Неонатальный волчаночный синдром - транзиторность или угроза?

Статьи

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; № 2, 2019 (март - апрель)

Н. П. Котлукова^1,2, Е. В. Болбикова², А. Е. Юдина², А. В. Крутова³

¹ ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России
² ДГКБ им. З. А. Башляевой ДЗ г. Москвы
³ ГКБ № 67 им. Л. А. Ворохобова ДЗ г. Москвы

---

Резюме: в статье представлены данные литературы о патогенезе формирования редкого синдрома неонатальной волчанки с формированием врожденного сердечного блока. Изложен собственный опыт диагностики и ведения новорожденных с данной патологией.

Ключевые слова: мать, новорожденный, неонатальнвя волчанка, врожденная атриовентрикулярная блокада (врожденный сердечный блок), материнскиe аутоантитела (анти-Ro/SSA и анти- La/SSB)

---

Summary: The article presents information of literature about the pathogenesis of the formation of a rare syndrome of neonatal lupus with the formation of congenital heart block. Own experience of diagnostics and management of newborns with this pathology is stated.

Key words: mother, newborn, neonatal lupus, congenital heart block (atrioventricular block), maternal autoantibodies (anti-Ro/ SSA и anti-La/SSB)

---

Синдром неонатальной волчанки (СНВ) - это редкое патологическое состояние периода новорожденности, характеризующееся транзиторным волчаночным дерматитом, разнообразными системными нарушениями, гематологическими изменениями и/или врожденным сердечным блоком (ВСБ) [1-5]. СНВ впервые был описан в 1954 г. McCuistion, Schock, когда у новорожденной девочки были обнаружены эритематозные слабо выраженные атрофические пятна на коже лица и волосистой части головы с гистологическими признаками красной волчанки и отсутствием системного поражения. Кожа полностью очистилась к 5 месяцам жизни. Мать девочки была здорова как до, так и во время беременности, а через год она развернула клинику системной красной волчанки (СКВ). Дальнейшее наблюдение показало, что пациентка в возрасте 19 лет также заболела.

Точная распространенность СНВ неизвестна. Однако предполагается, что заболеваемость имеет частоту 1 : 12 500 живорожденных в популяции с антителами anti-SSA/Ro, и эта частота увеличивается до 1 на 86 (1,2%) в популяции матерей с системной красной волчанкой [1].

Согласно классификации СНВ по R.Wilkinson, выделяют следующие формы заболевания: а) кожная; б) кожная, ассоциированная с системными проявлениями, в) сердечная форма с системными или без системных или кожных проявлений. Преобладают лица женского пола. Около 1/2 пациентов рождаются недоношенными либо маловесными к сроку гестации.

Кожные проявления у пациентов с кожной формой заболевания характеризуются эритематозными пятнами с четкими контурами, бляшками с наличием центральной атрофии, шелушением, телеангиоэктазиями, закупоркой фолликулов. Обычной локализацией является лицо, особенно в периорбитальных областях, шея, волосистая часть головы, реже вовлекаются спина, руки и еще реже процесс носит генерализованный характер. Симптомы со стороны кожи наблюдаются уже с рождения, но поскольку проявления являются доброкачественными, они проходят к первому году жизни, варьируют по продолжительности от одного до 26 месяцев жизни. Гистологические исследования обнаруживают эпидермальную атрофию, гиперкератоз, закупорку фолликулов, наличие эпидермальных базальных клеток, расширение капилляров дермы, лимфогистиоцитарный воспалительный инфильтрат, утолщение базальной мембраны. Данные иммунофлюоресценции дают положительные результаты в виде волчаночных «перевязок», периваскулярных отложений комплемента и иммуноглобулинов M и G.

У пациентов со второй формой заболевания в дополнение к кожным можно обнаружить системные проявления СНВ на первых неделях жизни ребенка. Описаны случаи быстро разрешившейся пневмонии, гиперферментемии (АЛТ, АСТ, ЛДГ), холестаза с повышением билирубина, гепато- и спленомегалии, которые, как правило, бывают транзиторными и регрессируют к 6 месяцам жизни. Спленэктомией может закончиться изолированная спленомегалия, обусловленная Кумбс-положительной гемолитической анемией. Гематологические нарушения характеризуются лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией с положительной реакцией Кумбса или без таковой, являясь транзиторными, и редко требуют лечения. Лимфоаденопатия встречается редко.

Вовлечение в патологический процесс сердца является основным симптомом у пациентов с третьей формой заболевания. Это наиболее серьезное проявление СНВ в виде врожденного сердечного блока (ВСБ), вторичного по отношению к поражению проводящей системы сердца (ПСС). Помимо ВСБ, поражение сердца может быть выражено кардиомиопатией, а также другими нарушениями в виде транзиторного удлинения интервала Q-T и синусовой брадикардии [1, 6]. В 25% случаев могут присутствовать системные проявления в сочетании с изменениями кожи или без таковых. Наиболее частым является сочетание ВСБ и кожных проявлений. Последняя форма отличается серьезным прогнозом и высоким уровнем смертности.

