Безопасность тиреостатической терапии у лактирующих матерей

И. М. Хмара, ГУ «Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения», г. Минск, Республика Беларусь

Ключевые слова: лактация, дети, пропилтиоурацил, метимазол
Keywords: breastfeeding, children, propylthiouracil, methimazole

Грудное вскармливание обеспечивает физиологическое созревание желудочно-кишечного тракта, становление системы иммунитета, важно для нервно-психического развития новорожденного, формирования психологической привязанности матери и ребенка, а также имеет социально-экономическое преимущество [1, 2, 4, 30].

Повсеместно имеет место рост болезней щитовидной железы (ЩЖ), в том числе с избыточной продукцией и секрецией трийодтиронина и тироксина [5, 8, 62].

Популяционное исследование в Испании определило наличие гипертиреоза у 0,8% населения [58]. Об аналогичной встречаемости (0,8%) избыточной секреции тиреогормонов среди жителей Европы сообщали Garmendia МJ и соавт. (2014) [36]. В США гипертиреоз диагностируется у 1,3% населения [58]. Среди молодых женщин Южной Индии подобные состояния достигают 1,3% [67]. Около 4% датчанок имеют нарушения тиреоидной функции в период беременности [20]. После 2000 года в Швеции ежегодно возрастает число заболевших болезнью Грейвса на 10-30 на 100 000 населения [41, 55]. Сообщалось о росте заболеваемости гипертиреозом среди подростков Германии на 12,5% каждые 5 лет в период 1982-2012 г.г. [40]. В 2015 г. Беларуси зарегистрировано 1235 новых случаев тиреотоксикоза, что больше, чем диагностировано в 2014 г. и 2013 г. - 1072 и 1158 случаев соответственно [15-17]. Известно превалирование лиц женского пола среди пациентов с гипертиреозом [9, 13, 14, 23, 38, 63]. Спустя 2-4 мес. после родов нередко происходит утяжеление тиреотоксикоза [3, 6, 54].

Гипертиреоз характеризуется увеличением синтеза и секреции гормонов щитовидной железы [30, 38]. Болезнь Грейвса является наиболее частой причиной этого состояния. Вместе с тем тиреоидный рак, токсическая аденома, тиреоидит, гипертиреоз во время беременности и в послеродовый период, медикаментозная терапия (амиодарон, препараты лития, альфа-интерферон), автономная продукция гормонов на фоне узлового зоба, тиреотропинома сопровождается избыточной циркуляцией в крови тиреоидных гормонов [9, 13, 14, 30, 31, 35, 38, 48, 54]. Многочисленность причин возникновения гипертиреоза и рост частоты выявления тиреоидной патологии делают возможным увеличение числа случаев заболевания у женщин, в том числе у лактирующих матерей.

В настоящее время основным методом лечения гипертиреоза у кормящих матерей является назначение препаратов, блокирующих синтез тиреоидных гормонов. В тиреостатической терапии используются тионамиды - пропилтиоурацил (6-пропил-2-тиоурацил, ПТУ), тиамазол (1-метил-2-меркапоимидазол, ММЗ; основные синонимы: мерказолил, метимазол, тирозол) и карбимазол (1-метил-2-тио-Зкарбоксимедазол, КМЗ) [7, 9-14, 21, 44]. Карбимазол - пролекарство, которое после абсорбции в желудочно-кишечном тракте конвертируется в биоактивный ММЗ [10, 11, 44]. Действие препаратов обусловлено блокированием синтеза тиреоидных гормонов на стадии органификации и конденсации путем снижения (блокирования) активности тиреоидной пероксидазы, а также через конкурирование с тирозином в молекуле тиреоглобулина в процессах окисления йода. Эффект от проводимой терапии следует ожидать через 3-4 недели, когда будут израсходованы связанные с тиреоглобулином и депонированные в просвете фолликулов тиреоидные гормоны. Длительность медикаментозной терапии болезни Грейвса составляет в среднем 16-18 месяцев [14, 21, 38].

Применение тиреостатических препаратов долгое время было запрещено к использованию у кормящих матерей [37, 65]. В настоящее время некоторые инструкции по применению антитиреоидных препаратов указывают лактацию как противопоказание к терапии («Метимазол», Польша). Основным принципом терапии лактирующих матерей остается превышение пользы над риском [27]. Не представляет сомнений, что лечение должно проводиться только у пациенток с клинически выраженными проявлениями гипертиреоза [6, 9, 38].

