Ультрабыстрая опиоидная детоксикация

Опубликовано в журнале:
Вестник интенсивной терапии »» № 2 '99 А.В. Бутров, С.Г. Цимбалов
Кафедра анестезиологии и реаниматологии РУДН Москва

В последние годы большое распространение получила наркомания, вызванная злоупотреблением опием, его алкалоидами и синтетическими заменителями. Среди опиоидов особое место занимает героин, злоупотребление которым приводит к тяжелым последствиям, а абстинентный синдром при героиномании отличается особой тяжестью.

Открытие опиоидных рецепторов и их эндогенных лигандов позволило подойти к проблеме лечения опиатной зависимости патофизиологически, конкретизировать существующий опыт и найти более надежные методы лечения.

Различные участки мозга обеспечивают реализацию специфической информации. Внутри лимбической системы мозга выделена система, которая активизируются при получении человеком положительно подкрепляющихся стимулов. Данная система названа системой удовольствия или вознаграждения – "reward" [6]. Проводящие пути reward-системы начинаются от ventral tegmental area (VTA), концентрируются в nucleus accumbens и заканчиваются в префронтальной корковой области (перечислены только те структуры, которые в reward-системе несут на себе наибольшую функциональную нагрузку). Естественными стимуляторами reward-системы является пища, секс, вода, воспитание и др. Результат активизации reward системы – испытание чувства удовольствия и желание повторять этот стимул многократно [6].

Нейроны VTA содержат в себе нейротрансмиттер дофамин, который высвобождается в nucleus accumbens и префронтальную корковую область. При стимуляции VTA усиливается не только дофаминергическая нейротрансмиссия [17]. Путем многочисленных дентритных и аксосомальных связей происходит активация норадренергических, ГАМК-ергических, опиоидных, серотонинергических, холинергических и других типов нейронов в различных структурно-функциональных системах мозга. Но в поведении человека, направленного на получение удовольствия, дофаминергический компонент является основным [17].

В reward-системе опиоидные рецепторы (преимущественно мю и каппа) расположены пресинаптически по отношению к дофаминергическому синапсу и оказывают стимулирующее влияние, выполняя роль модулятора [3]. В норме агонистом опиоидного рецептора являются эндогенные опиоиды: лей- и метэнкефалины и динорфин. Следует заметить, что количественно-качественное соотношение мю, каппа и дельта рецепторов в структурах reward-системы, по данным литературы, определено далеко не точно [5,20]. Экспериментальные и клинические данные подтверждают в большей степени версию о том, что мю и каппа рецепторы являются спаренными [5].

Точка приложения наркотических препаратов и возникновение зависимости связаны со структурами мозга, входящими в reward-систему, а механизм желаемого результата ("кайфа", "прихода" и т.д.) с усилением дофаминергической нейротрансмиссии [5,17]. Так как ультрабыстрая детоксикация применяется, в основном, при героиновой зависимости, рассмотрим влияние экзогенных опиоидов на дофаминергическую передачу.

Повседневная тоническая стимуляция эндогенными энкефалинами опиоидного рецептора, расположенного пресинаптически по отношению к дофаминергическому синапсу, определяет строго индивидуальный уровень выделения дофамина в количественном отношении, который является нормой для каждого человека. Острая морфинизация уменьшает выброс дофамина в количественном отношении, что снижает метаболизм постсинаптической нервной клетки и вызывает состояние торможения ЦНС, нейролепсию [3].

Хроническая морфинизация представляет собой новые рецепторно-метаболические взаимоотношения, при которых формируется состояние опиоиднозависимой нормы. При хроническом введении экзогенных опиоидов дофаминсодержащие вакуоли концентрируются ближе к пресинаптической мембране, что ускоряет их высвобождение, но в количественном отношении содержание дофамина в межсинаптической щели уменьшается [1]. Последнее компенсируется развитием гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Для снижения выброса дофамина на фоне хронического приема экзогенных опиоидов необходимо вовлечение большего количества опиоидных пресинаптических рецепторов, что означает увеличение дозы наркотика для получения эффекта "кайфа" [3].

