Фенотип как предиктор генетически детерминированных заболеваний

Опубликовано в журнале:
«ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»; февраль; 2016; стр.36-42

Е.В. Тозлиян, генетик, к. м. н., Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: дети, малые аномалии развития, диагностика
Key words: children, minor malformations, diagnostic

Определена частота малых аномалий развития у 950 практически здоровых и 400 детей с различными наследственными и врожденными заболеваниями. Установлено, что малые аномалии развития могут служить информативными диагностическими критериями при различных генетических и врожденных заболеваниях. Выявлена диагностическая неравномерность малых аномалий развития, что имеет большое практическое значение.

Диагностика наследственных болезней часто представляет большие трудности, что объясняется выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью заболеваний, многообразием фенокопий, и нередко требует проведения сложных и трудоемких исследований. В связи с этим актуальной проблемой является изучение фенотипических проявлений наследственных болезней, разработка клинических критериев дифференциальной диагностики различных патологических состояний.

Согласно литературным данным, частыми проявлениями многих генетических и врожденных расстройств могут быть так называемые структурные дефекты, возникающие в результате нарушения эмбриональной дифференцировки плода. Их предлагают разделять на два вида: большие и малые аномалии развития (МАР) [1-3]. В литературе имеется достаточно подробное описание больших аномалий или пороков развития, которые представляют собой грубые дефекты развития, нарушающие функцию пораженного органа. Однако МАР остаются слабо изученными и сведения об их происхождении и диагностическом значении противоречивы. До настоящего времени отсутствует единое понимание термина «микроаномалии», в связи с чем во многих работах авторы к МАР относят микроцефалию, гидроцефалию, катаракту, страбизм, анофтальмию, плоскостопие, сколиоз, ожирение и другие патологические проявления, которые сами являются конкретной формой заболевания или же в качестве симптома входят в определенный симптомокомплекс болезней [4, 5]. Кроме того, такие очевидные МАР, как синдактилия, полидактилия, околоушные придатки, гипертелоризм глазных щелей, микрогения, рядом исследователей расцениваются в качестве пороков развития. Все это приводит к тому, что часть исследователей ограничивает число изучаемых МАР до 30, 17 и даже 6. Другие авторы, напротив, это число значительно увеличивают.

Одним из основных недостатков в изучении МАР является нечеткое отношение в подавляющем большинстве работ к критериям их выявления. Если к этому добавить, что исследования проводились на различных по возрасту здоровых и больных детях без учета возрастной динамики МАР, как правило, на малых группах, то становится очевидным, почему в большинстве случаев при регистрации МАР авторы получали неточные и противоречивые результаты.

Для регистрации и учета МАР была предложена стандартизованная методика, согласно которой МАР можно разделить на 3 группы: альтернативные, измерительные и описательные.

Альтернативная группа - это МАР, которые (как и грубые пороки) или есть, или их нет (папилломы, насечки, алопеция, дефекты скальпа и др.).

Измерительная группа - это МАР, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлинение, укорочение, уменьшение, увеличение, смещение части тела или органа, изменение кривизны поверхности и др.). В этом случае, исходя из статистических закономерностей, следует принимать во внимание только МАР, у которых отклонение от среднего арифметического значения не укладывается в 2 сигмы.

Описательная группа - это МАР, в отношении которых трудно применить количественные методы изучения (например, изменения формы мягких тканей, цвета волос, кожи и т. п.). В этом случае допустима их оценка в баллах: 1 балл - слабо выраженная МАР, 2 балла - четко определяемая МАР, 3 балла - резко выраженная МАР (с крайними значениями).