Полный ВСБ или полная АВ-блокада - достаточно редкая патология периода новорожденности. Первые статистические данные указывали частоту ВСБ как 1 : 20000 беременностей. В то же время УЗ-исследования беременных свидетельствуют о том, что ВСБ встречаются гораздо чаще. Впервые сообщения о полном ВСБ появились в 1901 г. с описания редкого пульса, обморочных приступов и внезапной смерти. В 1945 г. были описаны случаи ВСБ новорожденных от матерей, страдавших СКВ, без предположения о какой-либо причинной взаимосвязи. В 1960 г. впервые было сформулировано положение о возможности влияния материнских иммунологических нарушений на формирование ВСБ. В 1972 г. опубликовано исследование о 599 новорожденных с ВСБ, в котором авторы высказывали предположение об этиологической роли опухолей сердца, врожденного эндокардита, эндокардиального фиброэластоза, интерстициального миокардита, врожденных пороков сердца, генетических влияний в формировании полного ВСБ. В 1977 г. получены убедительные данные о связи между ВСБ у новорожденного и системной патологии соединительной ткани (СЗСТ) у матери с указаниями на возможный трансплацентарный пассаж IgG, антинуклеарных антител с последующим развитием у ребенка СНВ, включая ВСБ. В 1980 г. сообщено о более специфичной связи между СНВ и материнскими антителами, направленными против SSA и SSB-антигенов (известных как Ro- и La-антигены). SSA и SSB-антигены представляют собой солерастворимые рибонуклеопротеиды клеточного ядра и цитоплазмы. Это РНК-белковые комплексы, не связанные с информационной, ядерной, транспортной РНК, содержат в себе несколько рибонуклеопротеиновых кислот и белка с молекулярной массой 60 000 D. Система анти-Ro (SSA) и анти-La (SSB) аутоантител, относящихся к классу иммуноглобулинов G, впервые описана в 1969 г., высокоспецифична для двух заболеваний из группы ДБСТ - СКВ и синдром Шегрена (СШ) - и направлена против Rо и La тканевых антигенов. 25% пациентов с СКВ и СШ имеют данный набор антител, в то время как у больных ревматоидным артритом они встречаются в 5% случаев. Для сравнения можно отметить, что лишь 0,1% в здоровой нормальной популяции являются Ro-позитивными.

Накоплено значительное количество фактов, свидетельствующих о наличии у матерей пациентов с СНВ тех или иных соединительнотканных нарушений, в частности, 1/3 из них имеют СКВ, развивающуюся до, во время или после беременности. Другая треть имеет проявления ревматоидного артрита, синдрома Рейно, синдрома Шегрена, смешанного заболевания соединительной ткани и др. Из оставшейся трети женщин, несмотря на отсутствие какого-либо строго очерченного заболевания, у 75% отмечаются серологические изменения в виде положительного ревматоидного фактора, ускоренной СОЭ, гипергаммаглобулинемии. При этом риск развития ВСБ в 3 раза выше у тех детей, чьи матери являются носителями циркулирующих анти-Ro/ SSA- и анти-La/SSB-аутоантител. Выявлена прямая корреляция между титрами материнских аутоантител и частотой встречаемости ВСБ, составляя 52% при титре более 1 : 16 и 31% - при более низком титре. Кроме того, имеются данные о том, что у Ro-позитивных женщин 22-30% беременностей заканчиваются выкидышами и мертворожденными. [7]

Патогенез СНВ

Патогенетические события, приводящие к развитию СНВ, остаются до конца не ясными. Большинство полученных данных указывают на роль в патогенезе СНВ материнских антител (иммуноглобулины G), легко проникающих через плацентарный барьер к плоду. В качестве подтверждения данной гипотезы приводятся факты транзиторной природы кожных и многих системных проявлений с уменьшением клинических проявлений по мере разрушения материнских иммуноглобулинов и полного их исчезновения в течение трех месяцев жизни. Отложения иммуноглобулинов G (в частности, анти Rо-аутоантител) в тканях, причем в случае сердечной формы СНВ количество их втрое больше в пораженном органе по сравнению с другими органами и сывороткой крови, также свидетельствуют в пользу вышеназванной теории патогенеза. Еще одним подтверждением можно считать экспериментальные данные по введению анти-Rо-аутоантител в сердце кролика, приведшему к формированию у него нарушения проводимости в виде АВ-блокады.

Выявлено, что АВ-блокада развивается между 16 и 24 неделями, когда совпадает увеличение прохождения через трансплацентарный барьер материнских иммуноглобулинов G и уязвимость сердечной ткани к повреждению [7].

В то же время не ясно, почему часть детей развивает сердечную форму СНВ, часть кожную, а часть Ro-позитивных детей вообще не имеет симптомов СНВ. Поиск ответа на данный вопрос идет по двум направлениям. Во-первых, это изучение разницы в профиле (подкласс) аутоантител, в частности, в анти-Rо-иммуноглобулиновом классе. Получены данные о более высоком титре 60kD Ro-аутоантител у матерей, чьи дети страдали сердечной формой СНВ по сравнению с матерями, имеющими детей с кожной формой СНВ. Это указывает на более тонкую специфичность данного подкласса антител и их высокие титры в «сердечной» группе могут быть ключом к органной специфичности. Во-вторых, такой необычный феномен природы, как СНВ, требует поиска ответа и на генетическом уровне. Серологическое тестирование по системе HLA, управляющей продукцией аутоантител, связанных с СНВ, показало, что существуют определенные HLA-фенотипы как способствующие, так и защищающие организм новорожденного от развития клиники данного заболевания. Так, новорожденные от Ro-позитивных матерей, несущих HLA A1, В8, DR3, МВ2, МТ2-фенотипы, имеют повышенный риск развития СНВ в отличие от младенцев также от Ro-позитивных матерей, но с фенотипами DR2 и/или МВ1/МТ1.

