Грипп и ОРВИ: использование рекомбинантного интерферона для лечения и профилактики у детей

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Практика педиатра» № 1, 2019 (февраль) , стр. 24-29

В. В. Краснов, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» (ПИМУ) Минздрава России, г. Нижний Новгород

---

Резюме: статья содержит актуальную информацию об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и клинических проявлениях гриппа и ОРВИ. Особое внимание акцентируется на симптомах тревоги, являющихся безусловными показаниями для госпитализации. Тезисно обобщен опыт использования препарата рекомбинантного интерферона альфа^ для лечения и профилактики респираторных инфекций у детей. Даны практические рекомендации использования препарата Гриппферон® в амбулаторной практике.

Ключевые слова: грипп, ОРВИ, этиология, эпидемиология, патогенез, симптомы тревоги, рекомбинантный интерферон альфа-2Ь, лечение, профилактика, Гриппферон®

---

Summary: This paper presents current information on the etiology, epidemiology, pathogenesis and clinical manifestations of influenza and acute respiratory viral infections (ARVI). Particular attention is given to the warning signs that are unconditional indications for hospitalization. The experience with the recombinant interferon-based medication for the treatment and prevention of respiratory infections in children is summarised. Practical recommendations are provided for using the interferon-based medication Grippferon® in outpatient practice.

Keywords: influenza, ARVI, etiology, epidemiology, pathogenesis, warning signs, recombinant interferon alpha-2b, treatment, prevention, Grippferon®

---

Грипп и ОРВИ являются самой распространенной патологией, регистрируемой как среди детского, так и взрослого населения. Под более широким термином острые респираторные инфекции (ОРИ) объединена большая группа острозаразных болезней, характеризующихся преимущественным поражением слизистых оболочек дыхательных путей и проявлениями инфекционного токсикоза различной степени выраженности. Основным этиологическим агентом выступают вирусы, которые в детском возрасте, особенно в дошкольном и младшем школьном, вызывают 95% и более всех заболеваний верхних дыхательных путей.

Этиологическая структура ОРВИ многообразна и включает более 200 различных вирусов, среди которых следует выделить респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), аденовирусы, вирусы парагриппа, вирусы гриппа А и В, риновирусы, энтеровирусы и коронавирусы. В настоящее время отмечается некоторое преобладание циркуляции вирусов парагриппа, аденовирусов и РС-вирусов. Вирус гриппа выделяется из этой многообразной группы высокой вирулентностью, низкой иммуногенностью и большой изменчивостью, кроме того, он обладает и выраженной контагиозностью [1].

Вирус гриппа А поражает как человека, так и многих животных и вызывает обычно среднетяжелый или тяжелый инфекционный процесс. Именно этот тип ответственен за возникновение тяжелых эпидемий и пандемий. Вирус гриппа В циркулирует только в человеческой популяции, преимущественно в детской, и с ним связаны локальные вспышки и ограниченные эпидемии, которые однако могут охватить несколько стран. Часто вспышки гриппа В совпадают с подъемом заболеваемости гриппом А или предшествуют ему. Вирус гриппа С до настоящего времени изучен мало. Известно, что он поражает только человека. Болезнь, вызванная вирусом гриппа С, обычно протекает легко и также часто совпадает с эпидемией гриппа А. Известно, что в результате точечных мутаций вируса гриппа происходит так называемый антигенный дрейф, приводящий к повышению заболеваемости, в том числе развитию эпидемии. Массивные изменения в генах гемагглютинина или нейраминидазы, обусловленные реассортацией генов вирусов гриппа разных подтипов, антигенный шифт вызывают развитие пандемии гриппа [2, 3]. Последняя пандемия гриппа 2009 г. была вызвана вирусом гриппа A/California/2009 (H1N1), который является тройным реассортантом и содержит генетические фрагменты разных штаммов: человеческого, птичьего и двух свиных [4].

