Ассоциированная патология у детей с дисплазией соединительной ткани

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; №3 (сентябрь-октябрь); 2019; стр. 32-38.

Э. А. Юрьева, д-р мед. наук, проф., главный научный сотрудник лаборатории клинической геномики и биоинформатики, В. С. Сухоруков, д-р мед. наук, проф., кафедра гистологии, эмбриологии и цитологии, Е. С. Воздвиженская, канд. биолог. наук, биолог лаборатории патоморфологии и иммунологии, М. В. Кушнарева, д-р мед. наук, проф., главный научный сотрудник отдела неонатологии и патологии детей раннего возраста, А. Н. Семячкина, д-р мед. наук, проф., главный научный сотрудник отдела клинической генетики, М. Н. Харабадзе, канд. мед. наук, заведующая педиатрическим отделением врожденных и наследственных заболеваний ОСП «НИКИ педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова

Резюме: Нарушение кислород-транспортной функции эритроцитов в сочетании с хроническим окислительным стрессом обусловливает сердечно-сосудистую патологию и структурно-функциональные нарушения во многих тканях и органах, в первую очередь, в сердечно-сосудистой системе, органах желудочно-кишечного тракта, начиная с полости рта (системная гипоплазия эмали, множественный кариес, хронический гингивит), отмечается дисфункция билиарного тракта, гастродуоденит. Характерные аномалии органов мочевой системы и сосудистая патология сопровождаются возникновением и хронизацией симптомов дисметаболической нефропатии (никтурия, микропротеинурия, тубулоинтерстициальный нефрит, кальциноз почек). Нередкие артериальные мальформации в легких сопровождаются бронхитами, в том числе аллергической природы (IgE). Костная патология включает остеопороз, сколиоз, переломы. Представленные данные свидетельствуют о нарастании частоты тяжести сопутствующих заболеваний с возрастом, отличающихся большей тяжестью течения при синдроме Марфана.
Ключевые слова: дисфункция соединительной ткани, ассоциированные болезни, гипоксия, дети

Summary: Violation of the oxygen-transport function of erythrocytes in combination with chronic oxidative stress causes cardiovascular pathology and structural and functional disorders in many tissues and organs, first of all, in the cardiovascular system, organs of the gastrointestinal tract, starting from the oral cavity (systemic enamel hypoplasia, multiple caries, chronic gingivitis); dysfunction of the biliary tract, gastroduodenitis are noted. Typical abnormalities of the urinary system and vascular pathology are accompanied by the onset and chronicity of symptoms of dysmetabolic nephropathy (nocturia, microproteinuria, tubulointerstitial nephritis, kidney calcification). Frequent arterial malformations in the lungs are accompanied by bronchitis, including those of an allergic nature (IgE). Bone pathology includes osteoporosis, scoliosis, fractures. The data presented indicate an increase in the incidence of severe concomitant diseases with age, which are more severe with Marfan syndrome.
Keywords: connective tissue dysfunction, associated diseases, hypoxia, children

Состояние организма при наследственных хронически протекающих болезнях у детей в значительной степени зависит от адекватной и своевременной компенсации возникающих нарушений функций органов и систем. Главное значение, несомненно, отводится гипоксии, которая проявляется у детей с наследственными болезнями соединительной ткани, в частности, при синдромах Элерса-Данлоса и Марфана уже во внутриутробном периоде [ 1 ] — [3]. Недостаток кислорода может быть вызван не только внешними, но и внутренними факторами, к которым относятся нарушения кровообращения как центрального, так и периферического, наличие легочной и сердечной недостаточности, токсикоз. В таких случаях в крови значительно снижается газообмен, нарушается транспортировка кислорода к тканям (гемическая гипоксия). Тканевая гипоксия развивается из-за снижения способности гемоглобина отдавать кислород тканям или из-за снижения способности тканей экстрагировать кислород. Хроническое течение гипоксии вызывает необратимые изменения в органах, нарушая их работу и формируя с годами многие вторичные заболевания. Как компенсаторная реакция в крови возникает характерное увеличение содержания эритроцитов и гемоглобина [3]—[11]. Среди клинических симптомов кислородного голодания наиболее частыми являются постоянная усталость, низкая толерантность к физическим нагрузкам, бледность кожных покровов, мышечная гипотония, быстрая утомляемость, головная боль [12].