ВСБ является самой грозной формой СНВ. Как правило, он бывает полным, носит необратимый характер и у 25% новорожденных заканчивается летальным исходом вследствие застойной сердечной недостаточности. Наибольший риск составляют новорожденные и дети первых месяцев жизни. Патологоанатомические исследования выявляют фиброз синоатриального и атриовентрикулярного узлов, их кальцификацию; АВ-узел как бы «пойман» в ловушку избыточной фиброзной тканью; находят отсутствие связей между предсердием и АВ-узлом и полное отсутствие последнего. Со стороны сердечной мышцы определяются признаки эндомиокардиального фиброэластоза как проявления кардиомиопатии. Обнаруживается отложение иммунных депозитов IgG и С3, клеточных инфильтратов внутри сосудов ПСС, что свидетельствует о генерализованном воспалении. В то же время подчеркивается факт, что воспалительные инфильтраты в ПСС новорожденного ребенка могут быстро исчезнуть и быть замещены фиброзной тканью в случае уменьшения либо полного исчезновения провоцирующих антител на фоне лечения. Помимо поражения ПСС у некоторых мертворожденных от женщин с СКВ были найдены признаки фибринозного перикардита.

До настоящего времени патогенез ВСБ остается загадкой. Известно, что АВ-узел формируется на 3-4-й неделе гестации, отдельно от пучка Гиса и в период внутриутробного развития соединяется с ним. Что же происходит в сердце? Отсутствует ли адекватное развитие АВ-узла или существует какое-то препятствие к соединению его с пучком Гиса либо происходят его дегенерация и разрушение вследствие возникающего воспалительного процесса? Сторонники этиологической теории о роли анти-Ro (SSА)-аутоантител считают, что материнские антитела, проникая в плаценту раньше 12 недель гестации, могут вмешиваться в нормальный ход развития АВ-узла, оказав тератогенный эффект, о чем могут свидетельствовать случаи сочетания АВ-блокады и ВПС. Совпадение сроков проникновения большинства антител через плаценту в III триместре и развитие АВ-блокады также во II или III триместрах, а иногда и постнатально, может свидетельствовать, по мнению авторов, в пользу воспалительной этиологии процесса. Присутствие миокардиального фиброза, кардиомиопатии, нарушений сердечного ритма, замещение ПСС соединительной тканью с участками кальцификации указывают на дегенеративный процесс, который также связывается с воспалением, индуцированным материнскими аутоантителами.

В то же время в противовес вышеизложенным гипотезам необходимо указать, что лишь 1% рожденных от Ro-(SSA)-позитивных матерей имеют клинические признаки СНВ, среди которых сердце вовлекается в процесс лишь в половине случаев. Следовательно, либо не все являются столь восприимчивыми к воздействию аутоантител, чтобы развить ВСБ, что может быть обусловлено наличием защиты в виде генетической системы HLA, естественных блокаторов или различий в профиле антител, о чем уже говорилось ранее, либо, несмотря на 100%-ю выявляемость при СНВ aнти-Ro-аутоантител у новорожденного, они являются лишь сопутствующим, а неэтиологическим или патогенетическим фактором в развитии СНВ. До недавнего времени также стоял вопрос: почему, несмотря на многочисленный спектр сердечных изменений у взрослых с СКВ, АВ-блокада у них развивается редко, ПСС даже у Ro-позитивных матерей остается непораженной, хотя концентрация соответствующих антител у них более высока по сравнению с плодами? Предполагается, что блокада сердца связана с наличием анти-Ro (SSА)-антител, которые возникают в результате перекрестной реакции при вестерн-блоттинге с макромолекулой, имеющей молекулярную массу 52 кД. Макромолекула с молекулярной массой 52 кД имеет общий эпитоп с альфа-цепью кальциевых каналов L-типа, уникальных для сердца плода. При этом анти-Ro (SSА)-антитела связываются с альфа-цепью кальциевых каналов L-типа, вызывая воспалительную реакцию, приводящую к фиброзу в проводящей системе сердца. Эти изоформы кальциевых каналов L-типа присутствуют только у плода, у взрослых их нет. Следовательно, это является ответом на вопрос: почему полная блокада сердца и аритмии не обнаруживаются у анти-Ro-позитивных взрослых пациентов [8-11].

Клинико-лабораторные проявления СНВ

Как уже было сказано выше, самым частым кожным симптомом является эритема на лице, реже встречаются атрофия, шелушение, телеангиоэктазии, нарушение пигментации. Голова, шея грудь, спина, конечности вовлекаются в процесс реже. Генерализованные кожные проявления встречаются в 19% случаев. Самым частым системным поражением является поражение сердца (71%). При этом также может наблюдаться гепатоспленомегалия и лимфоаденопатия. Лабораторные изменения характеризуются панцитопенией, ускорением СОЭ, появлением ревматоидного фактора и антинуклеарных антител. Титр антинуклеарных антител может колебаться от 1 : 5 до 1 : 640. В течение трех месяцев эти показатели возвращаются к норме, что указывает на их транзиторность. Антитела к ДНК, РНК, LE-клетки встречаются редко. Наряду с вышеперечисленными симптомами встречаются также гипергаммаглобулинемия, низкий уровень комплемента, повышение печеночных ферментов.

Анти-Rо-(SSА)-аутоантитела считаются маркерами СНВ, при этом их титр менее 1 : 16 определен как низкий, более 1 : 16 - как высокий. Целесообразно также определение La (SSВ)-антител, антител к Sm-антигену, ядерному нуклеопротеиду. Определение антител необходимо проводить в течение первых 4 месяцев жизни ребенка с контрольным исследованием после 6 мес. В последние годы стали определять более узкий спектр аутоантител, таких как 60kDRo, 52kDRo, р57, антитела к кальретикулину, с повышенным уровнем которого связывают также наличие ВСБ.