При блокаде опиоидного рецептора антагонистом (налоксон, налтрексон, налмефин) на фоне хронического приема опиоидов выброс дофамина увеличивается и постсинаптическая нервная клетка находится в состоянии гиперметаболизма (увеличение в 5 раз по отношению к исходному), длящемуся после приема налоксона 5-6 ч. После этого метаболизм клетки снижается, но остается в 2 раза увеличенным. Причина гиперметаболизма при освобождении опиоидного рецептора от агониста конкурентным антагонистом связана как с повышенным выбросом дофамина, так и с неиспользованной гиперчуствительностью дофаминовых рецепторов [3].

В дофаминергической передаче постсинаптическая нервная клетка может быть в принципе любого типа (ГАМК-ергическая, серотонинергическая, ацетилхолинергическая, норадреналинергическая) [20]. Исследования показывают, что плотность норадренергических нейронов и дофамин-норадреналинергических соматодендрических связей выше в reward-системе, что приводит в большей степени к гиперметаболизму именно норадренергических нейронов. Повышение норадренергической нейротрансмиссии и обусловливает большинство симптомов абстинентного синдрома [7].

У дофаминергического нейрона специфического внутрисинаптического места ингибирования не найдено. У норадреналинергического нейрона существует такой физиологический механизм ингибирования через альфа2-адренергический рецептор, расположенный на пресинаптической терминали внутри синапса. Физиологическим агонистом адренергических нейронов является сам норадреналин. Экзогенными агонистами являются клофелин, гуанфацин. Оба препарата стимулируют как постсинаптический (альфа1-адренергический рецептор) так и пресинаптический, ингибирующий альфа2-адренергический. Но тропность к альфа2-адренергическому рецептору выше, поэтому результирующий эффект будет торможение норадренергической передачи. При этом отметим большую селективность гуанфацина к альфа2-адренергическому рецептору, чем клофелина.

Абстинентный синдром обусловлен не только центральным механизмом усиления метаболизма дофаминергических и норадренергических нейронов. В норме в надпочечниках синтез энкефалинов и норадреналина происходит из одного предшественника. В кровоток энкефалины и норадреналин выделяются в эквимолярных концентрациях. Ввиду экзогенного опиатного замещения собственных энкефалинов, по механизму обратной связи, происходит ингибирование синтеза последних, с переключением на путь усиленного синтеза норадреналина [2].

Таким образом, несмотря на то, что пусковым механизмом абстинентного синдрома при вытеснении наркотика из опиатного рецептора является усиление дофаминергической передачи в reward-системе, ведущую роль, как в поведенческой, так и в вегетативной симптоматике играет "норадренергический шторм".

Первым этапом любой программы лечения наркомании является отнятие наркотика и купирование абстинентного синдрома. Даже наиболее эффективные методы купирования опиатного абстинентного синдрома с использованием больших дозировок атропина, клофелина, пирроксана, бутироксана, обезболивающих средств, некоторых транквилизаторов и нейролептиков, антидепрессантов предполагают устранение наиболее мучительных проявлений абстинентного синдрома на протяжении длительного периода. Наименьшая длительность абстинентного синдрома (от 5 до 7 дней) отмечается при купировании последнего с помощью обычных доз (не более 50 мг в сутки) налтрексона. Часть больных в связи с этим отказывается от этих методов терапии, требуя немедленного устранения тягостных ощущений любыми способами.

Патофизиологически все методы детоксикации, рекомендованные и официально разрешенные NIDA , можно разделить на три большие группы:
1) детоксикация на основе замены героина и других опиоидов более управляемыми мю-агонистами (метадон и др.) в прогрессивно снижающейся дозировке до полной отмены последнего;
2) детоксикация на основе вытеснения героина и других опиоидов агонистами/антагонистами (бупренорфин, LAAM, и др.) с последующей отменой агониста-антагониста;
3) детоксикация на основе вытеснения героина и других опиоидов антагонистами (налтрексон, налоксон, налмефин).