Цель работы - установить взаимосвязь изменения отдельных показателей дисметаболизма при ассоциированной патологии с клиническими симптомами кислородной недостаточности у детей с наследственной дисплазией соединительной ткани.

Материалы и методы. Под наблюдением находились три группы детей: 2 группы с синдромом Элерса-Данлоса, из которых в первую группу были включены дети в дошкольном возрасте (20 человек) а во вторую - дети школьного возраста (20 чел.), в третью группу вошли дети с синдромом Марфана (10 чел.), в возрасте от 5 до 17 лет, при обоих синдромах преобладали мальчики (1,6 : 1).

Функциональные методы включали ЭКГ, реоэнцефалограмму, ЭХО-КГ, УЗИ брюшной полости, почек, щитовидной железы, дуплексное сканирование сосудов шеи, рентгенограммы костей кистей, предплечий, голеней и коленных суставов, денситометрию костей. Проводились консультации специалистов: генетика, педиатра, невролога, нефролога, кардиолога, психолога, эндокринолога, гастроэнтеролога, хирурга, ортопеда, отоларинголога, офтальмолога и других по показаниям. Проводился общий и биохимический анализ крови, включая исследование гормонального, иммунного статуса; общий и биохимический анализ мочи, анализ мочи по Зимницкому, по Ничипоренко, исследовался газовый состав крови. Полученные результаты подвергались статистической обработке с помощью компьютерных программ Microsoft Word определения парных корреляций с применением метода вариационной статистики.

Клинический симптомокомплекс у наблюдаемых больных с наследственными заболеваниями соединительной ткани свидетельствовал о хроническом нарушении кислородного статуса организма. У всех детей отмечались быстрая утомляемость, слабость, низкая толерантность к физическим нагрузкам, головная боль, гипотония мышечной ткани, нарушения физического развития. Обращал на себя внимание мультисистемный характер клинических симптомов вовлечения в патологический процесс различных органов и тканей. Основой снижения способности поддерживать в норме кислородный статус явились дегенеративные изменения соединительной ткани, обусловленные нарушением синтеза коллагена (синдром Элерса-Данлоса), или гликопротеина внеклеточного матрикса -фибриллина (синдром Марфана). В обоих случаях у больных детей выявлялись более или менее тяжелые нарушения функции сердца и сосудов, органов дыхания, опорно-двигательного аппарата, зрения, стоматологического статуса. Аномалии сердца и сосудов в свою очередь обусловливают высокий риск сердечной недостаточности как в покое, так и при нагрузке, ухудшают способность сердца к наполнению и опорожнению, обусловленные повреждением миокарда, создают угрозу развития диффузных обменных нарушений [13]-[16]. Результаты лабораторных исследований представлены в табл. 1. Несмотря на клинический полиморфизм патологических проявлений у детей всех трех групп, обращает на себя внимание устойчивое повышение количества эритроцитов независимо от значительной разницы в содержании гемоглобина, особенно в 1-й и 3-й группах по сравнению со 2-й группой.

Таблица 1.

Биохимические показатели крови и мочи у детей с синдромами Элерса-Данлоса и Марфана (в зависимости от возраста)

Примечания: р < 0,05: а - по сравнению с 1-й группой, б - по сравнению со 2-й группой, в - по сравнению с нормой, АОА - антиоксидантная активность.