Необходимо отметить, что для большинства МАР характерна стабильность, отмечаемая уже в периоде новорожденности и не исчезающая с возрастом ребенка. Однако для части МАР, напротив, характерно их изменение (вплоть до исчезновения) по мере роста и развития организма ребенка, то есть возрастная динамика (пример: капиллярные гемангиомы шеи и поясничной области, высокое небо, седловидная форма носа, гипоплазия большого пальца на стопах, умеренные кожные синдактилии II и III пальцев ног). Возрастная динамика отмечена при таких МАР, как эпикант, расщелина язычка, сандалевидная щель, низко расположенные ушные раковины, пигментация кожи. Выделены различия в характеристике МАР у доношенных и недоношенных детей. Отмечена положительная корреляция некоторых МАР с продолжительностью гестационного возраста ребенка. Установлена зависимость характеристики ряда МАР от национальной принадлежности пациента (выступающая верхняя губа, ширина рта, форма носа, эпикант и др.). Например, эпикант встречается у 60-65% мужчин, проживающих в странах Азии, у 57% татар Поволжья, у 25% казахов; редко встречается в Австралии, Индии и Индонезии; практически не встречается у русских. Другой пример - узкая глазная щель, характерная для монголоидной расы.

Целым рядом исследователей определялась частота МАР у больных с различными заболеваниями. Благодаря этому было доказано, что МАР чаще встречаются среди больных с пороками развития, умственной отсталостью, поведенческими и неврологическими нарушениями и др. [6]. При этом обращалось внимание на то, что наличие определенного количества МАР (превышающего пороговые значения) может указывать на генетическую или тератогенную природу заболевания. Однако сравнение частоты МАР в представленных работах очень затруднительно. Неодинаковый методический подход обусловил существенное несовпадение частоты МАР, особенно заметное по результатам обследования здоровых контингентов. Так, по разным данным, пороговые значения колеблются от 0,21 до 5-6.

Таким образом, уделялось внимание следующим диагностическим критериям оценки МАР: количество МАР (например, полидактилия, гипертелоризм глаз и сосков, дополнительные соски - эти МАР предполагают наличие у пациента пороков мочевыводящей системы); сочетание МАР (например, при синдроме Ваарденбурга сочетаются: телекант, гиперхромия радужки, сросшиеся брови, белая прядь волос надо лбом; при синдроме Дауна - монголоидный разрез глаз, эпикант, поперечная ладонная складка, брахидактилия, клинодактилия, сандалевидная щель); качество МАР, то есть выделение таких признаков, которые среди здоровых пациентов почти не встречаются (например, крыловидные складки шеи (синдромы Шерешевского -Тернера и Нунан), постаксиальная полидактилия (синдром Барде - Бидля), гипоплазия или аплазия грудного соска на одной стороне (синдром Поланда), вертикальные насечки на мочке уха (синдром Беквита - Видемана).

Выше представленные данные литературы не позволяют сделать достоверного вывода о диагностическом значении МАР, аргументировать степень их изолированного и сочетанного влияния на состояние здоровья. Поэтому всесторонняя оценка с уточнением степени информативности МАР является насущной необходимостью, поможет интерпретировать обнаруженные МАР у обследованного и понять, являются ли они в каждом конкретном случае индикаторами болезни или индивидуальными особенностями фенотипа.

Целью настоящей работы явилось определение частоты и дифференциально-диагностической значимости МАР. Для получения репрезентативных данных были обследованы две принципиально различные группы: 950 практически здоровых и 400 больных детей с различными наследственными и врожденными заболеваниями (табл. 1).

Таблица 1.

Малые аномалии развития у обследованных детей

Работа проводилась в несколько этапов. На первом этапе был отработан перечень клинических признаков МАР. При этом за основу были взяты работы Marden с соавторами (1964), где представлена характеристика МАР, и О.М. Гофман (1985). По определению этих авторов, к МАР относятся морфологические изменения, не являющиеся косметическими дефектами, наличие которых не влияет на функцию соответствующего органа. Расширенный список МАР включает 89 наименований.

На втором этапе исследования одновременно с учетом МАР у здоровых детей и взрослых разрабатывались критерии выявления тех МАР, вероятность неправильного учета которых была высокой. Во избежание ошибочных суждений осуществлялась количественная оценка гипо- и гипертелоризма глазных щелей, гипертелоризма сосков, сандалевидной щели, косого расположения ушных раковин; измерялись размеры невусов, степень оттопыренности ушных раковин. Часть МАР (низкое расположение ушных раковин, синдактилия, монголоидный и антимонголоидный разрез глазных щелей, телекант) определялась с помощью сопоставления между собой различных частей тела.

На третьем этапе с учетом выработанных критериев выявления МАР изучались их частота и характер среди больных с наследственной и врожденной патологией.