Разумеется, у детей отмечаются респираторные инфекции и различной бактериальной этиологии, среди которых определенное место занимают микоплазмы и хламидии. Однако, несмотря на многообразие возбудителей, считают, что до 95% заболеваний верхних дыхательных путей в дошкольном возрасте вызываются вирусами, и их значение в формировании данной патологии является определяющим [5]. В более старшем возрасте нарастает доля других возбудителей, но именно вирусные инфекции, остаются ведущими, в том числе и у взрослых.

Распространенность ОРВИ, прежде всего, обусловлена локализацией возбудителей в эпителии верхних дыхательных путей и преимущественно аэрогенным механизмом передачи, который реализуется воздушно-капельным путем и является наиболее доступным для патогенных микроорганизмов. Следует заметить, что при многих ОРВИ главным путем распространения инфекции служит непосредственный контакт, когда возбудитель передается от человека к человеку, например, при рукопожатии. Длительность выживания инфекционных агентов во внешней среде с сохранением патогенных свойств зависит от ряда факторов, но для большинства возбудителей ОРВИ, в том числе и для вирусов гриппа, варьируется от нескольких часов до 7-12 дней [6].

Другими факторами высокой распространенности и различного уровня эпидемической заболеваемости ОРВИ являются большая плотность населения в городах, особенно крупных, проблема часто регистрируемого гиповитаминоза, неблагоприятные экологические факторы, недостаточно сбалансированное питание, курение (для детей пассивное) и несоблюдение правил гигиены. В связи с вышеизложенным заболеваемость респираторными инфекциями превалирует в холодное время года, как правило, в осенне-зимний и зимне-весенний период, но не является большой редкостью и летом.

Заболевания респираторного тракта регистрируются далеко не всегда, поскольку, как правило, ребенок болеет по нескольку раз на протяжении года, и родители часто не обращаются к врачу, ограничиваясь самолечением. Наибольшая заболеваемость приходится на первые три года жизни, что связано с увеличением числа контактов и своеобразным «знакомством» организма с возбудителями болезней. Следует уделить особое внимание детям, страдающим частыми повторными заболеваниями, т. е. детям с рекуррентными респираторными инфекциями. Обычно респираторные инфекции у таких детей протекают с тенденцией к затяжному процессу, а в ряде случаев осложняются активацией бактериальной флоры. В данной ситуации иммунная система не успевает восстанавливать свои функциональные возможности, в результате формируются хронические воспалительные процессы в дыхательных путях, в том числе и с активацией аутоиммунного компонента. Важно принимать во внимание и тот факт, что даже нетяжелая респираторная инфекция может стать причиной обострения хронического процесса, в случае наличия такового у ребенка [7-12].

Для того, чтобы произошло инфицирование, вирус гриппа должен преодолеть факторы неспецифической резистентности дыхательных путей. Главной мишенью вируса являются клетки цилиндрического реснитчатого эпителия верхних дыхательных путей, а также бокаловидные клетки (секретирующие слизь), альвеолоциты и макрофаги. Перечисленные клетки имеют на своей поверхности рецептор, с которым связывается вирусный гемагглютинин. Следует заметить, что разные типы вирусов гриппа А обладают различной способностью связываться с эпителием нижних дыхательных путей. Штаммы пандемического вируса гриппа А (H1N1)-swl обладают способностью вызывать тяжелые пневмонии. Проникновение вируса гриппа в клетки и последующая его репликация, сопровождающаяся выработкой многочисленных провосполительных факторов, вызывает цитолиз эпителиоцитов. Наличие токсикоза характерно для гриппа и обусловлено токсичными субстанциями вирусов и продуктами деградации клеточных структур, которые оказывают токсическое воздействие на сосудистую стенку, повышая ее проницаемость и ломкость сосудов, что влечет за собой нарушение микроциркуляции и может привести к развитию геморрагического синдрома. Микроциркуляторные расстройства приводят к развитию тканевой гипоксии и гипоксемии и могут повлечь за собой отек-набухание головного мозга и другие неотложные состояния. При массивной вирусемии возможно возникновение инфекционно-токсического шока с развитием сердечно-сосудистой недостаточности.

