Лихорадка у детей: от нейроиммунных механизмов к рациональной антипиретической терапии

П.В. Бережанский, д-р мед. наук, профессор

Кафедра детских болезней клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, г. Москва
ГБУЗ «Научно-исследовательский клинический институт детства Минздрава Московской области» ГБУЗ «Морозовская детская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»

Ключевые слова: лихорадка, интерферон, дети, лечение, ибупрофен, парацетамол, острая респираторная инфекция, температура у детей

Keywords: fever, interferon, children, treatment, combination therapy, ibuprofen, paracetamol, acute respiratory infection, fever in children

Резюме. Лихорадка является одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью в педиатрической практике и назначения симптоматической терапии. Умеренное повышение температуры сопровождается изменениями врожденного и адаптивного иммунного ответа, при этом выраженность интерферонового ответа определяется прежде всего особенностями возбудителя, вирусной нагрузкой, состоянием эпителиального барьера и иммунной системы пациента, а не степенью повышения температуры тела. Ключевое значение при решении вопроса о назначении жаропонижающей терапии имеет оценка общего состояния, уровня сознания, дыхания, гемодинамики, степени дегидратации и возраста пациента. По данным клинических исследований и метаанализов, фиксированная комбинация парацетамола и ибупрофена (Ибуклин Юниор^®) обеспечивает более быстрое, выраженное и стойкое снижение температуры тела по сравнению с монотерапией за счет одновременного воздействия на разные звенья патогенеза - жаропонижающего, обезболивающего и противовоспалительного эффектов, при сопоставимом с монокомпонентами профиле безопасности; фиксированная дозировка компонентов комбинации на 25-35% ниже применяемой при монотерапии, что обеспечивает дозосберегающий эффект без потери клинической эффективности.

Summary. Fever is one of the most common reasons for seeking medical care in pediatric practice and for prescribing symptomatic therapy. Moderate elevation in body temperature is accompanied by changes in innate and adaptive immune responses, whereas the magnitude of the interferon response is determined primarily by pathogen-specific characteristics, viral load, and the state of the epithelial barrier and immune system of the patient, rather than by the degree of temperature elevation. Key considerations in deciding whether to initiate antipyretic therapy include assessment of the patient's general condition, level of consciousness, respiratory status, hemodynamics, degree of dehydration, and age. According to clinical trial and meta-analysis data, the fixed-dose combination of paracetamol and ibuprofen (Ibuklin Junior^®) provides faster, more pronounced, and more sustained reduction in body temperature compared with monotherapy, owing to its simultaneous action on multiple pathogenetic pathways - antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects - while demonstrating a safety profile comparable to that of the individual components; the fixed dosage of the combination components is 25-35% lower than that used in monotherapy, providing a dose-sparing effect without loss of clinical efficacy.

Для цитирования: Бережанский П.В. Лихорадка у детей: от нейроиммунных механизмов к рациональной антипиретической терапии // Практика педиатра. 2026. № 3. С. 10-17.

For citation: Berezhansky P.V. Fever in children: from neuroimmune mechanisms to rational antipyretic therapy // Pediatrician’s Practice. 2026. No. 3. P. 10-17.

Повышение температуры тела выше возрастных значений у детей является одной из наиболее частых причин обращения за педиатрической помощью и назначения лекарственных средств в амбулаторной практике наряду с жалобами на боль и кашель [1].

Нормальная температура тела не является фиксированной величиной. В 1851 г. на основании проведенного исследования и более миллиона измерений было предложено среднее референсное значение нормальной температуры 37 °C [2]. Дальнейшие исследования показали широкий индивидуальный диапазон и выраженную суточную вариабельность показателей нормальной температуры тела, в связи с чем универсальное среднее значение нормы было признано 36,6 °C [3, 4].

Температура тела имеет тесную взаимосвязь с ней-роиммуноэндокринной регуляцией и зависит от множества факторов: от места измерения, возраста пациента, пола, времени суток и индивидуальных особенностей пациента [5-9]. Вариабельность температуры тела при инфекционных заболеваниях имеет прямое клиническое значение для терапии и оценки прогноза. Исследования во взрослой популяции с включением более 20 000 пациентов выявили зависимость исходной температуры и отдаленных последствий: повышение температуры на +1 °C коррелирует с увеличением риска летальности на 3,5% в течение года. Аналогичных исследований в педиатрической практике не проводилось [10]. Сочетание лихорадки с различными факторами риска (длитель-

Таблица 1. Основные этапы взаимодействия лихорадки и иммунной системы

Например, лихорадка напрямую замедляет репликацию вируса и одновременно повышает восприимчивость грамотрицательных бактерий к лизису [13].