На четвертом, заключительном этапе исследования проводился сравнительный анализ полученных результатов во всех обследованных группах с оценкой степени изолированного и сочетанного влияния МАР на состояние здоровья.

Частота МАР у 950 здоровых детей изучалась по шести возрастным подгруппам:

1-я подгруппа - 160 детей от 1 дня жизни до 1 года;
2-я подгруппа - 78 детей от 1 года до 3 лет;
3-я подгруппа - 166 детей от 3 до 5 лет;
4-я подгруппа - 282 ребенка от 5 до 8 лет;
5-я подгруппа - 150 детей от 8 до 15 лет;
6-я подгруппа-114 подростков старше 15 лет и взрослых.

Обследование позволило выявить, что частота ряда МАР (плоской капиллярной гемангиомы на лице и шее, гипоплазии ногтя большого пальца стопы, неполного развития завитка ушной раковины, уплощенной переносицы, эпиканта) в некоторых возрастных группах значительно превышает частоту других МАР. Так, первые три из перечисленных МАР у новорожденных детей встречались соответственно в 15,6, 31,3 и 7,0% случаев. Уплощенная переносица чаще (32,1%) обнаруживалась с периода новорожденности до 8 лет, а эпикант, как правило, частичный (18,9%), -с 1 года до 8 лет. Изучение данных фенотипических проявлений в динамике показало, что в старших возрастных группах они встречаются значительно реже или совсем отсутствуют. Так, уплощенная переносица, эпикант в возрасте 8-15 лет встречались, соответственно, в 0,7 и 1,5% случаев. Более того, гипоплазия ногтевой пластины большого пальца на стопе исчезает к первому месяцу жизни, а плоская гемангиома в области лица и шеи - к 1-2 годам.

Это позволило сделать важный практический вывод: целый ряд структурных изменений, обнаруженных у новорожденных и детей раннего возраста, нельзя относить к МАР, так как они исчезают по мере роста и развития детей, являясь отражением особенностей морфологического строения, свойственных определенному возрасту. Однако в тех случаях, когда эти негрубые структурные изменения сохраняются у детей старше их возрастных групп, они уже расцениваются как МАР. Для ряда МАР с возрастом ребенка характерно усугубление их клинических проявлений. Это относится к пигментным пятнам, сандалевидной щели. После пубертатного возраста обнаруживается такая МАР, как раздвоенная мочка уха (Mehes, 1983).

Для определения частоты МАР среди здоровых детей использовалась следующая формула: М = п х р, где п - число детей, имеющих возрастные биологические особенности; р - относительная частота изучаемой МАР среди обследуемых остальных возрастных групп.

Согласно проведенным подсчетам, частота МАР у здоровых в среднем на одного ребенка составила 0,5. Анализ частоты отдельных МАР дает основание разделить их условно на 4 группы - с высокой, умеренной, низкой выявляемостью и полным отсутствием МАР. Обследование показало, что среди практически здоровых основное число (62%) не имело МАР, 36,2% детей имели 1-2 МАР. Лишь у 8 здоровых (0,9%) было по 3 МАР и 2 ребенка, первоначально отнесенных к здоровым, - 4-5 МАР.

При изучении лиц с множественными МАР обращало внимание то обстоятельство, что комбинировались те МАР, которые имели относительно высокую или умеренную выявляемость у здоровых, и ни разу не сочетались между собой МАР с относительно низкой выявляемостью. Правильный учет и интерпретация МАР, обнаружение МАР, не встречающихся среди здорового контингента, позволили у двух обследованных, считавшихся ранее здоровыми, выделить генетические синдромы: Ваарденбурга и Поланда.

Анализ изучения МАР у здоровых лиц позволил подтвердить существующее в литературе мнение о наследовании МАР. С этой целью проводилось клинико-генеалогическое обследование семей. Наличие или отсутствие МАР у родственников определялось путем личного осмотра или (крайне редко) с помощью семейных фотографий. Было установлено, что наиболее частым является аутосомно-доминантный тип наследования, который характерен для синдактилии, клинодактилии, камптодактилии, эпиканта, медиальной диастемы, околоушных придатков, складок ушных раковин и др. По данным литературы, полигенно могут наследоваться преаурикулярные фистулы, форма ушей и другие МАР.

