Персонализированная коррекция атерогенных нарушений у детей с учетом хронофармакологического подхода

Статьи

Патология сердечно-сосудистой системы на протяжении многих десятилетий остается основной причиной смерти во всех странах мира. Повышенный уровень холестерина у детей играет важную роль в развитии атеросклероза и, как следствие, сердечно-сосудистых заболеваний. Наследственные нарушения обмена липидов являются распространенной патологией и основной причиной повышенного уровня липидов в детском и подростковом возрасте. Они значительно повышают риск развития атеросклероза.

Среди наследуемых форм нарушений обмена липидов наибольшее значение в педиатрической популяции имеют моногенные гиперлипидемии, из которых наиболее распространены гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия. Моногенные формы гиперлипидемии - это наследственные заболевания, которые связаны со значительной заболеваемостью и смертностью.

Наиболее распространенной формой моногенной гиперхолестеринемии является семейная гиперхолестеринемия (СГ). СГ - это группа генетических нарушений, которые приводят к серьезному повышению уровня холестерина в крови и в конечном итоге к преждевременному развитию сердечно-сосудистых заболеваний. СГ в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу. Частота гетерозиготной формы СГ составляет 1 : 200 - 1 : 500, а гомозиготной - 1 : 1 000 000 [1].

Диагностика семейной гиперхолестеринемии должна проводиться у детей с наличием факторов риска (отягощенная наследственность, уровень холестерина (ХС) ЛПНП свыше 4 ммоль/л) начиная с возраста 1-2 года. При выявлении патогенной мутации у одного из родителей обследование ребенка должно осуществляться при уровне ХС ЛПНП свыше 3,5 ммоль/л. Генетическое тестирование -крайне важная составляющая диагностики наследственных форм гиперлипидемий, обеспечивающая верификацию диагноза и персонализированный подход к назначению терапии. При этом наиболее полную информацию представляет полноэкзомное секвенирование генома, т. к. оно позволяет выявить не только мутацию, обусловившую развитие заболевания, но и сопутствующие мутации, способные повлиять на течение заболевания, восприимчивость к терапии и развитие нежелательных реакций на применяемые препараты [1]. К диагностическим критериям гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии относятся: наличие двух мутантных аллелей в генах LDLR, APOB, PCSK9 или LDLRAP1, а также уровень ХС ЛПНП более 13 ммоль/л (500мг/дл) или уровень ХС ЛПНП более 8 ммоль/л на фоне гиполипидемической терапии у детей в возрасте до 10 лет с сухожильными или кожными ксантомами и высоким уровнем ЛПНП у обоих родителей.

В настоящее время статины являются препаратами первого выбора для гиполипидемической терапии у детей, страдающих семейной СГ. Необходимо также отметить, что пациентам с гомозиготной формой СГ препарат из группы статинов назначается сразу после верификации диагноза в максимально переносимой дозе в составе комбинированной терапии, включающей также эзетимиб (препарат из группы селективных ингибиторов абсорбции холестерина), а при гетерозиготной форме -при достижении 8-летнего возраста. В случаях недостаточной эффективности стартовой терапии у детей старше 12 лет следующим шагом является добавление эволокумаба (препарат из группы моноклональных антител, связывающийся с ферментом PCSK9, предотвращающий тем самым распад рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов и снижающий концентрацию ЛПНП в плазме крови). При необходимости выполняется аферез ЛПНП. В критических случаях показана трансплантация печени. Целевой уровень ЛПНП при проведении гиполипидемической терапии пациентам с СГ составляет 2,5 ммоль/л при отсутствии у пациента сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза и 1,5 ммоль/л при наличии таковых.

Большинство препаратов из группы статинов первично метаболизируется двумя членами суперсемейства цитохрома Р450: CYP3A4 и CYP3A5. При этом мононуклеотидный полиморфизм CYP3A5*3 является наиболее распространенным в различных этнических группах и тесно связан с развитием побочных эффектов при применении различных препаратов из группы статинов в виде гепатотоксичности и миопатии. В большинстве случаев развитие побочных эффектов дозозависимо. Таким образом, генотипирование данного полиморфизма у пациентов с нарушениями обмена липидов может оказать большую помощь в подборе препарата и дозировки [2].