Чем быстрее проводится детоксикация (т.е. вытеснение героина и/или других опиатов из опиоидного рецептора), тем выраженнее проявления абстинентного синдрома. Наиболее быстрые методы детоксикации относятся к третьей группе – детоксикация на основе опиоидных антагонистов. Такой классической методикой является детоксикация, в которой налтрексон применятся в прогрессивно увеличивающейся дозе с параллельным снижением дозы героина. Лечение налтрексоном начинают с суточной дозы 10 мг и постепенным доведением в течение 5-7 дней суточной дозы до 50 мг. За это время снижают и полностью отменяют наркотик. Купирование абстинентного синдрома достигается за 5-7 дней, но абстинентный синдром достаточно выраженный с сохранением как психического, так и вегетативного компонентов. Это существенно снижает эффективность данного метода, по причине прерывания курса детоксикации пациентом [4,14,18].

Метод ультрабыстрой опиоидной детоксикации (УБОД) (ultra rapid opioid detoxification) под общей анестезией начал применяться в конце 80-х годов. Сегодня этот метод широко используется во всем мире в качестве начального этапа программы лечения и реабилитации больных героиноманией, но литературных данных по клиническому опыту применения УБОД крайне мало.

В отличие от классической методики детоксикации, УБОД начинают с больших доз антагонистов (налоксон 10-12,5 мг, налтрексон до 150-200 мг), используя принцип быстрого насыщения (однократно, или дробно в течение первого часа процедуры). Это позволяет вытеснить героин из максимально большого количества опиоидных рецепторов, что и гарантирует надежность УБОД как метода детоксикации [19]. Героин и/или другой опиоидный препарат отменяют до начала процедуры. Такое интенсивное "вымывание" экзогенных опиатов из ЦНС и из организма в целом, с замещением опиоидных рецепторов антагонистом приводит к развитию выраженного абстинентного синдрома. Интенсивность и выраженность абстинентного синдрома требует очень глубокого торможения ЦНС, что возможно только при глубоком уровне анестезии.

Клинический опыт показывает, что пик абстинентного синдрома длится 2-3 часа после насыщения пациента антагонистами. Этот промежуток времени больной находится под наркозом и не испытывает мучительных проявлений абстинентного синдрома. Вегетативный компонент абстинентного синдрома подавляется адекватным уровнем наркоза и препаратами, которые применяются при подготовке больного и во время премедикации. Наркоз обычно длится от 4 до 6 часов.

Такие вегетативные реакции как бронхорея, рвота, повышение секреции желудочного содержимого требуют максимальной защиты верхних дыхательных путей. Поэтому на сегодняшний день все исследователи пришли к выводу о необходимости применения эндотрахеального наркоза с управляемой вентиляцией легких [8].

После пробуждения и экстубации могут наблюдаться остаточные явления абстинентного синдрома, которые не только не усиливаются, а быстро регрессируют. По необходимости, больные получают дополнительную медикаментозную терапию для устранения некоторых остаточных проявлений абстинентного синдрома. Попытка больного для устранения последних использовать наркотик, не вызывает появления эйфории. Это связано с применением во время процедуры УБОД опиоидного антагониста длительного действия налтрексона, который присутствует в организме в течение нескольких дней. Другим преимуществом описываемого метода является возможность начать поддерживающую терапию налтрексоном в суточной дозе 50 мг сразу после пробуждения и экстубации больного [4].

Таким образом, принципиальными особенностями метода УБОД являются:
1. Применение больших дозировок препаратов, блокирующих опиатные рецепторы (налоксон, налтрексон).
2. Отсутствие тягостных ощущений, характерных для опиоидного абстинентного синдрома, так как больной в течение многих часов находится под наркозом.
3. Длительность детоксикации составляет 4-6 ч.