Проведенное исследование показало необходимость проведения клинико-генеалогического обследования при выяснении генеза той или иной МАР. При этом особое внимание следует обращать на наличие конкретных МАР у родственников.

Исследование частоты и характера МАР проводилось также у 400 больных с разнообразной наследственной и врожденной патологией. При диагностике заболеваний, помимо клинико-генеалогического и общепринятых методов исследования, применялись специальные биохимические, цитогенетические, инструментальные, функциональные и вирусологические методы исследования.

Наибольшее число МАР было выявлено у больных с хромосомными аномалиями -в среднем 4,3 на 1 пациента. Причем 46% из них имело 5 и более МАР. Лишь у 9 детей не было обнаружено ни одной МАР.

Наследственные заболевания моногенной природы составили самую большую обследованную группу, в которой среднее число МАР на 1 больного - 1,8. Нами проведена группировка этих заболеваний с учетом закономерности распределения количества МАР.

1. Болезни обмена аминокислот, углеводов, липидов, наследственные иммунодефицитные состояния - с относительно низким количеством (0,5) МАР на 1 больного.
2. Наследственные остеопатии - с умеренным количеством (1,1) МАР на 1 больного.
3. Болезни соединительной ткани и редкие генетические синдромы - с высоким количеством (3,0) МАР на 1 больного.

С мультифакториальной природой заболевания под наблюдением находилось 80 детей. Количество МАР в данной группе у 1 больного колебалось от 0 до 3 и составило в среднем 0,5.

У 20 обследованных детей заболевание было обусловлено действием на плод разнообразных тератогенных факторов. Среднее число МАР у них составило 1,4 (с колебаниями от 0 до 6).

Согласно представленным нами данным, отчетливо обнаруживается связь МАР прежде всего с хромосомными аномалиями и целым рядом моногенных генетически детерминированных болезней. Однако следует отметить, что приблизительно одинаковая частота МАР была обнаружена у здоровых и больных с наследственными заболеваниями обмена аминокислот, углеводов, липидов, наследственными иммунодефицитными состояниями и болезнями мультифакториальной природы. Последний факт позволяет считать необоснованным распространенное мнение о том, что при наследственных заболеваниях обязательно должно отмечаться повышенное число МАР. Вероятно, это мнение сложилось как результат неверной оценки и трактовки МАР без клинико-генеалогического анализа и учета возрастных структурных особенностей.

Изучая качественные характеристики выявленных МАР у обследованных групп больных, мы пришли к выводу, который согласуется с данными большинства исследователей [4, 5, 7-10], что МАР не являются строго специфичными, так как перекрестно встречаются при различных заболеваниях. В то же время при конкретных патологических состояниях можно выделить наиболее часто встречающиеся аномалии. Так, например, при трисомии 21-й хромосомы среди всех изучаемых МАР наибольшее распространение получили монголоидный разрез глазных щелей (88,5%), гипоплазия средней части лицевого скелета (77,1%), поперечная ладонная складка (45%), глубокая складка на стопе между I и II пальцами (44%), эпикант (44%), плоский затылок (42%). При синдроме трисомии X-хромосомы часто обнаруживаются крупные невусы (60%), короткая шея (44%), эпикант (27%), крыловидные складки (25%), низкий рост волос на шее (13%). При синдроме Клайнфельтера характерной МАР явилась прогения (27%).

При синдроме Марфана более информативными МАР были высокое небо (75%), арахнодактилия (58%), сандалевидная щель (40%). Для витамин-D-резистентного рахита характерно присутствие затылочной шпоры (20%) и седловидной формы носа (21%). При синдроме Нунан частыми МАР были короткая шея (83%) и крыловидные складки на шее (50%).

Сравнение результатов, полученных по итогам комплексного обследования большого контингента здоровых и больных, помогло указать на то, что диагностическая значимость МАР в определенной степени коррелирует с показателями их частоты у здоровых. При этом наибольшей информативной ценностью обладают МАР, которые не встречаются или встречаются крайне редко у здоровых. По нашему мнению, в случае обнаружения у пациента одиночной МАР или даже сочетания 2-3 аномалий, имеющих «умеренную» или «высокую» выявляемость, им не следует придавать диагностического значения (табл. 2).