В терапии тиреотоксикоза ПТУ используется с 1940 г. [18, 68]. В течение многих лет ММЗ рекомендуется в качестве препарата выбора для лечения тиреотоксикоза [9, 10, 20, 21, 38]. В 1944 г. Williams R.H. и соавт. в клиническом наблюдении определили, что при приеме ММЗ в суточной дозе от 0,2 до 1,2 г его концентрация была в 3 раза выше в грудном молоке, чем в плазме (12-9,2 мкг/мл против 4,0-3,2 мкг/мл) [68]. Muller AF и соавт. (2001) [54] указывали на наличие тионамидов в грудном молоке у пациенток, получавших тиреостатическую терапию.

Фармакокинетические исследования показывают быстрое и почти полное всасывание тионамидов из желудочно-кишечного тракта [10-12]. Биодоступность наиболее часто используемых препаратов достигает около 80% у ПТУ и 93% у ММЗ. 80-90% ПТУ связывается с альбумином крови [7, 11, 12]. ММЗ преимущественно циркулирует в свободном состоянии. Оба препарата аккумулируются в щитовидной железе матери. Максимальная концентрация препаратов в крови достигается через 1-2 часа. При однократном приеме действие препарата сохраняется в течение 6-8 ч у ПТУ и 12-24 ч у ММЗ. Период полувыведения у ПТУ - около 75 мин и 3-6 ч для ММЗ. Метаболизируются тионамиды преимущественно в печени, где подвергаются глюкуронизации. Отмечено ингибирование ферментов CYP450 при приеме ММЗ.

Выведение лекарственных средств происходит преимущественно через почки. Больший временной период полураспада ММЗ в сочетании с минимальной протеинсвязывающей способностью делает вероятным большее по количеству поступление этого лекарственного средства в грудное молоко по сравнению с ПТУ. Более того, экскреция препарата определяется разницей рН плазмы крови и грудного молока, а ионизация ПТУ в плазме препятствует поступлению препарата в грудное молоко [28, 32].

Отметим, что изучение фармакокинетики тионамидов у пациентов с гипертиреозом по сравнению со здоровыми лицами после внутривенного и перорального введения 10 мг ММЗ с последующим определением уровня лекарственного средства в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии не позволило установить различий в его аккумуляции и скорости выведения [56]. После однократного приема максимальная концентрация препарата составила 213±84 нг/мл и 299±92 нг/мл, соответственно у пациентов с гипертиреозом и здоровых лиц, которая достигалась через 1,8±1,4 ч и 2,3±0,8 ч соответственно группам сравнения. Кумулятивная экскреция ММЗ составила 5,5-8,5% у здоровых лиц и у пациентов с гипертиреозом.

При исследовании накопления ПТУ в грудном молоке женщин, принимавших препарат, Johansen K. и соавт. (1982) [34] сообщали, что ими не было уставновлено его содержания в полученных образцах. Kampmann J.P. и соавт. (1980) [43] определили у девяти кормящих матерей среднюю концентрацию ПТУ в сыворотке крови 7,7 мкг/мл и 0,7 мкг/мл в грудном молоке после приема 400 мг ПТУ Общая доза, секретированная с грудным молоком за 4 часа, определена ими в 99 мкг. Анализ данных литературы о поступлении ПТУ в грудное молоко показал, что его концентрация в грудном молоке составляет 1/10 от концентрации в крови матери или через 4 часа после приема внутрь 400 мг препарата только 0,025% попадает из крови в грудное молоко [44, 45]. Ребенок весом 4 кг, мать которого принимает по 200 мг ПТУ 3 раза в день, будет получать с молоком 149 мкг ПТ, что эквивалентно суточной дозе равной 3 мг у взрослого массой тела 70 кг [34, 43-51].

Изучая фармакокинетику ММЗ у 5 женщин после приема препарата 40 мг Johansen K. И соавт. (1982) [34] определили через 1 час достижение его среднего уровня в крови 253 мкг/л и 182 мкг/л в грудном молоке. Соотношение содержания ММЗ в крови и грудном молоке составило 0,98. Среднее содержание ММЗ секретируемое с грудным молоком за 8 часов достигло 35±5 мкг или 0,14% от принимаемой дозы лекарственного средства.