Дифференциальный диагноз СНВ

При дифференциальной диагностике СНВ необходимо учитывать как патологические состояния, сопровождающиеся эритематозными кожными высыпаниями у новорожденного, так и те, что приводят к ВСБ. ВСБ может встречаться при некоторых ВПС (корригированная транспозиция магистральных сосудов), она так же может иметь семейный генез. Больные с иммунной тромбоцитопенией на фоне СНВ требуют исключения внутриутробных инфекций. Кожные проявления следует дифференцировать с атопическим дерматитом, синдромами Блума, Ротмунда или Коккэйна.

Прогноз СНВ

Матери с анти-Ro антителами имеют риск рождения ребенка с ВСБ от 1 до 2%. Если мать имеет в анамнезе ребенка с СНВ, этот риск значительно возрастает, примерно на 25% при последующих беременностях [1].

У пациентов с первыми двумя формами заболевания прогноз благоприятный. Большинство кожных и системных проявлений исчезают к концу первого года жизни и не требуют лечения. Однако пока не ясен долгосрочный прогноз, так как есть сообщения о детях с кожной формой заболевания, которые, оставаясь бессимптомными длительный период, развили СКВ в возрасте 13 и 19 лет. Поэтому пациенты с СНВ должны наблюдаться специалистами на предмет возможного развития соединительнотканной патологии. О возможности серьезного прогноза детей с ВСБ уже упоминалось выше. Наличие данной патологии нередко требует постановки пейсмейкера, что делает детей функционально сохранными. Прогноз для жизни лучше, если предсердный ритм менее 140 в мин, а желудочковый - выше 40 в мин, и тип блокады является проксимальным (узкие комплексы QRS). Ухудшают прогноз наличие фиброза сердечной мышцы и застойная сердечная недостаточность, от которой 10% детей умирают в периоде новорожденности. Смерть может также наступить от внезапно развившегося синдрома Морганьи-Эдемса-Стокса. Имеются наблюдения о новорожденных с ВСБ, развивших впоследствии СКВ, ювенильный идиопатический артрит, СШ. В то же время в литературе есть описание девочки с ВСБ, жившей без искусственного водителя ритма и родившей двух здоровых детей [7].

Лечение СНВ

Пациенты с кожной формой заболевания в лечении не нуждаются. Местные кортикостероидные мази практически неэффективны. При кожной форме, ассоциированной с системными проявлениями, при наличии таких симптомов, как гемолитическая анемия или тромбоцитопения может потребоваться терапия. Хинолиновые препараты считаются нецелесообразными из-за потенциальной токсичности у новорожденных, а также из-за медленного начала их действия. Возможно лечение лазером телеангиэктазий. Дети с ВСБ должны постоянно наблюдаться кардиологами на предмет появления симптомов сердечной недостаточности, требующей постановки пейсмекера. Показаниями к постановке последнего у новорожденного являются: 1) застойная сердечная недостаточность; 2) низкая фракция выброса левого желудочка; 3) выраженная брадикардия; 4) приступы Морганьи-Эдемса-Стокса. Все дети, рожденные от Ro-(SSA) и La-(SSB)-позитивных матерей, должны избегать инсоляции и УФО в течение первых 6 мес. жизни. Установлено, что титр Ro(SSA)-аутоантител снижается под влиянием терапии глюкокортикостероидами, что делает обоснованным их применение в первые 3 месяца жизни ребенка [12].

Профилактика

Применение фторсодержащих кортикостероидов (бетаметазон или дексаметазон), способных проникать через плаценту, у беременных женщин с брадикардией плода, блокирует прогрессирование степени АВ-блокады. Однако эти препараты являются неэффективными при уже сформированной полной блокаде сердца. Необходимо помнить, что применение кортикостероидов во время беременности может приводить к возникновению побочных эффектов.

Использование внутривенных иммуноглобулинов у беременных женщин с высоким риском развития СНВ у плода также является эффективным, особенно его комбинированное применение с глюкокортикостероидами [1]. Имеется положительный опыт проведения плазмафереза беременным женщинам с СЗСТ.

Материал и объект исследования

Авторами накоплен достаточно большой опыт по диагностике и ведению пациентов с такой редкой патологией, к которой относится СНВ [7, 13]. Нами наблюдались 34 пары («мать-плод/новорожденный») + 1 ребенок без матери, находящийся на попечении государства, с брадикардией плода или новорожденного, носителей анти-Ro/SSА или анти-La/SSB-аутоантител. Таким образом, под нашим наблюдением находились 34 женщины и 35 детей. Новорожденные поступали из родильных домов или переводились из отделений патологии новорожденных в связи с фетальной или постнатальной брадикардией в виде АВ-блокады II-III ст.

Таблица 1. Состояние здоровья женщин на момент поступления и в динамике

Патология	Количество
Верифицированный диагноз СКВ к моменту родов	2
Скрытая форма СКВ (появление симптомов после рождения ребенка)	11
Аутотиммунный тиреоидит	1
Недифференцированная патология соединительной ткани	2
Антифосфолипидный синдром	2
Синдром Шегрена	3
Дисплазия соединительной ткани	2
Ревматоидный артрит (тяжелое течение)	1
Синдром Рейно	1
Без явных клинических симптомов патологии соединительной ткани на момент наблюдения	9

Два ребенка поступали в неонатальные отделения с тромбоцитопенией до 50 тыс. и не имели симптомов брадикардии. Три ребенка имели кожные проявления (эритематозные пятна, мелкоточечную сыпь, сыпь, напоминающую герпетическую).