При инфекционном процессе лихорадка повышает эффективность иммунного ответа, стимулируя как врожденный, так и адаптивный компоненты иммунной системы. Лихорадку можно рассматривать и как своего рода «реостат» организма, который по мере выздоровления снижает интенсивность воспаления, возвращая организм к нормальному гомеостазу [14, 15]. Так миграция лимфоцитов восстанавливается до базального уровня в течение 6 часов после снижения температуры до нормальных значений [16]. Именно изменение общей температуры способствует активации отрицательной обратной связи, которая защищает ткани от повреждений, вызванных чрезмерным высвобождением цитокинов после инфекции [17, 18].

Прямое воздействие температуры до 40 °C на врожденный иммунитет выражается в усилении рекрутирования нейтрофилов и их окислительного стресса, повышении фагоцитарной активности антигенпрезентирующих клеток (АПК), увеличении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I/II типа и костимуляторов CD80/CD86 на дендритных клетках, а также индукции белков теплового шока. Именно более эффективная дендритноклеточная презентация антигена и продукция ИЛ-12 создают условия для поляризации CD4+ T-клеток в направлении Th4.

Лихорадка также оказывает прямое влияние и на два главных этапа активации адаптивного иммунитета:

• усиление миграции T- и В-лимфоцитов в лимфатические узлы;
• снижается порог активации T-клеток, что усиливает взаимодействия T-клетки с АПК [17].

Влияние лихорадки на иммунный ответ организма на протяжении всего периода течения заболевания представлен в таблице 1.

ЛИХОРАДКА И ИНТЕРФЕРОНОВЫЙ ОТВЕТ

Часто выжидательная тактика родителей и законных представителей ребенка с лихорадкой связана с известным мифом о том, что «чем выше температура, тем больше интерферона». Лихорадка и интерфероновый ответ часто развиваются в рамках одного инфекционного процесса, однако являются следствием пересекающихся, но не идентичных иммунных путей.

Интерфероны I типа включают главным образом ИФН-α и ИФН-β, тогда как интерфероны III типа представлены ИФН-λ, чьи биологические эффекты особенно выражены в барьерных тканях, включая респираторный эпителий. Клеточные источники ИФН-I и ИФН-III напрямую зависят от вида инфекционного агента и пораженной ткани. При респираторных вирусных инфекциях главным индуктором выступают эпителиальные клетки дыхательных путей, дендритные клетки, моноциты и макрофаги. Для ряда респираторных вирусов именно ИФН-λ может быть преобладающим интерфероновым ответом слизистой оболочки [19, 20].

Синтез интерферона I и III типа инициируется распознаванием патоген-ассоциированных молекулярных паттернов через PRR-рецепторы, например RIG-I и MDA5 распознают вирусную dsRNA, а эндосомальные Toll-подобные рецепторы TLR3, TLR7/8 и TLR9 реагируют на dsRNA, ssRNA, CpG-ДНК, а также определены отдельные рецепторы, распознающие бактериальные паттерны в инфицированных и антигенпрезентирующих клетках. Принципиально важно, что этот патофизиологический процесс не имеет термического порога: он запускается при контакте рецептора с лигандом внутри или на поверхности клетки независимо от того, повысилась температура тела или нет [21, 22].

Пирогенная реакция преимущественно связана с цитокинами, COX-2 и PGE2, тогда как продукция ИФН-I/III главным образом определяется распознаванием вирусных нуклеиновых кислот и репликативных промежуточных продуктов вирусов [23].

В первую очередь эффективность и количество ИФН-ответа определяются возбудителем, репликативной активностью, вирусной нагрузкой, количеством повре-жденных/инфицированных клеток, возрастом ребенка и его генетическими особенностями, иммунным статусом и сопутствующими заболеваниями. Иными словами, интерферон - это ответ на количество представленного антигена, а не на повышение температуры тела. В связи с этим выжидательная тактика при лихорадке у ребенка с целью «тренировки иммунитета» является неоправданной и в некоторых случаях может быть опасной [24].

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИХОРАДКИ

Одновременно с активацией иммунной системы лихорадка повышает метаболические потребности организма и при отсутствии адекватной терапевтической тактики может приводить к ухудшению течения инфекционного процесса: усилению тахикардии, учащению дыхания, увеличению потери жидкости (иногда незаметной для родителей и врачей), нарушению сна и снижению аппетита. Такие изменения особенно критичны для младенцев, детей до 3 лет и детей с хроническими заболеваниями сердца, легких, нервной системы, нарушением питания и почечной дисфункцией.