Элиминацию или уничтожение вирусов внутри клетки осуществляют многочисленные ферменты, индуцируемые интерферонами первого типа и контролирующие все стадии репродукции вирусов от сборки до выхода из клетки. Например, одним из продуктов индукции интерферона первого типа является Мх-белок, подавляющий активность вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Интерфероны первого типа влияют на развитие Th1 иммунного ответа, повышая жизнеспособность и пролиферативную активность Т-клеток, обеспечивая активацию противовирусного иммунитета. Таким образом, интерфероны первого типа несут важнейшую функцию на первом уровне защиты от вирусной инфекции, предупреждения тяжелых осложнений и становления устойчивого протективного иммунитета.

При парагриппе развивается катаральный ларинготрахеобронхит с преимущественным поражением гортани. Кроме дистрофических процессов и десквамации эпителия, образуются его очаговые разрастания, состоящие из нескольких слоев клеток. Также наблюдается лимфоидная инфильтрация и перибронхиальный отек. Возможно течение патологического процесса по варианту бронхиолита и пневмонии. Аденовирусы главным образом поражают носоглотку и альвеолы. В процесс вовлекается РЭС (синдром мононуклеоза), что способствует активации вторичной бактериальной флоры, особенно у детей раннего возраста. Для PC-вирусной инфекции характерно диффузное разрастание эпителия мелких бронхов, бронхиол и альвеолярных ходов, а также образование лимфоидных инфильтратов вокруг крупных бронхов и трахеи. В легких формируются небольшие ателектазы, чередующиеся с эмфиземой. В альвеолах накапливается густой экссудат, состоящий из макрофагов с примесью нейтрофилов и мелкозернистых масс белка. В просвете бронхиол и бронхов помимо экссудата определяются пласты слущенного эпителия. При поражении бронхов, кроме гиперплазии слизистой, имеют место отек, гиперсекреция и бронхоспазм, что способствует развитию обструкции. При риновирусной инфекции страдает слизистая оболочка полости носа [13-16].

В настоящее время при респираторной вирусной инфекции различной этиологии, в том числе и при гриппе, нередко может иметь место сочетанное поражение желудочно-кишечного тракта. Данный факт следует объяснить не только тропностью тех или иных вирусов, но и, вероятно, состоянием микробиоценоза кишечника, который в современной ситуации экологической нагрузки на детский организм близок к состоянию декомпенсации, проявляющейся в условиях заболевания ОРВИ.

Таким образом, для всех ОРИ характерны поражение слизистых оболочек дыхательных путей, снижение местной защиты и ослабление неспецифических факторов иммунитета. Проблема иммуносупрессии при инфекциях трахеобронхиальной системы очень актуальна, фактически у всех пациентов отмечена супрессия гуморального и клеточного иммунитета [17, 18].

С помощью самых современных методов лабораторной диагностики, при целенаправленных исследованиях, удается расшифровать не более 70% всех регистрируемых в детском возрасте острых заболеваний респираторного тракта. В настоящее время принято считать, что клинику ОРВИ вызывают около 200 (на самом деле еще больше) вирусов, поражающих дыхательные пути, в том числе и относящиеся к семейству Herpesviridae.

Если вести речь о практическом здравоохранении на уровне детской поликлиники, этиологическая верификация диагноза осуществляется крайне редко и для оказания медицинской помощи по сути значения не имеет. Врачу первого контакта очень важно сначала оценить состояние ребенка, степень тяжести заболевания для решения вопроса о необходимости госпитализации. В подавляющем большинстве случаев тяжелое течение инфекционного процесса формируется в первые-вторые сутки болезни и сопровождается соответствующей клинической симптоматикой и возможным развитием неотложных состояний.