Отмечена разница и в возрасте обследованных детей: в 1-й и 3-й группах преобладали дети дошкольного возраста, тогда как во 2-й группе наблюдались только дети школьного возраста, у которых метаболические изменения имеют более длительный анамнез. В отличие от младших детей с синдромом Элерса-Данлоса (1-й группа) во второй группе повышенное содержание гемоглобина в крови сочеталось со значительным увеличением количества эритроцитов. Этот симптом соответствует состоянию хронической гипоксии в качестве «компенсаторной меры» против недостаточности кислорода в органах и тканях. К показателям кислородной недостаточности в тканях относятся повышение в крови лактата, паратгормона (у половины детей старшего возраста), мочевой кислоты, иммуноглобулинов Е, а также увеличение экскреции с мочой кальция и фосфатов, средних молекул, оксалатов, уратов, снижение антиоксидантной активности мочи (более выраженное у старших пациентов) [3, 5, 6, 8, 13, 14]. Было показано, что гипоксическое состояние приводит к нарушению конформации гемопорфирина в гемоглобине, обусловливая усиление сродства его к кислороду [5, 9, 13, 14] и расстраивая его основную функцию - отдачу кислорода тканям взамен на СО₂.

Взаимосвязь повышения эритроцитов и гемоглобина (Нв) в крови детей 2-й группы с отдельными показателями нарушенного кислородного статуса подтверждается также сильными положительными корреляциями: с лактатом (0,6 и 0,51 с эритроцитами и Нв, соответственно), (ПТГ) (0,5 и 0,6) мочевой кислотой (0,6 и 0,54), Ig E (0,7 и 0,6), средними молекулами мочи (0,6 и 0,8), с уратами мочи (0,53 и 0,45, соответственно с эритроцитами и Нв). Не реже положительные корреляции содержания эритроцитов и Нв в крови отмечались с показателями нарушенного кислородного статуса и у детей с синдромом Марфана (3-й группа) с наиболее тяжелыми клиническими проявлениями дисплазии соединительной ткани: с лактатом (0,3 и 0,24), ПТГ (0,5 и 0,65), с мочевой кислотой (0,4 и 0,56). Ig Е (0,77 и 0,78), со средними молекулами (0,3 и 0,34), и с уратами мочи (0,45 и 0,48). Имеют место положительные корреляции эритроцитов со средними молекулами (0,5) и с уратами мочи (0,65) и у детей 1-й группы с наименьшим содержанием гемоглобина. Однако во всех трех группах детей отмечена сильная отрицательная корреляция фермента лактатдегидроненазы, регулирующего содержание лактата в крови (защитный эффект): с мочевой кислотой (-045, -0,38, -0,5), с ПТГ (-0,36, -0,5; -0,57), с IgE (-0,55; -0,5; -0,57).

Аномалии структурных компонентов соединительной ткани - стромы всех органов и тканей создают условия для возникновения многочисленных ее аномалий (пороки сердца, почек, органов зрения, зубов, желудочно-кишечного тракта, скелета, кожи) [4, 6, 12, 15, 16].

Частота ассоциированной патологии и нарастание ее с возрастом у наблюдаемых нами детей с наследственной дисплазией соединительной ткани представлена в табл. 2. Разделение детей на группы среди пациентов с синдромом Элерса-Данлоса производилось в соответствии с возрастом: 1-я группа от 3 до 8 лет и 2-я группа - от 9 до 17 лет; возраст в группе детей с синдромом Марфана составлял от 3 до 17 лет. Установлено значительное повышение частоты и выраженности различных патологических проявлений у старших детей, а также у всех детей с синдромом Марфана.

Таблица 2.

Частота ассоциированной патологии у детей с наследственной дисплазией соединительной ткани в зависимости от возраста

ССУ - слабость синусового узла; КМП - кардиомиопатия; ОМС - органы мочевой системы; ТИН - тубулоинтерстициальный нефрит; ХБП - хроническая болезнь почек; С-м ЭД - синдром Элерса-Данлоса.