Повышение температуры тела увеличивает потребность организма в кислороде и глюкозе, создавая метаболическую нагрузку на органы и ткани, а длительное воздействие эндогенных пирогенов (ИЛ-1β , TNF-a) на развивающуюся нервную систему может приводить к временному регрессу приобретенных навыков (речевых, бытовых и гигиенических). Данные проявления объясняются феноменом «болезненного поведения» и перераспределением энергетических ресурсов от синаптогенеза в пользу иммунного ответа.

На каждый градус подъема температуры выше 37 °C основной обмен возрастает примерно на 10-13%. У детей раннего возраста и детей до 3 лет это приводит к быстрому истощению запасов гликогена и переводит организм в режим глюконеогенеза за счет распада мышечных белков (катаболизм).

Высокая температура ускоряет потерю жидкости через дыхание и потоотделение, а при затяжном течении лихорадки профузное потоотделение и отказ от еды способствуют формированию дефицита железа, цинка и витаминов группы B. Дефицит цинка напрямую коррелирует с длительностью инфекционного процесса и нарушением функции натуральных киллеров (NK-клеток), тем самым замыкая порочный круг воспаления.

Сохраняющаяся высокая температура нарушает сон ребенка и родителей, снижает физическую активность и затягивает период восстановления.

Истинная опасность в виде теплового повреждения ЦНС начинается на уровнях выше 42 °C, что при обычной инфекционной лихорадке физиологически достигается редко благодаря эндогенным ограничителям терморегуляции, но при этом длительная высокая гипертермия (особенно выше 40 °C) сопряжена с повреждением центральной нервной системы. Исследования ранее фиксировали нарушение когнитивных функций и памяти уже при температуре ядра тела 38,8 °C [25-27].

В то же время повышение температуры тела является лишь одним из компонентов клинической картины инфекционного процесса и ее значимость нередко переоценивается, тогда как на первый план должна выходить комплексная оценка общего состояния пациента. Лихорадка неспецифична для большинства инфекций и представляет собой универсальный врожденный ответ организма на патоген, и сама по себе она не позволяет установить этиологию заболевания, определить степень тяжести процесса или риск бактериального осложнения. И, конечно, лихорадка не заменяет оценку общего состояния пациента - уровень сознания, степень дегидратации, выраженность болевого синдрома, характер дыхания, сердцебиения и другие витальные функции.

ЛИХОРАДКА МЕЖДУ ДВУМЯ КРАЙНОСТЯМИ, ОТ «ЛИХОРАДКОФОБИИ» ДО «ЛИХОРАДКОФИЛИИ»

В педиатрической практике сохраняются две противоположные крайности. Первая из них, «лихорадкофобия», представляет собой убеждение в том, что сама по себе высокая температура неизбежно приводит к повреждению головного мозга, судорогам, тяжелым осложнениям и требует немедленного медикаментозного вмешательства. Вторая, условно обозначаемая как «лихорадкофилия», - это тенденция к переоценке защитной роли лихорадки и отказу от симптоматического лечения, иногда даже при плохой переносимости болезни ребенком и при развитии критических состояний.

Обе позиции смещают фокус с состояния пациента на цифры термометра: в первом случае температура воспринимается как угроза, во втором - как безусловный признак пользы для иммунитета. Такие представления способствуют нерациональной терапии, необоснованному чередованию препаратов, несоблюдению интервалов, подмене медикаментозного лечения физическими методами охлаждения, применению неразрешенных лекарственных средств у детей, ошибкам в расчете дозы и отсрочке диагностики тяжелых состояний.

Рациональная тактика требует комплексной оценки ребенка. Приоритетом при снижении температуры тела являются облегчение болевого синдрома и дискомфорта, поддержание нормального сна и своевременное распознавание ухудшения состояния. Снижение температуры не сокращает продолжительность заболевания и не служит способом профилактики его осложнений.

Современный подход к ведению ребенка с лихорадкой предполагает отказ от крайностей и ориентирован прежде всего на клиническую оценку пациента. Целью антипиретической терапии является не нормализация температуры, а облегчение состояния ребенка (лечение клинического дискомфорта, а не цифры) [25]. Решение о назначении антипиретической терапии должно основываться на клинической оценке ребенка:

• вялость и снижение активности;

• сонливость, отказ от питья, снижение реакции на окружающие раздражители;

• выраженный дискомфорт, плач, невозможность успокоиться;

• изменение цвета кожи, тахипноэ, признаки обезвоживания;

• у детей до 3 месяцев любая лихорадка требует немедленной оценки независимо от степени [26, 27].