В 1984 г. Cooper D.S. и соавт. [53] назначали внутрь однократно 60 мг ММЗ шести здоровым женщинам, пяти пациенткам с гипертиреозом и четырем пациентам с циррозом. Следующие 8 часов содержание препарата в крови и грудном молоке было сходным у всех обледованных, и среднее соотношение содержания препарата в сыворотке крови к содержанию в молоке составило 1,03±0,16. Авторы посчитали, что в общей сложности 70,0±6,0 мкг ММЗ содержалось в молоке в течение 8 часов.

Okamura Y. И соавт. (1986) [56] установили, что выведение ММЗ из молока за 8 часов составляет в среднем 34 мкг или 0,14% от введенной дозы.

Bennet P.N. (1996) [33] приводит содержание ММЗ в плазме новорожденного в пределах 45-53 мкг/л в случае вскармливание его матерью, принимающей тиреостатическое лекарственное средство в дозе 10-30 мг в сутки. В 320 мл молока через 24 после приема внутрь лекарства определялось 0,47% принятой дозы.

Azizi F. в своих наблюдениях за детьми, вскармливаемыми матерями с тиреотоксикозом на фоне тиреостатической терапии в дозе 5-30 мг в сутки в течение 1-12 месяцев отмечал, что уровень ММЗ в сыворотке крови детей не превышал 0,035 мкг/мл [24-26].

Glatstein MM и соавт. (2009) [57] также сообщал, что уровни ММЗ и ПТУ в грудном молоке минимальны у матерей. Поэтому матерям в период грудного вскармливания младенцев следует продолжать тиреостатическую терапию, которую авторы считают безопасной для новорожденных. Определено, что период полувыведения ММЗ в материнском молоке составляет 8 часов, достигая 0,10-0,17% от принятой внутрь дозы. После однократного приема 40 мг ММЗ ребенок потенциально может получить 70 мкг препарата, что эквивалентно суточной дозе 1-2 мг у взрослого массой 70 кг [33, 34, 53].

Полученные в результате наблюдений сведения о концентрациях ПТУ и ММЗ, создаваемых в грудном молоке, поставили в первый ряд терапии гипертиреоза у лактирующих женщин ПТУ. Назначение ПТУ как препарата выбора было закреплено в рекомендациях общества педиатров 1989 года [19]. Однако при последующем использовании ПТУ был зарегистрирован ряд побочных реакций [59].

Частота побочных реакций на прием препаратов тионамидов невелика и в общей популяции встречается у 10-15% больных. Наиболее часто отмечаются аллергические реакции (4-6%), артралгии (1-5%), гастроинтестинальные симптомы (1-5%), полиартрит 1-2%, агранулоцитоз. В 0,1-0,5% случаев зарегистрировано ингибирование миелопоэза (агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия и тромбоцитопения). Агранулоцитоз регистрировали у 0,4% при приеме ПТУ против 0,1% при приеме ММЗ [44]. Крайне редко развивалась волчанка как синдром (включая спленомегалию и васкулит), периартериит, гипотромбинемии и кровотечения. Сообщалось о развитии нефрита, гломерулонефрита, интерстициальной пневмонии, эксфолиативного дерматита. Имеются сообщения о возникновении васкулита вследствие продукции антинейтрофильных цитоплазматических антител. Последний может сочетаться с быстро прогрессирующим гломерулонефритом. Наиболее тяжелыми осложнениями терапии зарегистрированы гепатит, печеночная недостаточность, требовавшие выполнения трансплантации печени и даже приводящие к смерти [29, 59]. Гепатотоксический эффект, который может возникнуть в любой период с момента старта лечения (до 120 дней), и клинические проявления вследствие нарушения функции печени варьируют от легкого до тяжелого, молниеносного течения [29, 42, 44, 49].

Вместе с тем выявить у ребенка нежелательные эффекты от приема тиреостатической терапии матерью весьма сложно [44, 46, 53, 59]. Токсическое влияние препаратов на детей, находящихся на грудном вскармливании, зависит от максимальных концентраций лекарственного средства в грудном молоке, количества приемов пищи, особенности питания матери, функционального состояния печени и почек матери и самого ребенка [29, 33].

В таблице приведена сравнительная частота возникновения гепатотоксичности у детей и взрослых при приеме ПТУ и ММЗ. Сообщалось о существовании корреляции с дозой при приеме ММЗ, которая отсутствовала при приеме ПТУ [42].