Поскольку существующие в настоящее время терапевтические возможности не позволяют достичь оптимального уровня липопротеинов низкой плотности у всех пациентов, учеными проводятся дальнейшие активные исследования и разрабатываются новые группы препаратов, в частности содержащие такой функционально важный фрагмент липопротеинов высокой плотности, как аполипопротеин Е (АпоЕ). В эксперименте на мышах новый препарат показал высокую антиатерогенную эффективность, сопоставимую с препаратом, содержащим аполипопротеин А. Было также установлено, что нарушение функции гена, кодирующего в организме АпоЕ, вызывает такую редкую аутосомно-рецессивную форму дислипидемии, как наследственная дисбеталипопротеидемия, сопровождающаяся повышением у пробандов уровней общего холестерина и триглицеридов. Риск наступления сердечно-сосудистых событий у данных пациентов очень высок, лечение в настоящее время проводится комбинацией препаратов из групп статинов и фибратов.

Не менее важную роль в терапии атеросклероза, а в детской популяции зачастую приоритетную, играет коррекция образа жизни и питания. Основным принципом диетической коррекции при атеросклерозе, в том числе обусловленном семейной гиперхолестеринемией, является ограничение доли жиров в рационе до 20-30%. При этом насыщенные жиры, содержащиеся в красном мясе, молоке и молочных продуктах, должны составлять не более 7-10% калорийности рациона, в связи с чем предпочтительно употребление обезжиренных (у детей школьного возраста и взрослых) либо низкожировых молочных продуктов (рекомендовано детям раннего возраста). Основная доля жиров должна быть представлена мононе-насыщенными и полиненасыщенными жирами (растительные масла, авокадо, орехи, рыба, мягкий маргарин), необходимо также исключить из рациона трансжиры, содержащиеся в выпечке промышленного производства и фастфуде, кокосовое и пальмовое масла. Доля углеводов в калорийности рациона не должна превышать 50-60% (следует употреблять каши из цельнозерновых злаков и другие продукты, содержащие длинноцепочечные углеводы). Обязательно присутствие в рационе продуктов, богатых пектином (яблоки, сливы) и растворимых пищевых волокон, растительных стеролов и станолов (орехи, бобовые). Важно указывать пациентам на необходимость ежедневных физических упражнений (30 минут в день) для поддержания оптимального уровня ЛПВП. Рекомендуется контроль массы тела, исключение курения и употребления алкогольных напитков, соблюдение физиологичного режима дня [3].

Таблица. Эпигенетические препараты с потенциальным применением для профилактики и лечения атеросклероза [7]

Лекарственный препарат	Эпигенетический механизм	Основной эффект
RG108	DNMT ингибитор	RG108 сбрасывает экспрессию генов, связанных со старением, в стволовых клетках костного мозга
Азацитидин (5-AZA)	DNMT ингибитор	Подавляет активацию генов воспаления в эндотелиальных клетках
(SAHA) / Вориностат	HDAC ингибитор	Предотвращает разобщение eNOS и активацию передачи сигналов NF-kB при сахарном диабете. Активизирует аутофагию
Натрий бутират	HDAC ингибитор	Подавляет передачу сигналов NF-kB и транскрипцию NF-kB-зависимых воспалительных молекул
Ресвератрол	HDAC ингибитор	Улучшает функцию эндотелия у пациентов с ожирением и диабетом за счет активация SIRT1
Метформин	HDAC ингибитор	Сохраняет экспрессию генов, участвующих в функционировании бета-клеток и передачу сигналов инсулина через активацию SIRT1
GLP-1	HDAC ингибитор	Модулирует активность SIRT1, сохраняя таким образом передачу сигналов инсулина
Куркумин	HAT ингибитор	Снижает экспрессию проатерогенных цитокинов и уменьшает размер атеросклеротических поражений
Апабеталон	BET ингибитор	Стимулирует обратный транспорт холестерина, индуцируя ApoAI экспрессию и повышение уровня ЛПВП. Уменьшает системное воспаление, а также действует как антитромботический агент

Примечание: DNMT - ДНК метилтрансфераза, HAT - гистон ацетилтрансфераза, HDAC - гистон деацетилаза, HMT - гистон метилтранфераза.