Всем детям проводилось базисное кардиологическое обследование (допплерэхокардиография, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру), а также специфическое иммунологическое обследование в паре «мать-ребенок». Иммунологическое обследование осуществлялось в НИИ ревматологии РАН и включало проведение первичного скринингового и подтверждающего тестов. К скрининговому тесту относилось определение титра АНФ (антинуклеарный фактор) (суммарное определение группы антител, реагирующих с различными компонентами ядра методом НИФ с определением типа свечения) на монослое культуры клеток Hep-2 Диагностическим считается АНФ в титре выше, чем 1 : 16 с sp (крапчатым) типом свечения. Подтверждающим тестом (серологический маркер с высокой специфичностью) служит метод выявления анти-Ro/SSA или анти-La/SSB-аутоантител методом ИФА (норма менее 25 ед./мл).

Полученные результаты

12 пар «мать-плод/новорожденный» наблюдались нами с начала второго триместра беременности, когда у плодов была заподозрена фетальная АВ-блокада. При первом сборе анамнеза почти все женщины считали себя здоровыми. При этом при более тщательном расспросе выявлялись случаи мертворождений и самопроизвольных выкидышей, ускорений СОЭ и лейкоцитоза, немотивированного субфебрилитета и артралгий. Все 12 женщин в ходе настоящей беременности были направлены к ревматологу, что позволило в дальнейшем выявить у них скрытую системную патологию и назначить иммуносупрессивную терапию, а также терапию, направленную на улучшение фетоплацентарного кровообращения. Снизить иммунологическую активность удалось у всех 12 женщин. Остальные женщины поступали после родов из различных родильных домов вместе с новорожденными в связи с выявленной фетальной или неонатальной брадикардией.

Состояние здоровья женщин представлено в табл. 1.
Клинические проявления в виде поражения сердца были выявлены у 91,4% детей. АВ-блокада III ст. была диагностирована у 24 детей (68,6%), АВ-блокада II ст. Мобитц 2 - у 6 детей (17,1%), дилатационная кардиомиопатия развилась у 2 детей (5,7%). 4 ребенка (8,6%) не имели изменений со стороны сердца. Сочетание АВ-блокады III ст. с ВПС (единственный левый желудочек сердца) наблюдалось у одного новорожденного. Отсутствие изменений со стороны сердца отмечено у двух детей с иммунной тромбоцитопенией и у ребенка пациентки, больной СКВ, носителя Ro-антигена, имеющей в течение беременности значительно повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (400 ед.), проходившей сеансы плазмафереза во время беременности.

Результаты скринингового обследования с определением АНФ с крапчатым свечением пар «мать-новорожденный», позволившие верифицировать диагноз СНВ у новорожденных, приведены в табл. 2.

Таблица 2. Титры АНФ в парах «мать-новорожденный»

Титры АНФ sp	Матери		Новорожденные
	Абс. число	%	Абс. число	%
1:20000	1	2,94	-	-
1 :10000			1	2,90
1 :1280	2	5,88	1	2,90
1 : 640	7	20,60	1	2,90
1 : 320	2	5,88	10	28,50
1 : 160	7	20,60	4	11,40
1 : 80	8	23,50	10	28,50
1 : 40	1	2,94	6	17,10
1 : 32 и ниже	6	17,64	2	5,80

Таблица 3. Иммунологические показатели пары «мать-ребенок»

Возраст ребенка	Мать	Ребенок
30-я неделя гестации	1/5000 sp
День родов (спустя 2 недели после 3 сеансов плазмафереза)	А) 1/20 000 sp+ Б) анти-Ro (SSA) и анти-La(SSB) ауто-антитела (более 200 ед./мл)
18 суток жизни		А)1/10240 sp+ Б) анти-R(SSA) и анти-Lа(SSВ)-ауто-антитела более 200 ед./мл (18 с.ж.)
2 мес. 20 дней	1/2000 sp+	1/600 sp+
6 мес.	1/10000 sp+	1/160 sp+
10,5 мес.	1/2560 sp+	Не обнаружено

Результаты подтверждающего теста показали значительно повышенный уровень изолированных анти-Ro (SSА)-аутоантител или в сочетании с анти-La (SSВ)-аутоантителами (выше 200 ед./мл).

Установлено, что у женщин наиболее часто встречался как умеренно повышенный титр АНФ: 1/80 (23,5%) и 1/160 (20,60%), так и высокий - 1 : 640 (20,60%). В 17,64% случаев титр был диагностически незначимым (табл. 2).

Титр АНФ у детей был более низким, чем у матерей, как правило, в 2 раза ниже материнского титра, что указывало на неполный трансплацентарный перенос материнских аутоантител, представляющих собой иммуноглобулины G, через плаценту. Очень высокий титр 1/1280 был обнаружен у одного новорожденного, полностью соответствуя материнскому. С одинаково высокой частотой встречались титры 1/80 и 1/320 (28,50%). У 5,8% детей титр АНФ был ниже 1 : 32 (табл. 2).

У 12 пар была выявлена прямая зависимость между степенью АВ-блокады и титром АНФ: у 10 детей с наиболее высокими титрами АНФ развилась полная поперечная АВ-блокада, у двух детей с более низким титром 1/160 имела место АВ-блокада II ст. Мобитц II.