Таблица. Сравнительная частота возникновения гепатотоксичности у детей и взрослых при приеме ПУ и ММЗ (цитируется по Akmal A., Кung J., 2014) [18]

Идеосинкразический характер, отсутствие дозовой зависимости и биохимических маркеров, предсказывающих повреждение печени в связи с наличием латентного периода их возникновения характеризует побочные эффекты ПТУ. Было рассчитано, что в течение года у 3-4 взрослых или детей может развиться тяжелая печеночная недостаточность [44, 64, 66]. Выраженная гепатотоксичность ставит ПТУ по второй ряд терапии гипертиреоза у кормящих матерей. Это привело к выработке с 2011 года рекомендаций о предпочтительном приеме ММЗ, несмотря на то, что, проникая в грудное молоко, препарат может достичь в нем концентрации, соответствующей уровню в крови матери в зависимости от частоты прикладывания к груди и объема полученного грудного молока [18, 20, 21, 44, 49].

Karras S. и соавт. (2011) [46] рекомендуют назначение ПТУ только в том случае, если пациент страдает аллергией или имеет непереносимость ММЗ и нет других вариантов лечения.

Помимо анализа особенностей фармаконетики ПТУ и ММЗ представляло интерес изучение литературы о влиянии тиреостатической терапии у лактирующих матерей на здоровье вскармливаемых грудью младенцев в аспектах сохранности тиреоидной функции и их интеллектуального развития. Это крайне важно, принимая во внимание сведения Matos L. и Afonso A. (2003), которые отмечали возможность развития гипотиреоза у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали тиреостатическую терапию [52].

Данные о влиянии приема одиннадцатью кормящими матерями 300-750 мг в день ПТУ в течение 9 мес. на функциональное состояние щитовидной железы их новорожденных детей показали отсутствие зависимости концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) у младенцев с материнской дозой ПТУ а также с уровнем свободной фракции тироксина (Т4св) в периферической крови матери [64]. Двое детей от матерей, принимавших тиреостатическую терапию в период беременности, при рождении имели повышенные уровни ТТГ, которые самостоятельно нормализовались в течение семи дней после родов. Это показывает безопасность грудного вскармливания для младенцев, матери которых принимают ПТУ в дозе до 750 мг в сутки.

В 1996 году Аzizi F. и соавт. в своих наблюдениях за детьми, вскармливаемыми матерями с тиреотоксикозом на фоне тиреостатической терапии в дозе 5-30 мг в сутки в течение 1-12 месяцев (даже в случае развития гипотиреоза у матерей) не отмечали у них нарушений тиреоидной функции [24, 25].

Позже Аzizi F. и Нedayati М. (2002) [26] сообщили о наблюдении за 46 детьми, матери которых в период грудного вскармливания принимали 20 мг ММЗ, и 42 младенцами, матери которых лечились ММЗ в суточной 30 мг в течение 1 мес. Затем лактирующие женщины принимали ежедневно по 10 мг ММЗ в течение второго месяца и далее - по 5-10 мг в день. В ходе терапии достоверно (р<0,001) снижалась концентрация Т4св в сыворотке крови с 20,1±4,2 пмоль/л до 9,7± 1,5 пмоль/л при дозе терапии 30 мг и с 20,6±4,8 пмоль/л до 8,6±3,0 пмоль/л при дозе терапии 20 мг. Также снижался индекс свободного трийодтиронина (Т3св) с 587±53 до 180±39 при дозе терапии 30 мг и с 610±49 до 151±31 при дозе терапии 20 мг (р<0,001). К концу пятого месяца 12 женщин имели повышенный уровень ТТГ в крови, что потребовало коррекции дозы лекарственного средства. Концентрации Т4св, Т3св и ТТГ детей, находящихся на грудном вскармливании, оставались нормальными с момента старта терапии и последующие 12 мес. Наибольшие уровни ТТГ у детей за время наблюдения не превысили 4,1 мМЕ/л. Авторами был сделан вывод, что прием ММЗ в дозе 20-30 мг не оказывает негативного воздействия на состояние щитовидной железы вскармливаемых младенцев.