Наиболее характерными поражениями сердца и сосудов были пролапс митрального клапана, аневризмы аорты и крупных сосудов, с чем ассоциировалась повышенная ломкость сосудов, аневризмы головного мозга, склонность к кровотечениям, кровоизлияниям, экхимозам, разрывам крупных артерий полых органов, нарушение структуры мелких периферических сосудов. Нередко наблюдались и другие различные врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой перегородки, аномалии трикуспидального клапана и другие), сочетающиеся с развитием дилятационной кардиомиопатии. Поражение сердца и сосудов в свою очередь обусловливали высокий риск сердечно-сосудистой недостаточности как в покое, так и при нагрузке, ухудшая способность сердца к наполнению или опорожнению, обусловленные повреждением миокарда, создавая угрозу развития ассоциированных болезней в связи с постоянной гипоксией в тканях и органах. Показателем наличия гипоксического синдрома, несмотря на клинический полиморфизм патологических проявлений у детей всех трех групп, является устойчивое повышение количества эритроцитов и гемоглобина (табл. 1), во 2-й и 3-й группах по сравнению с 1-й группой [5, 7, 15].

Во всех трех группах нередко выявляется альвеолярная мальформация в легких с развитием бронхиальной патологии, изменением стенки сосудов различного калибра, что сопровождается дилятацией, расслоением, разрывами и формированием новых патологических сосудистых анастомозов, обусловливая геморрагические осложнения и нарушение коагуляции [10, 11, 17-19]. Как правило, бронхо-легочная патология (10% и 40% при синдроме Элерса-Данлоса и 44% при синдроме Марфана) сопровождается значительным повышением в крови IgE и сочетается с крапивницей, ринитом, отеком Квинке, атопическим дерматитом и проявляется практически только у больных школьного возраста.

Расстройство структуры эритроцитов и их основной функции - отдачи кислорода тканям закономерно приводят к метаболическим расстройствам по органам и системам [3, 6]. Весь желудочно-кишечный тракт, начиная с проблем в полости рта, неизбежно вовлекается в патологический процесс как одна из наиболее «кол-лагенизированных» систем организма [16, 20, 21, 22], а первичная недостаточность боугиниевой заслонки считается висцеральным фенотипическим маркером дисплазии соединительной ткани [17, 21, 22]. Отмечено, что частота дисфункции билиарного тракта у детей с дисплазиями соединительной ткани увеличивалась с возрастом и составляла при синдроме Элерса-Данлоса 5% в дошкольном и 80% в школьном возрасте и 60% при синдроме Марфана. Гастродуоденит не отмечался при синдроме Элерса-Данлоса у младших детей и составлял 40% у школьников. Во всех группах наблюдаемых детей обнаруживался синдром Жильбера (1020%). С возрастом нарастала частота множественного кариеса и гингивита (до 100% у старших детей) (табл. 2). С нарушением трофики тканей, микроциркуляции, нарушаются энергозависимые процессы в печени (детоксикация), процессы регенерации.

Гипоксический синдром наиболее часто сопровождал патологические изменения в полости рта у детей с дисплазией соединительной ткани. При понижении скорости слюноотделения (энергозависимая функция) и постоянном сохранении кислой реакции слюны (рН 5-5,5) практически у всех наблюдаемых детей была повышена концентрация молочной и пировиноградной кислот (лактат 0,89 ± 0,05 ммоль/л при норме 0,45 ± 0,03 для детей до 6 лет и 0,75 ± 0,03 при норме 0,28 ± 0,012 ммоль/л для детей 7-17 лет; пируват - 0,55 ± 0,05 при норме 0,34 ммоль/л до 6 лет и 0,17 ± 0,01 при норме до 0,04 ммоль/л для старших детей). Одновременно с повышением лактата и пирувата в слюне выявлялась повышенная активность ЛДГ (400 ± 39 ммоль/л.мин при норме 200 ± 29) и умеренно повышалась активность щелочной фосфатазы (до 40% от нормы). Кроме того, выявлялось повышение содержания в слюне гидроперекисей липидов (в 8-10 раз) и Н2О2 (в 4-5 раз) по сравнению с нормой. Постоянно кислая рН слюны сочеталась со снижением ее минерализующих свойств (снижение содержания кальция и фосфатов в эмали зубов), что создавало повышенный риск кариесогенной ситуации в полости рта. В 45% случаев у детей с наследственной дисплазией соединительной ткани выявлялась системная гипоплазия эмали (в популяции 3-10%), у 80% детей развивался множественный кариес (КПУ более 5-6 при временном и постоянном прикусе), осложненный пульпитом, а также - хроническое воспаление парадонта (100% детей) при снижении противовоспалительных факторов слюны -IgA и лизоцима [4, 16].