Лечение заключалось в переводе новорожденных на искусственное вскармливание (с целью уменьшения поступления специфических материнских ауто-антител через молоко) и назначения курса глюкокортикостероидной терапии. Следует обратить внимание на то, что на фоне пренатально проводимой иммуносупрессивной терапии дексазоном у двух плодов с АВ-блокадой II ст. и умеренно повышенным титром АНФ удалось восстановить синусовый ритм, который сохранялся в дальнейшем. Плазмаферез, проводившийся двум беременным, оказался эффективным в одном случае. Ребенок родился с нормальным ритмом. Через несколько лет женщина родила второго здорового ребенка, несмотря на высокий уровень анти-Rо-аутоантител, также благодаря проведенным сеансам плазмафереза.

В связи с возможностью формирования поздней ДКМП, которая является грозным осложнением СНВ, способной снижать продолжительность жизни даже после успешно проведенной операции по имплантации электрокардиостимулятората (ЭКС), дети регулярно обследовались и наблюдались кардиологом. Проведенное в динамике иммунологическое обследование показало длительно сохраняющийся АНФ в крови у детей и очень медленный темп его снижения (от 5 месяцев до 3,5 лет). В 60% случаев (21 ребенок) дети с АВ-блокадой в постановке кардиостимулятора не нуждались. У 28,5% детей (10 детей) был установлен искусственный водитель ритма. Умерло 3 ребенка (два новорожденных от быстропрогрессирующей сердечной недостаточности сразу после рождения). Ребенок с синдромальной формой патологии, находящийся на попечении государства, с установленным в периоде новорожденности искусственным водителем ритма (ИВР), умер через несколько месяцев от интеркуррентной инфекции. Два ребенка с трансиммунной тромбоцитопенией здоровы.

Ниже представляем клинический случай ребенка Марьям Р. со смешанной формой СНВ и наиболее высокой иммунологической активностью.

Ребенок Марьям Р., 3 мес., поступила планово впервые.
Анамнез. Ребенок от матери 26 лет, 2-й беременности (1 бер. - 2015 г., выкидыш на сроке - 6 недель), протекавшей с угрозой прерывания (повышенный тонус матки, лечилась в стационаре на сроке 19-20 недель гестации, ФПН). Соматически считает себя здоровой. На 20-й неделе гестации выслушана аритмия у плода, перешедшая впоследствии в брадикардию. Консультирована в Перинатальном центре НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева на 24-й неделе гестации. У плода исключены ВПС, но выявлена АВ-блокада II ст. Проведен курс кардиотрофической терапии (Актовегин в/в № 10) + дексаметазон однократно (профилактика РДС плода). Повторное обследование на 30-й неделе гестации не выявило признаков блокады, но сохранялась брадикардия на синусовом ритме. В это же время женщина консультирована проф. Котлуковой Н. П. Заподозрена трансиммуная патология плода с поражением его проводящей системы сердца. Назначено иммунологическое обследование женщины. Выявлен очень высокий титр АНФ от 04.02.16 - 1 : 5000. ЦИК - 51,3 Ое/мл (норма до 20). По результату анализа женщине в г. Брянске проводилась терапия дексаметазоном в/м № 2 + сеансы плазмафереза (№ 3). Повторный иммунологический анализ, проведенный через 2 недели после плазмафереза, выявил нарастание титра АНФ (06.04.16) до 1/20.000 с обнаружением анти-Ro (SSA) и анти-La (SSВ)-аутоантител (более 200 ед./мл).

Полученные результаты подтвердили наличие носительства у женщины специфических антиядерных антител, проникающих через плаценту с поражением ПСС плода. Роды преждевременные на 36-й неделе гестации путем операции кесарево сечение. При рождении - масса тела 2280 г, длина 46 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Период ранней адаптации протекал на фоне НСР в виде брадикардии. В первые сутки жизни девочка была переведена в ОПН БОДБ, где находилась с 07.04.16 по 11.05.16. Брадикардия была обусловлена нарушением сердечной проводимости. Нарушение проводимости носило характер АВ-блокады II ст. с проведением 3 : 1, а также АВ-блокады III ст. с частотой предсердий 130-140 в мин и частотой желудочков 57-98 в мин. Среднесуточная ЧСС - 72 в мин. Максимум ЧСС во время еды - 98 в мин, минимум ЧСС во сне - 56-57 в мин. Иммунологическое обследование на 18 с.ж. (24.04.16) выявило титр АНФ 1/10240 (на НЕР-клеточной линии (РНИФ) с обнаружением анти-Ro/SSA-аутоантител с молекулярной массой (60 кД и 52 кД) и анти-La/SSB-аутоантител (более 200 ед./мл).

