // BMJ- 2000.-V.321.- P. 1-4
32. Helgason S., Sigurdsson J., Gudmundsson S. The clinical course of herpes zoster: a prospective study in primary care. //Eur J Gen Pract.- 1996.- V.2.- P.12—16.
33. Hope-Simpson RE. Postherpetic neuralgia. //J R Coll Gen Pract.- 1975.- V. 25(157).-P.571-575.
34. Johnson R.W. Herpes Zoster in the Immunocompetent Patient: Management of Postherpetic Neuralgia. //HERPES.- 2003.- V.10.-P. 38-45
35. Johnson RW, Dworkin RH. Treatment of herpes zoster and postherpetic neuralgia. //BMJ.- 2003.- V. 326.- P. 748-750.
36. Jung BF, Johnson RW, Griffin DR, Dworkin RH. Risk factors for postherpetic neuralgia in patients with herpes zoster. //Neurology.- 2004.- V.62(9).- P.1545-1551.
37. Kost R., Straus S. Postherpetic neuralgia pathogenesis, treatment and prevention // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 32-42.
38. Lancaster T., Silagy C., Gray S. Primary care management of acute herpes zoster: systematic review of evidence from randomized controlled trials // Br J Gen Pract. -1995. - Vol. 45. - P. 39-45.
39. Lydick E, Epstein RS, Himmelberger D, White CJ. Herpes zoster and quality of life: a self-limited disease with severe impact. //Neurology.- 1995.- V.45(12 Suppl 8).- S52-53.
40. Miller S. E., Levenson R. M., Aldridge C., Hester S., Kenan D. J., Howell D. N. Identification of focal viral infections by confocal microscopy for subsequent ultrastructural analysis. //Ultrastruct. Pathol. -1997.- V. 21.- P.183-193.
41. Montero Homs J, Guttierez-Rivas E, Fernandez J, Navarro C. Epidemiological study of prevalence incidence and neuropathic pain characterization in neurology units. PREVADOL study. //Neurologia.- 2005.- V. 20(8).- P. 385-389.
42. Morin CM, Gibson D, Wade J. Self-reported sleep and mood disturbance in chronic pain patients. //Clin J Pain.- 1998.- V. 14.- P. 311-314.
43. Nurmikko TJ. Postherpetic neuralgia - a model for neuropathic pain? In: Neuropathic Pain: Pathology and Treatment (Marchettini P, ed). Seattle: IASP Press.- 2001.-Р.151-167.
44. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, et al. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. //N Engl J Med .-2005.-V.352(22).- P.2271-2284.
45. Reichelt M., Zerboni L., Arvin A.M. Mechanisms of Varicella-Zoster Virus Neuropathogenesis in Human Dorsal Root Ganglia. //J. Virology.- 2008.- V. 82.- P. 3971-3983
46. Rowbotham MC, Petersen KL. Zoster-associated pain and neural dysfunction. //Pain.- 2001.- V.93(1).- P.1-5.
47. Scott FT, Johnson RW, Leedham-Green M, Davies E, Edmunds WJ, Breuer J. The burden of herpes zoster: A prospective population based study. //Vaccine.- 2006.- V.24.-P.1308-1314.
48. Sissoko D, Bellagra N, Dewilde A, et al. Varicella-zoster virus meningo-encephalomyelitis without skin eruption. //Ann Biol Clin.- 1998.- V.56.- P. 211-212.
49. Stankus S., Dlugopolski M., Packer D. Management of herpes zoster (shingles) and postherpetic neuralgia // Am Fam Physician. - 2000. - Vol. 61. - P. 2437-2444.
50. Thyregod H. G., Rowbotham M. C., Peters M., Possehn J., Berro M., Petersen K. L. Natural History of Pain Following Herpes Zoster //Pain.- 2007.- V. 128(1-2).- P. 148156.
51. Torrance N, Smith B, Bennett M, Lee A. The Epidemiology of Chronic Pain of Predominantly Neuropathic Origin. Results From a General Population Survey. //Journal of Pain.- 2006.- V.l 7.- No 4.- P. 281-289
52. Treede R.D., Jensen T.S., Campbell G.N. et al. Neuropathuc pain: redefinition and a grading system for clinical and research diagnostic purposes. //Neurology.- 2008.- V. 70.-P. 3680-3685
53. Tyring S., Beutner K., Tucker B. et al. Antiviral therapy for herpes zoster: randomized, controlled clinical trial of valacyclovir and famciclovir therapy in immunocompetent patients 50 years and older // Arch Fam Med. - 2000. -Vol. 9. - P. 863-869.
54. Volmink J., Lancaster T., Gray S., Silagy C. Treatments for postherpetic neuralgia: a systematic review of randomized controlled trials. //Fam Pract.- 1996.- V.13.- P.84—91.
55. von Bokay J. Ueber den aёtiologischen Zusammenhang der Varizellen mit gewissen Fallen von Herpes Zoster [in German]. //Wien Klin Wochenschr .-1909.- V. 22.- P.1323-1326.
56. Whitley R., Weiss H., Soong S., Gnann J. Herpes zoster: categories for persistent pain // J Infect Dis. - 1999. - Vol. 179. - P. 9-15.
57. Zerboni L., Ku C.C., Jones C.D., Zehnder J. L., Arvin A.M. Varicella-zoster virus infection of human dorsal root ganglia in vivo. //PNAS.- 2005.- 102.- P. 6490-6495