Критериями тяжести заболевания является выраженность общего интоксикационного синдрома, нарушение сознания и фебрильные судороги, гемодинамическая нестабильность, проявляющаяся приглушенностью или глухостью сердечных тонов, появлением систолического шума в области верхушки сердца, ослаблением наполнения и напряжения пульса, падением АД, при перкуссии может выявляться расширение границ сердца. Острая сердечно-легочная недостаточность сопровождается одышкой при движении или в состоянии покоя, затрудненным дыханием, цианозом. При возможности пульсоксиметрии фиксируется снижение сатурации кислорода до 95-90%. К признакам тяжелого процесса также следует отнести боль в груди, кашель с окрашенной (кровянистой) мокротой. С первых дней болезни больные предъявляют жалобы на интенсивную головную боль и светобоязнь, интенсивность которых нарастает при движении глазных яблок. Превалируют признаки миалгии (болевые ощущения в мышцах - рабдомиолиз), боли локализуются чаще всего в ногах и поясничной области. Важно обращать внимание на отсутствие диуреза у ребенка более 4-х часов, что может быть признаком обезвоживания и также является свидетельством тяжелого течения болезни. При вышеизложенной клинической симптоматике показана срочная госпитализация.

Особо настораживающая симптоматика, требующая проведения интенсивной терапии в условиях ОРИТ: кровохарканье, боль в груди, резко выраженная одышка, судороги, нарушение сознания, снижение сатурации кислорода ниже 90%, синдром гематологических изменений, проявляющийся лейкопенией и тромбоцитопенией.

Более тяжело грипп протекает у детей с отягощенным преморбидным фоном - перинатальной патологией (родовые травмы, родовая асфиксия, пороки развития), различными хроническими заболеваниями, особенно сердечно-сосудистой и легочной системы, а также при сахарном диабете.

В ситуации, когда первоначально ребенок получает лечение амбулаторно, важно своевременно диагностировать возможное осложнение. В этом случае настораживающими симптомами является сохранение повышенной температуры тела (выше 37,5°C) более 7 дней, а также её повторное повышение, что является, чаще всего, проявлением бактериального осложнения, причем симптоматика, указывающая на конкретную область поражения, нередко отсутствует. Выраженная головная боль, особенно с рвотой и светобоязнью, непереносимость яркого света, тошнота, сонливость либо спутанность сознания, бред - признаки, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс ЦНС. При объективном осмотре выявляются ригидность затылочных мышц и/или другие симптомы мышечной ригидности. Одышка, затруднённое дыхание, боль в груди, особенно усиливающаяся при дыхании, гнойный или кровянистый характер мокроты говорят о неблагополучии со стороны легких, возможной пневмонии или позднем развитии ОРДС. Появление боли в ухе и в области придаточных пазух носа, насморка с выраженным гнойным отделяемым имеют место при отите и синуситах.

В то же время, понимая возможность формирования различных осложнений, врачу-педиатру необходимо не переоценивать возможную роль бактериальной флоры и воздерживаться от назначения антибиотиков в тех случаях, когда в этом нет необходимости. Уместно заметить, что назначение антибиотиков при вирусных респираторных инфекциях с профилактической целью не только этой цели не достигает, а напротив, способствует активации прежде всего резистентной к данному антибактериальному средству бактериальной флоры.

Показаниями к госпитализации детей при гриппе и ОРВИ являются тяжелые формы болезни и развитие осложнений, стеноз гортани независимо от степени выраженности. Наиболее серьезно следует относиться к вопросу госпитализации детей первого года жизни, учитывая возможность быстрой отрицательной динамики. По эпидемиологическим показаниям на стационарное лечение направляются дети, проживающие в закрытых детских учреждениях и неблагоприятных социально-бытовых условиях.