Девочке был поставлен диагноз: врожденный кардит иммунологической природы с поражением проводящей системы сердца. Синдром неонатальной волчанки. Сопутствующая патология: инфекция, специфичная для перинатального периода. ЗВУР симметричный, гипопластический вариант. Нормохромная анемия. Церебральная ишемия 2 ст., синдром угнетения. Со слов мамы, ребенок перенес сепсис. Получала комплексную терапию, включая а/б терапию. На этом фоне состояние улучшилось, но на коже лица появилась сыпь ярко-красного цвета, округлой формы, что было расценено как атопический дерматит. Цвет постепенно бледнел. Консультирована дерматологом по м/ж 21.06.16., поставившим диагноз микоза гладкой кожи. Назначена терапия. Но при этом все обследования, соскобы, просвечивание лампой не выявили признаков микоза. Второй раз девочка находилась в стационаре Брянской ДГБ № 2 с 20.06.16 по 24.06.16. Повторно маме и ребенку иммунологическое обследование проведено 26.06.16 (мама: титр АНФ 1/2000; ребенок (2 мес. 20 дней): 1/600). В массе тела прибавляет хорошо (по 800 г в месяц)

Состояние при поступлении в отделение кардиологии ДГКБ им. З. А. Башляевой средней степени тяжести.
Масса тела при поступлении: 4220 г.
Окружность головы: 39 см.
Окружность груди: 37 см.
Длина: 54,7 см. ЧСС: 72 в мин, при нагрузке - 78 в мин., ЧДД: 60 в мин; АД 90/50 мм рт. ст.

Телосложение правильное. Физическое развитие гармоничное. Дефицита массы тела по отношению к длине нет. На коже лица множественные округлой формы пятна ярко-красного цвета с ободком по периферии и неизмененным цветом внутри. Два таких элемента на спине. В области поясницы «монгольское» пятно (папа - египтянин). Тургор ткани не снижен. Подкожно-жировая клетчатка развита удовлетворительно. Лимфоузлы мелкие заднешейные, подчелюстные. Со стороны легких патологии не выявлено. Тоны сердца ритмичные, ясные. Брадикардия. Выслушивается систолический шум по левому краю грудины слабой интенсивности Пульсация периферических сосудов удовлетворительная. Печень: +3 см.Селезенка +2см. При осмотре ребенок улыбается. Неврологический статус - б/о.

Результаты обследования:

1. ЭКГ (06.07.16): PQ - 0,10 с; QRS - 0,09 с; QT - 0,39 с.; QTc - 0,40 с, ЧСС предсердий - 120-130 в мин, ЧСС желудочков - 67-76 в мин.
   Заключение: АВ-блокада II ст., 2 тип. Эпизоды АВ-блокады III ст. Нормальное положение ЭОС. Блокада правой ножки пучка Гиса.
2. Допплер-ЭХОКГ (11.07.16,13.07.17): Заключение: открытое овальное окно (2 мм). Небольшое увеличение полости левого желудочка, дилатация аорты на уровне восходящего, проксимального и дистального отделов. Толщина миокарда в пределах нормы. Функция клапанов не нарушена, ПМК нет. Систолическая и диастолическая функций левого желудочка в пределах нормы. Эктопические хорды и поперечно расположенные трабекулы в полости левого желудочка.
3. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (11.07.16): выраженная брадикардия в течение суток, снижение ЧСС на 50% от нормы. Синусовый ритм, полная АВ-блокада, периоды синхронизации предсердий и желудочков по типу АВБ 2 : 1. Паузы ритма до 1339 мс (норма по ХМ менее 1000 мс). Интервал QT на мин. ЧСС 58 в мин - 420 мс, на макс. ЧСС 98 в мин - 354 мс.
4. Общий анализ крови: без патологических изменений. В б/х анализе крови от 08.08.16 отмечалось повышение АЛТ до 157 Ед/л со снижением через 10 дней до 50 Ед/л и АСТ до 144 Ед/л со снижением до 42 Ед/л. По данным УЗИ органов брюшной полости отмечались признаки умеренной гепатоспленомегалии и перегиба желчного пузыря.
5. Консультация дерматолога (12.07.16): данных за микоз нет. Диагноз: неонатальный волчаночный синдром. Рекомендации: 1) гидрокортизоновая мазь 1%-ная - 1 раз в день, 5 дней.

Проведенное лечение: верошпирон 12,5 мг/с, преднизолон с 16.07.16. - 3 дня, в/м по 0,2 мл 2 раза в день (3 мг/кг/с), далее произведен перевод на пероральный прием 5 мг/с или 1 мг/кг/с, гидрокортизоновая мазь 1%-ная местно на лицо.

Заключение: За время пребывания в стационаре состояние ребенка оставалось стабильным с положительной динамикой на фоне лечения. В ходе кардиологического обследования выявлены признаки АВ-блокады III ст. с периодами синхронизации деятельности предсердий и желудочков по типу АВ-блокады II ст. 2 : 1. При поступлении на коже лица, висков, спины, вокруг глаз по типу «очков» имела место ярко-красная сыпь, ануляроподобная, без зуда и признаков воспаления. Дерматологом по месту жительства данные изменения расценены как микоз гладкой кожи. Тем не менее, эти изменения имеют непосредственное отношение к основному заболеванию, каковым является неонатальный волчаночный синдром. Наличие сердечных изменений в виде полной АВ-блокады, поражение кожи, гепатоспленомегалия, тенденция к лейкопении и изменения в б/х анализе крови в виде повышения трансаминаз позволяют говорить о смешанной форме заболевания (системные проявления, сердечные и кожные изменения). Наиболее серьезным симптомом в данном случае является атриовентрикулярная блокада III ст., которая возникла как трансиммунное поражение сердца специфическими аутоантителами с развитием врожденного кардита иммунологической природы с поражением проводящей системы сердца плода. Повышение трансаминаз в сочетании с гепатомегалией свидетельствует о трансиммунном гепатите. Вышеизложенная симптоматика служила основанием для проведения курса глюкокортикостероидной терапии, на фоне которой получена отчетливая положительная динамика со стороны кожи, уменьшилась спленомегалия, нормализовались ферменты печени. Сыпь значительно побледнела, а некоторые ее элементы полностью исчезли. По данным суточного мониторирования по Холтеру минимальная ЧСС - 58 в мин, максимальная - 98 в мин. Замещающих ритмов и синкопальных состояний выявлено не было. Сердечная недостаточность минимальна. В массе тела девочка прибавила 380 г. По данным ЭХОКГ, умеренно выраженная брадикардитическая дилатация левого желудочка с дилатацией аорты на уровне восходящего, проксимального и дистального отделов. ФВ ЛЖ в пределах нормы. В динамике размеры полостей сердца не нарастали. Сократимость миокарда и в пределах нормы. Показаний к постановке ИВР не было. Из сопутствующих состояний выявлен перегиб желчного пузыря в двух местах.