По данным литературы, в методологии УБОД в большей степени отражена эволюция метода, чем различия и особенности. В публикациях до 1994 года [10,11] сообщается о проведении УБОД в условиях седации мидазоламом без интубации трахеи. При этом, несмотря на использование больших доз мидазолама 0,5-0,7 мг/кг и налтрексона в суточной дозе 200 мг, во время процедуры наблюдались психомоторное возбуждение, эрекция, дрожь. Синдром отмены исследовался по балльной системе, без налоксонового теста и определения опиатов в моче, что ограничивало оценку эффективности детоксикации. Несмотря на то, что авторы указывают на отсутствие витальных нарушений и делают акцент на седацию, а не на наркоз, приведенные дозы мидазолама с большой вероятностью позволяют предположить угнетение рефлексов во время процедуры и неоправданный риск для пациентов.

В стандартной схеме анестезии (гипнотик, релаксант, ИВЛ) применяются различные комбинации препаратов [16]. При этом авторы считают, что барбитураты оказывают положительное тормозное влияние на дофаминергическую передачу, опосредованное через ГАМК-ергический рецепторный комплекс. Однако предположение о потенцировании детоксикационного эффекта налоксона производными барбитуровой кислоты подтверждено не было[12]. Имеется сообщение о применении изофлюрана в закрытом контуре. Как препарат короткого действия широкое распространение получил пропофол [8,16].

Применение ИВЛ по сравнению со спонтанной вентиляцией через эндотрахеальную трубку более оправдано, так как УБОД увеличивает минутную вентиляцию легких и работу дыхания [8]. Кроме того, повышенная психомоторная готовность пациента легче контролируется [8]. Из мышечных релаксантов наиболее часто применяют атракуриум и норкурон.

Преобладающее большинство исследователей проводят процедуру УБОД под эндотрахеальным наркозом и используют большие дозы налоксона и налтрексона. Авторы отмечают стабильное течение анестезии, но без дополнительных медикаментозных средств (клофелин, одансетрон, ранитидин) вегетативный компонент абстинентного синдрома остается достаточно выраженным [10,19].

УБОД проводят в следующих вариантах. После вводного наркоза и интубации трахеи в течение первого часа процедуры осуществляют быстрое насыщение больного налоксоном до 12,4 мг, начиная с 0,4 мг [9], или вводят болюсно 10 мг [11,12,15]. За 1 час до окончания процедуры через назогастральный зонд вводят налтрексон в дозе 50 мг и продолжают инфузию налоксона в течение 24 часов в дозе 0,4 мг/час. Если налтрексон в первые сутки не применяют, или применяют через 12 часов после первой дозы налоксона, то доза налоксона удваивается – 0,8 мг/час [13].

Вегетативные проявления абстинентного синдрома, такие как бронхорея, повышение продукции желудочного содержимого, рвота, повышенная саливация требуют включение в премедикацию и применение во время процедуры дополнительных лекарственных средств. С целью снижения желудочной секреции в премедикацию добавляют блокаторы гистаминовых рецепторов (ранитидин). Наибольшую проблему представляет профузная диарея, которая не подавляется анестезией. Наиболее эффективным препаратом является октреотид (одансетрон) – аналог соматотропного гормона, который существенно подавляет диарею [10].

Практически все авторы отмечают умеренную гипердинамию кровообращения, в основном за счет увеличения ударного объема. Общее периферическое сопротивление практически не меняется [9]. В течение процедуры УБОД плазменный уровень адреналина увеличивается в 30 раз, а норадреналина в 3 раза. Поэтому в первые сутки после УБОД рекомендуют использовать клофелин в дозе 2 мкг/кг/час [9].