При гриппе противовирусная терапия должна назначаться как можно раньше с момента клинической манифестации, без ожидания лабораторной верификации диагноза, в идеале в первые 48 часов от начала болезни. Целью противовирусной терапии является уменьшение периода лихорадки и других симптомов и, что видится наиболее значимым, снижение риска развития осложнений [19]. Аналогичные задачи решает противовирусная терапия и при других вирусных инфекциях респираторного тракта.

Согласно клиническим рекомендациям при гриппе используется противовирусный препарат осельтамивир, являющийся ингибитором нейраминидазы, который следует принимать не позднее вторых суток от начала заболевания. Далее обращает внимание совершенно закономерная формулировка: «Не рекомендуется применение данных препаратов при легкой и средней степени тяжести болезни, а также с целью профилактики для предотвращения формирования устойчивости вируса к данным препаратам» [20]. Таким образом, назначение ингибиторов нейраминидазы ограничивается тяжелыми формами гриппа и фактически исключается из амбулаторной практики. По понятным причинам при ОРВИ другой этиологии ингибиторы нейраминидазы не целесообразны.

Важную роль в противостоянии вирусным инфекциям играют интерфероны, семейство которых представлено тремя типами [21]. Все интерфероны обладают противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным эффектами. В организме интерфероны первого типа действуют на собственно выделившую их клетку и на расположенные поблизости. Основная причина постоянной выработки интерферонов на низком, но физиологически значимом уровне - поддержание готовности клеток противостоять вирусам. После связывания интерферона с рецептором клетки происходит образование транскрипционного комплекса ISGF3, состоящего из молекул транскрипции STAT1, STAT2, IRF9, активирующего пул генов, стимулируемых интерфероном. Именно эти гены и определяют противовирусный, иммуномодулирующий и антипролиферативный эффекты интерферонов. Достаточно пикомолярных концентраций интерферона первого типа для получения противовирусного воздействия на слизистые при профилактике и лечении гриппа и ОРВИ. Одними из наиболее эффективных средств, используемых при респираторных заболеваниях различной этиологии, являются препараты рекомбинантного интерферона первого типа (альфа-2а и -2b).

Интерферон альфа блокирует размножение всех видов человеческих респираторных вирусов, к нему отсутствует эффект привыкания, поскольку вирусы практически неспособны приобрести устойчивость к его действию. Интерферон не взаимодействует с вирусами напрямую, а блокирует механизм их воспроизведения. Биологическое действие интерферона характеризуется универсальностью, высокой активностью против многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Кроме того, интерферон индуцирует выработку противовирусных антител, а также активирует моноциты и макрофаги [22-25].

Наиболее доступный и широко применяемый препарат рекомбинантного интерферона для интраназального введения - Гриппферон®, капли и спрей назальные. Более выраженное противовирусное местное действие Гриппферона обусловлено тем, что в его основе лежит оригинальная комбинация интерферона альфа-2Ь человеческого рекомбинантного с полимерными соединениями, составляющими водорастворимую вспомогательную часть препарата [26, 27]. Введение в состав препарата полимерных соединений обеспечивает продолжительный контакт интерферона со слизистой носовой полости, что способствует пролонгированному эффекту при защите организма от вирусной инфекции. В условиях in vitro доказан вирусингибирующий эффект Гриппферона в различных клеточных культурах на модели аденовирусной, коронавирусной, гриппозной инфекции и др.

Первый опыт клинического использования препарата Гриппферон® при ОРВИ относится к концу прошедшего тысячелетия, когда его начали применять как с лечебной, так и с профилактической целью [28, 29]. Заслуживает внимания возможность применения препарата у детей первого года жизни и беременных независимо от сроков гестации, поскольку именно для данных групп пациентов выбор назначаемых лекарственных средств существенно ограничен [30-32]. На фоне использования Гриппферона у детей первого года жизни снижается необходимость назначения антибиотиков, а также вероятность возникновения повторных ОРВИ [33]. В проведенных исследованиях не отмечалось каких-либо аллергических реакций, в том числе и среди детей с проявлениями дермато-или респираторного аллергоза [30]. Значительный положительный эффект получен при использовании интраназальной формы рекомбинантного интерферона с целью профилактики у детей с частыми рекуррентными респираторными инфекциями [33]. С профилактической целью Гриппферон® применяли как в межэпидемический период, так и в периоды выраженного эпидемического подъема, в том числе в закрытых детских коллективах - среди детей, которым давали препарат, респираторные вирусные инфекции регистрировались редко [27, 34, 35].