Девочка была выписана домой, где была продолжена терапия преднизолоном с постепенной отменой, а также спиронолактоном. От проведения профилактической вакцинации был дан отвод по медицинским показаниям.

Сейчас ребенку 3 года. Весь этот период она регулярно наблюдается в отделении кардиологии ДГКБ им. З. А. Башляевой г. Москвы. Растет и развивается нормально. Показаний к постановке ИВР нет. При этом через 6 мес. после рождения девочки у матери появились жалобы на артралгии в мелких суставах кистей. В гемограмме - ускорение СОЭ. Женщина направлена к ревматологу. В последние месяцы (спустя 3 года после рождения ребенка) появились жалобы на сухость во рту, ксерофтальмию. Учитывая вышеизложенное, а также наличие у нее не только Ro(SSA)-, но и La(SSB)-антигенов, ей поставлен диагноз: синдром Шегрена.

Обсуждение

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что АВ-блокада II и III степени у всех обследованных нами детей была проявлением сердечной формы неонатального волчаночного синдрома, представляющего реальную угрозу для жизни плода и новорожденного. Полная поперечная блокада относится к злокачественным фетальным аритмиям, способным привести к анасарке плода и его внутриутробной гибели. Патогенез трагических событий, разворачивающихся внутриутробно, приводит к иммунному воспалению проводящей системы сердца плода с постепенным формированием АВ-блокады I, а затем II и III степени. Фиброз АВ-узла не позволяет достигнуть регресса в постнатальном периоде медикаментозными средствами. Учитывая вышеизложенное, СНВ с полным правом можно рассматривать как врожденный трансиммунный кардит иммунологической природы с поражением проводящей системы сердца. Иммунологическая природа АВ-блокад у всех наших пациентов была доказана с помощью проведенного иммунологического тестирования с выявлением титров АНФ, его специфического свечения, а также иммунологических маркеров, которыми являются материнские анти-Ro/SSA и анти-La/SSB-аутоантитела. При этом установлено, что более высокому титру специфических аутоантител соответствовала более высокая степень АВ-блокады. Кожные проявления данного синдрома и трансиммунная тромбоцитопения в сочетании с гепатоспленомегалией, сыпью, повышением СРБ, трансаминаз имели транзиторный и доброкачественный характер, хотя и требовали проведения лечебных мероприятий.

Заключение

Несмотря на очевидный факт того, что СНВ является мультидисциплинарной проблемой и такие дети нуждаются в наблюдении педиатра, неонатолога, кардиолога, гематолога, иммунолога, диагноз этой патологии ставится крайне редко. Причины различны. Очевидны недостаточная информированность врачей о существовании данной патологии в силу ее редкости, отсутствие соответствующей лабораторной базы для определения необходимых иммунологических параметров, транзиторный характер поражения кожи, транзиторный характер тромбоцитопении, которая обычно ассоциируется с внутриутробной инфекцией, ДВС-синдромом и сепсисом. В 60% случаев имеет место скрытое течение иммуновоспалительной патологии у женщин и отсутствие настороженности врачей по установлению возможной связи между АВ-блокадой плода и «ревматическими» болезнями у матери. Ниже мы предлагаем определенный лечебно-диагностический алгоритм для своевременной диагностики неонатального волчаночного синдрома.

Женщине

1. При наличии СЗСТ (СКВ, синдром или болезнь Шегрена и др.) проведение иммунологического тестирования до беременности (АНФ, анти-Ro/SSA и анти-La/SSB-аутоантитела).
2. Своевременная антенатальная диагностика врожденного сердечного блока (с 18-й недели гестации).
3. При выявлении фетальной брадикардии у клинически здоровой беременной показано иммунологическое обследование (АНФ, анти-Ro/SSA и анти-La/ SSB-аутоантитела). При положительных результатах - консультация ревматолога для уточнения диагноза и назначения лечения.
4. Пренатальное превентивное лечение фетальной АВ-блокады (глюкокортикостероиды, вазоактивная терапия, плазмаферез).

Новорожденному

1. При выявлении у новорожденного АВ-блокады II и III степени проведение иммунологического тестирования (АНФ, анти-Ro/SSA и анти-La/SSB-аутоантитела) с целью подтверждения иммунологической причины врожденного повреждения проводящей системы сердца.
2. Иммунологическое тестирование необходимо проводить до 4-6 месяцев жизни, так как после 6 месяцев в большинстве случаев материнские аутоантитела элиминируются из кровотока ребенка.
3. Наблюдение неонатолога, детского кардиолога, проведение суточного ЭКГ-мониторирования по Холтеру, эхокардиографии для решения вопроса о необходимости имплантации ИВР.
4. Перевод на искусственное вскармливание, проведение курса глюкокортикостероидной терапии.
5. Катамнестическое наблюдение, иммунологический контроль в динамике.

Комментарии