Развивающаяся с возрастом патология костной ткани у наблюдаемых детей характеризовалась остеопорозом, грудопоясничным сколиозом, плоскостопием, а в тяжелых случаях у старших детей - переломами, у некоторых детей проводились пластические операции на нижних конечностях для исправления искривлений (табл. 2). Остеопороз у детей младшего возраста отмечался примерно у трети больных, а у детей школьного возраста в 100% случаев так же, как и у всех детей с синдромом Марфана. У детей старшего возраста наблюдались дисплазия тазобедренных суставов, косолапость, незаращение дужек позвонков. Изменения костной ткани сочетались с различными симптомами нарушений минерального обмена: повышением в крови гормонов - регуляторов обмена кальция и фосфатов. У 50% старших детей умеренно повышался уровень ПТГ, регулятора резорбции костной ткани и обмена кальция и фосфатов в митохондриях. Кроме того, в крови повышался уровень остеокальцина -гормона синтеза костной ткани. Такое сочетание гормональных изменений, характерное для ускоренного обмена костной ткани, сопровождалось умеренным повышением активности щелочной фосфатазы, повышением кальция в крови и фосфатов в моче и склонностью к остеопорозу трубчатых костей. Характерным клиническим симптомом у детей с дисплазией соединительной ткани является мышечная гипотония, снижение толерантности к физическим нагрузкам, а также морфологические признаки нарушения структуры миоцитов (появление деструктивных признаков, нарушение структуры митохондрий, отложение депозитов гликогена, кальция, липидов).

Нередко дисплазия соединительной ткани сочетается с аномалиями ОМС: с нефроптозом (30-60%), пиелоэктазией (48%), кистами почек, удвоением и/ или расширением чашечно-лоханочной системы. С данными аномалиями ассоциируются такие нефропатии, как дисметаболический нефрит (до 85%), тубуло-интерстициальный нефрит (40% школьников, синдром Элерса-Данлоса), вторичная тубулопатия (15%, синдром Элерса-Данлоса и 10% синдром Марфана), кальциноз почек (15%, синдром Элерса-Данлоса и 30%, синдром Марфана), ХБП 1-й степени (15%, синдром Элерса-Данлоса и 10% синдром Мар-фана). Необходимо отметить, что ассоциированная патология учащается с возрастом с увеличением длительности болезни. Нефропатии, как правило, протекают латентно с минимальными (транзиторными) изменениями в осадке мочи. Однако у большинства больных в суточной моче постоянно выявляются признаки обменных нарушений, обусловливающих негативное воздействие на структуру и функции почек с повышением экскреции эндогенных токсикантов, накапливающихся под действием хронических стрессов при сниженной адаптации, в том числе при хроническом окислительном стрессе. К числу показателей дизметаболической нефропатии относится в первую очередь постоянная, медленно нарастающая микропротеинурия селективного (негломерулярного) типа, а также целый ряд признаков нарушенных обменных процессов. В суточной моче повышается экскреция гидроперекисей липидов и Н₂О₂, отмечается снижение антиоксидантной защиты и антикристаллообразования с риском кристаллизации солей кальция и фосфатов (характерных для дестабилизации апикальных и митохондриальных мембран почечного эпителия), повышение экскреции средних молекул (продуктов распада белков), оксалатов и уратов (продуктов активации перекисных процессов). Для выделяемых в повышенных количествах с мочой микропротеинов характерно повышенное содержание в белковых молекулах микроэлементов Fе, Zn, Cu) по сравнению с нормой, что свидетельствует об изменении структуры и свойств (заряд, антигенные свойства) таких белков с риском аутоиммунных процессов в тканях. Провоспалительными свойствами также обладают и липидные медиаторы воспаления (в частности, лейкотриены) образующиеся при перекисном повреждении клеточных мембран [1].