Таблица 2

В то же время наследуемые МАР, специфичные для конкретной семьи, также не имеют диагностической ценности независимо от их характера и степени выявляемости. Однако значительное количество казалось бы «благоприятных» МАР, из числа относительно часто обнаруживаемых у здоровых, может сопровождать серьезное заболевание. Например, МАР, характерные для болезни Дауна, нередко встречаются среди здорового контингента.

Необходимо отметить, что особого внимания заслуживают МАР, которые не выявляются у здоровых. Их частота среди больных с хромосомными болезнями и генетическими синдромами значительна [11] (табл. 3).

Таблица 3

Обнаружение у пациентов подобных аномалий имеет существенное значение для постановки диагноза.

Безусловно, огромный интерес с позиции изучения МАР представляет установление различий между врожденными и наследственными заболеваниями. В силу общности клинической картины (задержка в психомоторном развитии, дефекты зрения и слуха и пр.) дифференцирование названных групп заболеваний вызывает большие трудности. Причем не всегда в интерпретации обнаруженных расстройств помогают и лабораторные методы исследования. Однако, как показали представленные выше данные, для хромосомных заболеваний и моногенных синдромов характерно обнаружение большого разнообразия МАР, а также выявление аномалий, редко встречающихся у здоровых. В то же время при врожденных тератогенных состояниях, как правило, отмечалось меньшее разнообразие МАР, их преимущественная краниофациальная локализация.

Таким образом, проведенное изучение МАР среди здоровых и больных с наследственной и врожденной патологией позволяет сделать следующие выводы:

1. МАР являются информативными диагностическими критериями при различных генетических и врожденных заболеваниях.
2. Многообразие: МАР в своем диагностическом значении не равноценны. Установленная неоднородность МАР имеет большое практическое значение.
3. Качественные различия МАР, выявленные у больных с тератогенной и генетической природой заболевания, нередко облегчают проведение дифференциального диагноза между ними еще до осуществления специальных лабораторных исследований.
4. Эффект оценки состояния здоровья в значительной мере зависит от своевременного и правильного учета МАР, что требует пристального внимания педиатров, направленного на выявление МАР.

ЛИТЕРАТУРА

1. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека (пер. с английского). М., 1990, с. 142-149.
2. Харпер П. Практическое медико-генетическое консультирование. М., 1984.
3. McKusick V. Mendelelian inheritance in man. 9th ed. Baltimore, London, 1992.
4. Вельтищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Ветров В.П. Состояние и перспективы генетического консультирования в педиатрии // Педиатрия, 1991, №8, с. 57-61.
5. Кобринский Б.А., Казанцева Л.З., Фельдман А.Е. и др. Автоматизированная информационно-диагностическая система по наследственным заболеваниям в детском возрасте // Генетика, 1991, т. 27, № 10, с. 1850-1853.
6. Kurtz М.В., Funucans В., Hyland К. Detection of metabolic disorders among selectively sereened people with idiopathic mental retardation // Ment. Ret., 1994, № 3215, p. 328-333.
7. Rennie J. Grading the gene tests. SCI Am., 1994, vol. 270, №6, p. 66-74.
8. Vorsanova S., Yurov V., Malet P. et al. Molecular cytogenetic approach in clinical cytogenetic diagnosis // Eur. Soc. of Hum. den., 26th ann. met. abst. 1994, p. 117.
9. Kuru I., Maralcan G., Yucel A. Synpolydactyly of the foot in homozygotes // J. Am. Pediatr. Med. Assoc., 2006 Jul-Aug; 96 (4): 297-304.
10. Csabi G., Zsuppan R, Jeges S. Minor physical anomalies are more common in children with idiopathic epilepsy// Neuropsychopharmacol. Hung., 2014 Sep; 16 (3): 115-20.
11. Grams S., Argiropoulos B., Lines M. Genotype-phenotype characterization in 13 individuals with chromosome Xp 11.22 duplications // Am. J. Med. Genet. A. 2015 Dec 22, doi: 10.1002/ ajmg.a 37519 (Epub ahead of print).

Комментарии