В настоящее время проводится активное изучение связи полиморфизма молекул микроРНК, играющих роль регуляторов экспрессии генов с развитием целого ряда социально значимых заболеваний, включая злокачественные новообразования, атеросклероз, инфаркт миокарда, сахарный диабет. Уже расшифрован целый ряд полиморфизмов, связанных с развитием отдельных нозологических форм [4]. Каждая молекула микроРНК способна регулировать работу множества генов. Благодаря плейотропному механизму действия, молекула микроРНК потенциально может оказывать терапевтическое влияние на различные клетки и ткани. Так, в эксперименте на мышах было установлено, что гиперэкспрессия молекулы miR-30c ингибирует синтез липидов в печени. Это приводит к снижению уровня липидов крови. Таким образом, стимуляция экспрессии данного гена может быть использована для лечения гиперлипидемии и атеросклероза. Сходным образом коррекция обмена липидов в эксперименте была достигнута изменением экспрессии и других молекул (miR-122, miR-33, miR-148, miR-128). Существует два потенциальных пути использования микроРНК в терапевтических целях: экзогенная микроРНК может быть введена в клетку для замещения функции эндогенной молекулы, синтез которой снижен/отсутствует при той или иной патологии; другой путь предполагает использование синтетических олигонуклеотидов для стимуляции или блокирования функции определенного гена. Еще более широкое применение получило использование сигнальных молекул РНК, отличие которых от микроРНК заключается в регуляции работы только одного гена, что обусловливает большую точность в достижении терапевтической мишени. Примером такой терапии является препарат инклизиран, представляющий собой химически синтезированную сигнальную молекулу, контролирующую работу гена PCSK9, одного из ключевых генов, регулирующих липидный обмен. Этот препарат уже показал высокую эффективность в снижении уровня ЛПНП в крови [4].

Использование таргетных препаратов, влияющих на эпигенетические модификации, - очень многообещающий подход к восстановлению экспрессии генов и предотвращению изменений сосудистого фенотипа [5, 6]. Есть несколько примеров того, как конкретные препараты могут быть использованы для изменения ландшафта модификаций ДНК/гистонов (табл.). Новые данные указывают на то, что циркулирующие ангиогенные клетки, эндотелиальные клетки-предшественники и, в более общем плане, стволовые клетки костного мозга участвуют в восстановлении сосудов и поддержании сосудистого гомеостаза посредством различных механизмов, включая местное приживление и паракринное действие.

Эпигенетические механизмы вносят существенный вклад в изменение функциональной активности этих клеток [8]. В самом деле, метилирование ДНК снижается на промоторах генов, связанных с самообновлением, тогда как промоторы генов, регулирующих дифференцировку, обычно гиперметилированы [9]. Показано, что фармакологическая блокада ДНК-метилтрансферазы с помощью RG108 омолаживает стволовые клетки, полученные из костного мозга, путем сброса экспрессии генов, связанных со старением [10]. Установленные данные могут открыть перспективы для эпигенетического репрограммирования ex vivo клеток, полученных из костного мозга, для планирования методов лечения атеросклероза и ишемической болезни сердца.

Утвержденный FDA препарат Вориностат (субероиланилид гидроксамовая кислота), ингибитор гистондеацетилазы, предотвращает разобщение eNOS, передачу сигналов NF-kB и окислительный стресс при экспериментальном диабете [11]. Вориностат также способствует аутофагии, процессу, который нарушается при атеросклерозе [12]. В экспериментальных моделях атеросклероза было показано, что ингибитор HDAC бутират натрия снижает сигнальные и воспалительные молекулы NF-kB, а именно TNF-a, IL-6, VCAM-1 и ICAM-1 [13]. Длительное лечение активатором SIRT1 ресвератролом улучшает функцию эндотелия и чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [14]. Метформин и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), широко используемые противодиабетические препараты, также показали, что они модулируют активность SIRT1, тем самым влияя на ацетилирование гистонов и транскрипцию генов, участвующих в функции бета-клеток и сохранении передачи сигналов инсулина [15].

Было показано, что куркумин, ацетилтрансферазы p300, снижает индуцированную липополисахаридами экспрессию ключевых проатерогенных цитокинов, таких как MCP-1, IL-1β и TNF-α, в первичных моноцитах человека, а также снижает поляризацию макрофагов [16]. Длительное лечение (4 месяца) куркумином уменьшало размер атеросклеротических поражений у мышей с двойным нокаутом ApoE и LDLr [17]. Более того, рандомизированное двойное слепое исследование с участием 240 человек с диабетом 2-го типа показало снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний после 6 месяцев приема пищевых добавок куркумина, примером чего является более низкая скорость пульсовой волны и улучшенный метаболический профиль [18]. Использование липосомального куркумина, наночастиц и фосфолипидного комплекса куркумина представляет собой современную стратегию повышения клинической применимости этого соединения.