Особо следует выделить рандомизированное клиническое исследование, проведенное в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей детской клиники ФГБУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» МЗ РФ. Препарат назначался с профилактической целью недоношенным детям с низкой и экстремально низкой массой тела. Индекс профилактической эффективности составил 3,9 [36]. В последующих работах этих авторов показано, что у детей, получавших Гриппферон®, если они заболевали, в 9,2 раза реже возникали осложнения по сравнению с контрольной группой (р<0,001) [37].

Проведенные клинические исследования оригинального отечественного препарата Гриппферон® позволяют рассматривать его в качестве безопасного, эффективного профилактического и терапевтического средства при ОРВИ и гриппе у детей, включая новорожденных и малышей с низкой и экстремально низкой массой тела. Профилактическая эффективность препарата существенна, в том числе у детей с частыми рекуррентными респираторными инфекциями, а также с наличием различных сопутствующих фоновых заболеваний. Полученные результаты противовирусной активности препарата в отношении различных типов вирусов служат убедительным основанием для широкого применения препарата как с лечебной, так и профилактической целью. Важно отметить хорошую переносимость данного лекарственного средства.

Препарат рекомбинантного интерферона альфа-2Ь Гриппферон®, капли и спрей назальные, назначается с лечебной целью в зависимости от возраста в следующих дозировках:

• детям от 0 до 1 года - по 1 капле/дозе в каждый носовой ход 5 раз в день (разовая доза 1000 МЕ, суточная доза 5000 МЕ);
• детям от 1 до 3 лет - по 2 капли/дозы в каждый носовой ход 3-4 раза в день (разовая доза 2000 ME, суточная - 6000-8000 ME);
• детям от 3 до 14 лет - по 2 капли/дозы в каждый носовой ход 4-5 раз в день (разовая доза 2000 ME, суточная доза 8000-10000 ME).

При первых признаках заболевания закапывают в нос в течение 5 дней, при необходимости лечение пролонгируют на более продолжительный период времени. На усмотрение педиатра возможна модификация лечебной схемы в первые 2-3 дня, пока у ребенка отмечается высокая температура тела и выражены симптомы интоксикации, препарат закапывают каждые 2-3 часа, в последующем, по мере снижения температурной реакции, число закапываний уменьшается до 3-4 раз в день.

С целью профилактики ОРВИ и гриппа: при контакте с больным и/или при переохлаждении препарат закапывают в разовой возрастной дозе 2 раза в день в течение 5-7 дней. При необходимости профилактические курсы повторяют.

В эпидемический период, при сезонном повышении заболеваемости препарат закапывают в возрастной дозировке по следующей схеме: интраназально 2 раза в день - 2 недели, 2 раза в день через день - 2 недели, 2 раза в день через 2 дня - 2 недели. Возможно использование более интенсивной схемы, особенно рекомендуемой детям с частыми рекуррентными инфекциями: интраназально 2 раза в день - 4 недели, 2 раза в день через день - 2 недели.

Таким образом, подводя итог вышеизложенному, следует заключить, что препарат рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (Гриппферон®), капли и спрей назальные, является эффективным средством лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у детей, особенно раннего возраста, для которых круг противовирусных средств, разрешенных к использованию, заметно ограничен. Особое внимание обращает возможность применения Гриппферона у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела, а также у беременных женщин, независимо от сроков гестации.

Комментарии