РИСК-ОРИЕНТИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ОЦЕНКЕ РЕБЕНКА С ЛИХОРАДКОЙ

Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE - National Institute for Health and Care Excellence) разработал клинические рекомендации и критерии стратификации риска для детей младше 5 лет. В основу этих критериев положена клиническая характеристика пациента и в значительно меньшей степени - показатели температуры тела [28]. Для стратификации риска серьезного заболевания предложена система «светофор» (traffic light system), объединяющая признаки низкого, промежуточного и высокого риска, что представлено в таблице 2.

Высокий риск, обозначается как «красная зона», соответствует неблагоприятному течению болезни, сопровождающейся лихорадкой, и требует срочной госпитализации.

В случае среднего риска («желтая зона») пациенту необходима повторная очная оценка симптомов и решение о проведении лабораторных/инструментальных обследований на амбулаторном этапе. При неустановленном диагнозе следует опираться на рекомендации, разработанные для высокого риска.

При низком риске тяжелого заболевания рекомендуют амбулаторное наблюдение при условии, что родители оцениваются как «надежные». Если симптомы не разрешаются в течение двух суток, следует обратиться за медицинской помощью для переоценки симптомов.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К АНТИПИРЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ

Согласно рекомендациям ВОЗ «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей» (WHO, 1993) и отечественным руководствам, жаропонижающие средства ранее здоровым детям старше 3 месяцев следует назначать при температуре тела выше 39,0 °С (измеренная ректально) или 38,5 °С (измеренная субаксиллярно) и/ или при ломящих болях в мышцах и головной боли при более низких показателях термометрии [29].

В группах риска рекомендовано назначение антипиретиков при температуре тела (измеренной субаксиллярно) выше 38,0 °C:

• дети первых 3 месяцев жизни;

• дети с фебрильными судорогами в анамнезе;

• дети с хронической патологией центральной нервной системы;

• дети с врожденными пороками сердца;

• пациенты с наследственными и приобретенными метаболическими нарушениями;

• дети с выраженной непереносимостью лихорадки и существенным ухудшением самочувствия [30].

Согласно клиническим рекомендациям, современная антипиретическая терапия должна быть направлена прежде всего на улучшение самочувствия ребенка и повышение качества жизни в период заболевания. Каждый случай заболевания надо оценивать индивидуально и контролировать совокупность жалоб, не ставя в приоритет показания термометрии.

Одобренными рациональными немедикаментозными мерами при лихорадке у ребенка являются:

• обеспечение адекватного питьевого режима с учетом возраста и переносимости;

• предупреждение перегревания ребенка;

• использование легкой свободной одежды;

• поддержание комфортной температуры окружающей среды;

• динамическая оценка гидратации, дыхания, поведения, цвета кожных покровов и уровня сознания;

• физические методы охлаждения - обтирание водой комнатной температуры.

Не рекомендуется использовать методы физического охлаждения, сопровождающиеся дискомфортом для ребенка: обтирания холодной водой, спиртом или уксусосодержащими растворами, поскольку они не улучшают прогноз заболевания и могут вызывать дополнительные нежелательные реакции.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЛИХОРАДКИ

Жаропонижающие средства не должны назначаться для регулярного курсового приема вне зависимости от уровня температуры, поскольку это резко искажает температурную кривую и может затруднить диагностику основного заболевания.

Выбор жаропонижающего средства для детей следует основывать прежде всего на его безопасности, комплексном воздействии (жаропонижающий, обезболивающий и противовоспалительный эффект) и эффективности. В терапевтических дозах препарат не должен вызывать побочных эффектов, а разрыв между терапевтической и токсической дозой должен быть достаточно большим.

Для купирования лихорадки у детей показаны только две молекулы - ибупрофен и ацетаминофен (парацетамол). Они относятся к разным фармакотерапевтическим группам и имеют разные точки приложения [29, 31].

Несмотря на сходный клинический результат, препараты имеют различные механизмы действия. Парацетамол преимущественно реализует эффекты через центральные механизмы регуляции боли и температуры, тогда как ибупрофен относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов и оказывает как антипиретическое, так и противовоспалительное действие.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПАРАЦЕТАМОЛОМ И ИБУПРОФЕНОМ

В современной клинической практике все больше внимания уделяется комбинированному использованию парацетамола и ибупрофена. Теоретическим обоснованием такого подхода является воздействие на различные звенья воспалительного каскада, лежащие в основе развития лихорадки. Одним из представителей данной группы является комбинированный препарат Ибуклин Юниор®, содержащий ибупрофен 100 мг и парацетамол 125 мг в форме диспергируемых таблеток [32].