Третьим большим классом молекул, обладающим высоким терапевтическим потенциалом в лечении атеросклероза, являются длинноцепочечные некодирующие молекулы РНК, функционирующие в организме в тесной связи с двумя вышеназванными классами молекул. Так, молекула CHROME (cholesterol homeostasis regulator of miRNA expression) обеспечивает регуляцию системного гомеостаза холестерола в печени и макрофагах в зависимости от количества липидов, поступающих с пищей, что было доказано в эксперименте на обезьянах (при рационе, обогащенном жирами, уровень данной молекулы в крови был значительно выше, чем при низкожировом рационе).

Антисенс-терапия - еще один биологический метод лечения различных заболеваний, в том числе атеросклероза, основанный на ингибировании синтеза белка, участвующего в развитии заболевания, путем блокирования трансляции его мРНК с помощью комплементарных к ней коротких нуклеотидных последовательностей [19, 20]. Антисмысловые олигонуклеотиды (АСО) определяются как олигонуклеотиды длиной от 8 до 50 нуклеотидов, которые целиком или частично связываются с мРНК по принципу комплементарности Ватсона - Крика и препятствуют дальнейшей трансляции мРНК в белок. Липидный обмен человека регулируется многими генами, большинство из которых могут являться потенциальными мишенями для «антисмысловой» терапии. Их разработка ведется целым рядом фармацевтических компаний. В настоящее время в клиническую практику внедрен препарат Кинамро (международное название мипомерсен), блокирующий синтез апобелка В100 (апоВ100). На сегодняшний день препарат используется в качестве вспомогательной терапии для лечения пациентов с гомозиготной формой СГ. Эффективность мипомерсена в педиатрии (возраст от 12 до 18 лет) для снижения апоВ100 и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной формой СГ недавно продемонстрирована при проведении анализа данных третьей фазы клинических испытаний [19].

На сегодняшний день ученые всего мира уделяют большое внимание исследованиям механизмов регуляции взаимосвязи организма и отдельных систем, органов, клеток и клеточных органелл между собой и с окружающим миром, как в состоянии условной нормы, так и при развитии различных патологических процессов, что необходимо для оптимизации диагностики и лечения. В связи с этим важную роль в развитии персонализированной медицины играет хронобиология человека, т. е. подчиненность разнообразных физиологических процессов циркадным ритмам (ЦР).

В настоящее время достоверно установлено, что все физиологические процессы в организме протекают ритмично и большинство физиологических показателей, определяемых у пациентов в клинике, подчинены преимущественно циркадианному (околосуточному ритму). Для разных показателей структура ритма (амплитуда, воспроизводимость ритма, стабильность фазы) может значительно варьировать, причем характер этих вариаций часто зависит от состояния здоровья. Большинство функциональных генов проявляет ЦР на этапах экспрессии, причем ритмические процессы свойственны прежде всего наиболее консервативным генам в разных тканях, присущих разным живым существам [21-24]. ЦР других генов специфичны для отдельных тканей и органов. В целом же у приматов циркадную ритмичность проявляют более 80% генов, кодирующих белок [23]. Наличие выраженной суточной динамики клинических показателей означает одно: незнание или непонимание закономерностей этой динамики и ЦР неизбежно будет приводить к неверной интерпретации результатов и высокой частоте диагностических ошибок [21]. Кроме того, во многих случаях наибольшую диагностическую и прогностическую ценность представляют ночные значения физиологических показателей [25].