Клиническую эффективность процедуры УБОД оценивают по балльным тестам (Wang, Kolb, Bradley). Объективная методика оценки – налоксоновый тест - применяется в сомнительных случаях, при применении малых доз налоксона (до 2 мг) в схеме детоксикации. Детоксикация считается законченной после исчезновения опиоидов (героин, морфин, метадон) в моче.

Сообщения о летальных исходах при УБОД отсутствуют. Методом регрессии рассчитано, что вероятность летального осложнения при УБОД под эндотрахеальным наркозом может составлять 1 на 15 000.
По данным NIDA, при УБОД количество положительных результатов (стойкая ремиссия длительностью не менее 6 мес) составляет 70-90%. Эффективность традиционных методов лечения оценивается как 20-30%. Особенно следует подчеркнуть, что в отличие от всех существующих методик опиоидной детоксикации эффективность УБОД не зависит от пола, возраста, и что особенно важно, длительности наркотической зависимости и суточной дозы наркотического препарата.

УБОД является методом удаления наркотика, а не лечения героиновой (опиатной) зависимости. Но в лечении наркотической зависимости наиболее сложным является отнятие пациента от наркотика, и именно с этим этапом связана столь низкая эффективность лечения по другим программам.

Постдетоксикационная терапия проводится внутри общепринятых комплексных программах реабилитации наркоманов. Прием налтрексона продолжается до 6 месяцев в разных схемах. Схемы приема налтрексона подбирается по клинике, в зависимости от режима социальной адаптации и участия в психотерапевтических реабилитационных программах.

Литература

1. Старк К. // В кн.: Патон Д.М. (ред): Освобождение катехоламинов из адренергического нейрона. М.: Медицина, 1982, сс. 135-177.
2. Хендерсон Г; Хагес Дж; Кастерлитз Х.В. // В кн.: Патон Д.М. (ред): Освобождение катехоламинов из адренергического нейрона. Пер. с анг. М.: Медицина, 1982, сс. 207-217.
3. Шварц Ж; Поллард А; Ллоран С и др. // В кн.: Коста Э; Трабуки М. (ред): Эндорфины. Пер. с анг. М.: Мир, 1981, сс. 246-264.
4. Bratter T; Gooberman LL. // Am J Drug Alcohol Abuse 1996; 22:489-95.
5. Churchill L; Kalivas PW. // Synapse 1992; 11:47-57.
6. Eisenberger R; Cameron J. // Am Psychol 1996; 51:1153-66.
7. Garvey MJ; Noyes R Jr; Cook B; Blum N. // Psychiatry Res 1996; 65:61-4.
8. Hoffman WE; Berkowitz R; McDonald T; Hass F. // J Clin Anesth 1998; 10:372-6.
9. Kienbaum P; Thurauf N; Michel MC; et al. // Anesthesiology, 1998; 88:1154-61.
10. Legarda JJ; Gossop M. // Drug Alcohol Depend 1994; 35:913.
11. Loimer N; Lenz K; Schmid R; Presslich O. // Am J Psychiatry 1991; 148:993-5.
12. Loimer N; Schmid R; Lenz K; et al. // Br J Psychiatry 1990; 157:748-52.
13. Loimer N; Schmid R; Presslich O; Lenz K. // J Psychiatr Res 1989; 23:81-6.
14. O'Connor PG; Kosten TR. // JAMA 1998 Jan 21; 279:229-34.
15. Presslich O; Loimer N; Lenz K; Schmid R. // J Toxicol Clin Toxicol 1989; 27:263-70.
16. Scherbaum N; Klein S; Kaube H; et al. // Pharmacopsychiatry 1998; 31:205-9.
17. Sell LA; Morris J; Bearn J; et al. // Eur J Neurosci 1999; 11:1042-8.
18. Simon DL. // J Addict Res 1997; 16:103-22.
19. Tretter F; Burkhardt D; Bussello-Spieth B; et al. // Addiction 1998; 93:269-75.
20. Voorn P; Brady LS; Schotte A; et al. // Eur J Neurosci 1994; 6:1913-6.

Комментарии