Веnnet РN (1996) [33] сообщал, что мониторинг тиреоидного статуса в течение 16 недель у младенцев, находившихся на грудном вскармливании, матери которых принимали до 30 мг ММЗ в сутки, показал отсутствие нарушений функциональной активности при содержании в плазме новорожденных ММЗ в пределах 45-53 мкг/л.

Сведения о влиянии тиреостатической терапии на нервно-психическое и интеллектуальное развитие детей, матери которых получали 20 мг ММЗ в период кормления грудью, свидетельствуют об отсутствии негативных эффектов. Обследование 14 детей в возрасте 48-74 месяцев с помощью теста Векслера и при установлении коэффициент интеллекта (IQ) не выявили различий по сравнению с контрольной группой (17 детей): средняя величина значений в тесте Векслера составила 103±10 против 103±16 в контроле и уровень IQ был равен 107±14 против 106±16 в контроле [65], а также не выявили различий в весе, росте, концентрации в сыворотке крови Т4св, Т3св и ТТГ, титре антител к антигенам ткани щитовидной железы по сравнению с контрольной группой.

Обобщая литературные данные и собственный опыт, Karras S. и соавт. [47, 49] сделали заключение, что прием ММЗ в суточной дозе менее 20 мг или ПТУ в суточной дозе менее 250 мг не несут риска нежелательных последствий для новорожденного. Более того, сделан вывод, что терапия ПТУ в дозе 600-750 мг/сут в период лактации достоверно не влияет на уровень тиреоидных гормонов грудного ребенка [64]. Содержание в грудном молоке ПТУ до 99 мкг за 4 часа или 0,25% от принятой дозы признаны несущественными для индукции неблагоприятных последствий для кормления грудью ребенка [44, 59]. Позже Karrs S. и Krassas G. E. (2012) [44] не рекомендовали назначение ПТУ для терапии тиреотоксикоза в период лактации, ПТУ следует использовать в особых случаях и в течение ограниченного периода времени. В случае необходимости приема ПТУ с учетом гепатотоксичности суточная доза препарата не должна превышать 450 мг/сут [20, 21, 51]. Начиная с 2007 года эндокринологическое сообщество пришло к заключению о возможности назначения кормящим матерям ПТУ в суточной дозе менее 300 мкг и ММЗ - менее 20 мг с день [50]. Однако Абрамова Н.А. и соавт. (2005) рекомендуют назначение тионамидов в дозе до 10 мг в сутки матерям, получающим терапию гипертиреоза и желающим продолжить грудное вскармливание [3].

В отношении ММЗ клинические протоколы указывают, что терапия кормящих матерей в дозах 20-30 мг в сутки является безопасной для их детей [20, 21]. Хотя по мнению Веnnet Р.N (1996) [33] имеется ограниченное число наблюдений, подтверждающие, что доза ММЗ до 30 мг в день не вызывает нарушения тиреодной функции у ребенка.

С целью предупреждения негативного влияния тиреостатической терапии на младенцев в случае ее проведения у лактирующих матерей выработаны рекомендации о предпочтительности фракционированного назначения препарата, с разделением дозы в течение суток, сразу после кормления грудью и лучше всего за 3-4 часа до следующего кормления [39, 50]. Вместе с тем эта рекомендация плохо согласуется с мнением педиатров о грудном вскармливании по требованию [1, 2, 4].

Для обеспечения большей безопасности фармакотерапии гипертиреоза детям, находящимся на грудном вскармливании у матерей, которых принимают тиреостатическую терапию, рекомендуется проводить исследование свободной фракции тироксина и ТТГ через 3-4 недели после начала грудного вскармливания в случае отсутствия нарушений нервно-психического развития [26, 39].

Таким образом, фармакотерапия тионамидами у женщин с гипертиреозом в период грудного вскармливания является достаточно безопасной для коррекции их тиреоидного статуса. Анализ научной литературы указывает, что многократный прием препарата в минимально необходимой дозе для подавления продукции тиреоидных гормонов сразу после грудного вскармливания не оказывает влияния на состояние здоровья и развитие новорожденного, находящегося на грудном вскармливании. Это дает возможность стимулировать матерей с тиреотоксикозом на сохранение лактации и поощрять грудное вскармливание. В качестве терапии препаратом выбора в этот период является ММЗ с учетом гепатотоксического действия ПТУ. Последний следует использовать как препарат резерва в случае возникновения побочных реакций на ММЗ.

Комментарии