Среди всех гетерогенных симптомов при наследственном поражении соединительной ткани с нарушением белков коллагенов или фибриллина глазной синдром чаще всего встречается в тяжелой форме у детей с VI типом синдрома Элерса-Данлоса, а также при синдроме Марфана. Однако у всех наблюдаемых нами детей чаще других симптомов выявлялась разной степени миопатия (30-37%) и гиперметропия (чаще у младших детей с синдромом Элерса-Данлоса по сравнению со старшими - 30 и 14% соответственно). Кроме того, у младших детей встречался спазм аккомодации, астигматизм, у одного ребенка с синдромом Элерса-Данлоса старшего возраста была обнаружена катаракта. Подвывих хрусталика и спонтанная отслойка сетчатки отмечались только у детей с синдромом Марфана с выраженными признаками гипоксического синдрома. Отсутствие тяжелых форм глазного синдрома при синдроме Элерса-Данлоса у наблюдаемых нами детей свидетельствует о преобладании I-III типов коллагенопатии (с мутацией генов COLSA1, COLSA2, или COL1A1, COL1A2, COL3A1), что согласуется с данными других авторов о преобладании в популяции (90%) I-III типов синдрома Элерса-Данлоса.

Выводы.

1. Во всех группах детей с наследственной дисфункцией соединительной ткани постоянно присутствуют симптомы, характерные для тканевой гипоксии, нарушения кислородного статуса: повышенное количество лактата, снижение антиоксидантной активности мочи, а у старших детей - повышение мочевой кислоты, признаки мембрано-деструктивных процессов, экскреции с мочой оксалатов, уратов, средних молекул. Данные изменения имеют сильную положительную корреляцию с измененным уровнем гемоглобина и эритроцитов в крови.
2. Повышенное содержание эритроцитов и гемоглобина в крови в представленных группах детей не предупреждает тканевую гипоксию, что можно объяснить конформационными изменениями молекулы гемоглобина в условиях кислородной недостаточности, приводящей к повышению сродства гемоглобина с кислородом и снижению его отдачи в тканях, и является характерным симптомом хронический тканевой гипоксии.
3. Характерным для всех детей с наследственной дисплазией соединительной ткани является повышение частоты высокого содержания в крови IgE и аллергических реакций на фоне нарастающей с возрастом мультиорганной патологии.
4. Установлена сильная отрицательная корреляция активности ЛДГ, фермента, контролирующего накопление лактата в организме, со всеми показателями нарушенного кислородного статуса: мочевой кислотой, уратами мочи, паратгормоном, средними молекулами, эритроцитами, IgE, оксалатами, риском кристаллообразования в моче (в среднем r от -0,45 до -0,79), что позволяет считать повышение активности ЛДГ своеобразным защитным фактором при хронической гипоксии, анаэробном гликолизе.
5. Нарушение кислород-транспортной функции эритроцитов в сочетании с хроническим окислительным стрессом обусловливает сердечно-сосудистую патологию и структурно-функциональные нарушения во многих органах и тканях у детей с наследственной дисплазией соединительной ткани в желудочно-кишечном тракте, легких, почках, печени, костно-мышечной системе, нарастающей с возрастом по частоте и выраженности симптомов.

Комментарии