Оптимальная синхронизация клеточных биологических часов подразумевает фазовую подстройку и согласование фундаментальных циркадных ритмов метаболизма (соотношения фаз ассимиляции и диссимиляции) и баланса окислительно-восстановительных реакций [21]. К основным понятиям хронобиологии относится циркадианный фенотип (ЦФТ) - совокупность индивидуальных особенностей амплитудно-фазовых параметров ЦР (в том числе показателей, которые оцениваются в клинике с целью диагностики заболеваний), обладающих разной зависимостью от режима сна, экзогенных факторов и разной степенью устойчивости к факторам десинхронизации. Важнейшими параметрами ЦФТ являются: период (т), фаза (ϕ), амплитуда (А) и средний уровень (МЕЗОР) [21]. В зависимости от доли эндогенного и экзогенного компонентов в формировании ЦФТ того или иного показателя изменяется амплитуда колебаний значения показателя. Так, максимальная изменчивость в пределах ЦР присуща гормонам, амплитуда колебаний которых составляет до 300%. К числу экзогенных факторов, оказывающих наибольшее влияние на циркадные ритмы организма, относятся уровень освещенности, режимы сна и питания. При этом необходимо учитывать, что в утренние часы, непосредственно после пробуждения, свет наиболее полезен, затем в течение дня его условная польза снижается, а в вечерние и ночные часы речь идет уже о световом загрязнении, которое пагубно сказывается на обмене веществ и здоровье [21]. Некоторые из физиологических показателей, напротив, подчиняются только эндогенным, генетически обусловленным ритмам [21]. В одном из исследований было продемонстрировано, что у человека около 15% всех метаболитов с малой молекулярной массой имеют циркадные колебания. Среди них более 75% составляют липиды, в основном жирные кислоты. Из этой работы выяснилось, что эндогенные циркадные часы являются основным регулятором колебаний липидного профиля плазмы, так как изменения в графике сна или питания не влияют существенно на их динамику [26].

Таким образом, определение хронотипа каждого пациента позволяет дифференцировать патологические отклонения показателей от физиологических, ассоциированных с индивидуальным циркадным ритмом. В настоящее время наиболее доступным в повседневной клинической практике методом определения хронотипа является анкетирование пациентов по одному из двух наиболее распространенных методов: по Horne-Ostberg, 1976 [21] либо по Мюнхенскому тесту. Хронотип определяется по индивидуальным предпочтениям в режиме активности и сна, градуируется в зависимости от числа набранных баллов на три основных варианта: утренний тип (жаворонки), средний (голуби), вечерний (совы). Хронотип человека примерно на 50% обусловлен генетическими факторами, а также подвержен воздействию экзогенных, в том числе социально обусловленных факторов. Имеются весомые доказательства о сопряженности вечерних хронотипов с повышенным риском заболеваемости и смертности, в частности полученные при анализе данных биобанка почти полумиллиона англичан [21, 26]. Вечерние хронотипы также более склонны к нездоровому характеру питания: более редкие приемы пищи, в более позднее время, более крупными порциями. При этом отмечается более сниженный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), более высокая распространенность апноэ сна и более высокий уровень стрессовых гормонов [21].

Во многих исследованиях прослеживается взаимосвязь между нарушениями сна, его дефицитом и изменениями липидного и углеводного метаболизма [21, 27]. При этом большое значение для прогнозирования здоровья и продолжительности жизни имеет представленность REM-фазы сна. Ряд исследователей предлагают использование соотношение REM-фазы / общей продолжительности сна как независимого предиктора заболеваемости и смертности пациентов от всех причин [21, 28].

Чувствительность и толерантность организма к химическим веществам, в том числе к лекарственным препаратам, так же как и другие процессы в организме, могут значительно варьировать в зависимости от времени суток [29]. За последние годы хронотерапия совершила существенный рывок в развитии и рассматривается как перспективный метод повышения эффективности и снижения рисков при проведении фармакотерапии самых различных заболеваний всех систем организма. Так, исследование циркадного ритма основных показателей работы сердечно-сосудистой системы показало их значительную амплитуду с максимальной активностью в ранние утренние часы, с чем связано наступление большинства сердечно-сосудистых катастроф именно в это время суток. С учетом этих данных прием статинов, антиагрегантов и антигипертензивных препаратов у взрослых пациентов рекомендуется рано утром. Исследование влияния режима приема препаратов в детском и подростковом возрасте на их эффективность является одной из приоритетных задач ближайших лет.

В свете всего сказанного чрезвычайно актуальной является разработка новых методов доставки лекарственных средств в клетки-мишени. Данная проблема решается на сегодняшний день через развитие наномедицины. Нано-мерные системы доставки лекарств разрабатываются с использованием различных органических, неорганических, липидных и полимерных биоматериалов. Многочисленные исследования показали тесную связь между размером, формой, структурой наномолекулы и оказываемых ею эффектов. Благодаря таргетной форме доставки в клетку нанолекарства имеют огромный потенциал в сфере профилактики, диагностики и лечения различных заболеваний, включая и атеросклероз. У них крайне низкий риск побочных эффектов. В настоящее время ряд нанопрепаратов проходит регистрацию в США. Однако еще существует ряд нерешенных вопросов, связанных с применением данных средств (выведение их из организма, сложные технологии производства, высокая стоимость), что требует дальнейшей активной работы специалистов - нанобиологов, генетиков и фармакологов в данном направлении [30].

Литература

1. Don P. Wilson, Alejandro de la Torre, Ariel Brautbar, Luke Hamilton. Screening for genetic mutations in children and adolescents with dyslipidemia: importance of early identification and implications of missed diagnoses // Expert Opinion on Orphan Drugs. 2016. No. 1. P. 699-710. DOI: 10.1080/21678707.2016.1189824.

2. Yoon H.-Y., Song G., Gwak H.-S. Association between CYP3A5 Polymorphism and Statin-Induced Adverse Events: A Systemic Review and Meta-Analysis // Personalized Medicine. 2021. Vol. 11. P. 677. DOI: 10.3390/ jpm11070677.

3. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий 2016 // Российский кардиологический журнал. 2017. Т. 5, № 145. С. 70-77. DOI: 10.15829/1560-4071-2017-5-7-77.

4. Potential impact of MicroRNA gene polymorphisms in the pathogenesis of diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease / I. Elfaki, R. Mir, Mir M. Muzaffar [et al.] // Personalized Medicine. 2019. Vol. 9. P. 51. DOI: 10.3390/jpm9040051.

5. Epigenetic Remodeling in Obesity-Related Vascular Disease / S. Masi, S. Ambrosini, S.A. Mohammed [et al.] // Antioxidants & Redox Signaling. 2021. Vol. 34, No. 15. P. 1165-1199. DOI: 10.1089/ars.2020.8040.

6. From traditional pharmacological towards nucleic acid-based therapies for cardiovascular diseases / U. Landmesser, W. Poller, S. Tsimikas [et al.] // European Heart Journal. 2020. Vol. 41, No. 40. P. 38843899. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa229.

7. Costantino S., Paneni F. The Epigenome in Atherosclerosis // Handbook of Experimental Pharmacology. 2021. Jan 21. DOI: 10.1007/164_2020_422.

8. Epigenetics and cardiovascular regenerative medicine in the elderly / S. Costantino, G.G. Camici, S.A. Mohammed [et al.] // International Journal of Cardiology. 2018. Vol. 250. P. 207-214. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.09.188.

9. Epigenomic profiling of young and aged HSCs reveals concerted changes during aging that reinforce selfrenewal / D. Sun, M. Luo, M. Jeong [et al.] // Cell Stem Cell. 2014. Vol. 14, No. 5. P. 673-688. DOI: 10.1016/j.stem.2014.03.002.

10. Oh Y.S., Jeong S.G., Cho G.W. Anti-senescence effects of DNA methyltransferase inhibitor RG108 in human bone marrow mesenchymal stromal cells // Biotechnology and Applied Biochemistry. 2015. Vol. 62, No. 5. P. 583-590. DOI: 10.1002/bab.1393.

11. Long-term administration of the histone deacetylase inhibitor vori-nostat attenuates renal injury in experimental diabetes through an endothelial nitric oxide synthasedependent mechanism / A. Advani, Q. Huang, K. Thai [et al.] // American Journal of Pathology. 2011. Vol. 178, No. 5. P. 2205-2214. DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.01.044.

12. Histone deacetylase inhibition blunts ischemia/reperfusion injury by inducing cardiomyocyte autophagy / M. Xie, Y. Kong, W. Tan [et al.] // Circulation. 2011. Vol. 129, No. 10. P. 1139-1151. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002416.

13. Anti-inflammatory effect of sodium butyrate preconditioning during myocardial ischemia/reperfusion / X. Hu, K. Zhang, C. Xu [et al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. 2014. Vol. 8, No. 1. P. 229-232. DOI: 10.3892/etm.2014.1726.

14. Pollack R.M., Crandall J.P. Resveratrol: therapeutic potential for improving cardiometabolic health // American Journal of Hypertension. 2013. Vol. 26, No. 11. P. 1260-1268. DOI: 10.1093/ajh/hpt165.

15. Costantino S., Paneni F., Cosentino F. Targeting chromatin remodeling to prevent cardiovascular disease in diabetes // Current Pharmaceutical Design. 2015. Vol. 16, No. 6. P. 531-543. DOI: 10.2174/1 38920101606150407113644.

16. Moss J.W., Ramji D.P. Nutraceutical therapies for atherosclerosis // Nature Reviews Cardiology. 2016. Vol. 13, No. 9. P. 513-532. DOI: 10.1038/nrcardio.2016.103.

17. Curcumin modulation of high fat diet-induced atherosclerosis and steatohepatosis in LDL receptor deficient mice / S.T. Hasan, J.M. Zingg, P. Kwan [et al.] // Atherosclerosis 2014. Vol. 232, No. 1. P. 40-51. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.10.016.

18. Reduction of atherogenic risk in patients with type 2 diabetes by cur-cuminoid extract: arandomized controlled trial / S. Chuengsamarn, S. Rattanamongkolgul, B. Phonrat [et al.] // Journal of Nutritional Biochemistry. 2014. Vol. 25, No. 2. P. 144-150. DOI: 10.1016/j.jnut-bio.2013.09.013.

19. Афанасьева О.И., Ежов М.В., Покровский С.Н. Антисмысловые олигонуклеотиды и терапевтические моноклональные антитела - как основа для создания новых поколений биологических липидснижающих препаратов // Российский кардиологический журнал. 2018. Т. 23, № 8. С. 99-109. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-8-99-109.

20. Yamamoto T., Wada F., Harada-Shiba M. Development of Antisense Drugs for Dyslipidemia // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 2016. Vol. 23. P. 1011-1025. DOI: 10.5551/jat.RV16001.

21. Губин Д.Г. Хронодиагностика и хронотерапия - основа персонализированной медицины // Тюменский медицинский журнал. 2019. Т. 21, № 1. С. 20-40. DOI: 10.36361/2307-4698-201921-1-20-40.

22. Circadian disruption and Vascular Variability Disorders (VVD) -mechanisms linking aging, disease state and Arctic shif-work:appli-cations for chronotherapy / D. Gubin, G. Cornelissen, D. Weinert [et al.] // World Heart Journal. 2013. Vol. 5, No. 4. P. 285-306.

23. Diurnal transcriptome atlas of a primate across major neural and peripheral tissues / L.S. Mure, H.D. Le, G. Benegiamo [et al.] // Science. 2018. Vol. 359 (6381): eaao0318. DOI: 10.1126/science. aao0318.

24. Panda S. The arrival of circadian medicine // Nature Reviews Endocrinology. 2019. Vol. 15, No. 2. P. 67-69. DOI: 10.1038/s41574-018-0142-x.

25. Walker J.J., Terry J.R., Lightman S.L. Origin of ultradian pulsatili-ty in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Proceedings of the Royal Society. 2010. Vol. 277 (1688). P. 1627-1633. DOI:10.1098/ rspb.2009.2148.

26. The human circadian metabolome / R. Dallmann, A.U. Viola, L. Tarokh [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2012. Vol. 109. P. 2625-2629. DOI: 10.1073/pnas.1114410109.

27. Poggiogalle E., Jamshed H., Peterson C.M. Circadian regulation of glucose, lipid, and energy metabolism in humans // Metabolism. 2018. Vol. 84. P. 11-27. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.11.017.

28. Familial longevity is characterized by high circadian rhythmicity of serum cholesterol in healthy elderly individuals / R. van den Berg, R. Noordam, S. Kooijman [et al.] // Aging Cell. 2017. Vol. 16, No. 2. P. 237-243. DOI:10.1111/acel.12547.

29. Circadian Rhythm of Cardiovascular Disease: The Potential of Chronotherapy With Aspirin. Front / M. Buurma, J.J.K. van Diemen, A.Thijs [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2019. Vol. 6. P. 84. DOI: 10.3389/fcvm.2019.00084.

30. Targeting epigenetics as atherosclerosis treatment: an updated view / Annette E. Neele, Lisa Willemsen, Hung-Jen Chen [et al.] // Current Opinion in Lipidology. 2020. Vol. 31. P. 324-330. DOI: 10.1097/ MOL.0000000000000711.

Комментарии