Потенциальными преимуществами комбинированной терапии являются:

• синергия действия двух веществ из разных фармако-терапевтических групп (НПВП и анальгетика-антипиретик) с разным механизмом действия (центральным и периферическим);

• одновременное жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное действие;

• увеличение выраженности клинического действия по сравнению с монопрепаратами;

• дозосберегающий эффект - возможность достижения терапевтического эффекта при уменьшении доз отдельных компонентов.

Согласно опубликованным данным, использование фиксированной комбинации позволяет достигать терапевтического эффекта при дозах компонентов, которые в 1,5-2,5 раза ниже применяемых при монотерапии [32].

Важно отметить также точность и простоту дозирования Ибуклин Юниор® - дозы точно рассчитаны в зависимости от веса и возраста ребенка. При этом форма диспергируемой таблетки сочетает в себе удобство таблетированной и жидкой лекарственных форм одновременно: более быстрое всасывание и хорошая биодоступность, удобство для пациентов, испытывающих проблемы с глотанием лекарств, легкость в транспортировке и длительный срок хранения препарата.

В отечественном наблюдательном исследовании, включавшем детей с острыми инфекциями дыхательных путей и лихорадкой, средняя исходная температура тела составляла 38,8 °С. Уже через 1 час после приема комбинированного препарата температура снижалась в среднем до 37,6 °С, а через 4 часа нормотермия была зарегистрирована у 62% пациентов [33].

Вместе с тем применение комбинированной терапии следует рассматривать исключительно как часть комплексного ведения ребенка с лихорадкой. Независимо от выбора антипиретического средства, первостепенное значение сохраняют своевременная оценка тяжести состояния пациента, выявление тревожных симптомов, контроль гидратационного статуса и динамическое клиническое наблюдение.

Таким образом, современная антипиретическая терапия направлена прежде всего на улучшение самочувствия ребенка и повышение качества жизни в период заболевания, тогда как выбор конкретного препарата должен основываться на индивидуальных особенностях пациента, клинической ситуации и действующих рекомендациях.

Статья опубликована при поддержке ООО «Др. Редди'с Лабораторис»

Литература

1. Локшина Э.Э., Зайцева О.В., Зайцева С.В. Лихорадка у детей: обзор национальных и международных исследований и клинических рекомендаций // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65, № 3. С. 153-159. DOI: 10.21508/10274065-2020-65-3-153-159.

2. Defining usual oral temperature ranges in outpatients using an unsupervised learning algorithm / C. Ley, F. Heath, T. Hastie [et al.] // JAMA Internal Medicine. 2023. Vol. 183. P. 1128-1135. DOI: 10.1001/jamainternmed.2023.4291.

3. The daily, weekly, and seasonal cycles of body temperature analyzed at large scale / C. Harding, F. Pompei, S.F. Bordonaro [et al.] // Chronobiology International. 2019. Vol. 36, No. 12. P. 1646-1657. DOI: 10.1080/07420528.2019.1663863.

4. Normal body temperature: a systematic review / I.I. Geneva, B. Cuz-zo, T. Fazili, W. Javaid // Open Forum Infectious Diseases, 2019. Vol. 6, No. 4. P. ofz032. DOI: 10.1093/ofid/ofz032.

5. Grant A.D., Kriegsfeld L.J. Continuous body temperature as a window into adolescent development // Developmental Cognitive Neuroscience. 2023. Vol. 60. P. 101221. DOI: 10.1016/j. dcn.2023.101221.

6. Decreasing human body temperature in the United States since the Industrial Revolution / M. Protsiv, C. Ley, J. Lankester [et al.] // eLife. 2020. Vol. 9. P. e49555. DOI: 10.7554/eLife.49555.

7. Rapidly declining body temperature in a tropical human population / M. Gurven, T.S. Kraft, S. Alami [et al.] // Science Advances. 2020. Vol. 6, No. 44. P.eabc6599. DOI: 10.1126/sciadv.abc6599.

8. Manuel R.S.J., Liang Y. Sexual dimorphism in immunometabolism and autoimmunity: impact on personalized medicine // Autoimmunity Reviews. 2021. Vol. 20. P. 102775. DOI: 10.1016/j. autrev.2021.102775.

9. A tangled threesome: circadian rhythm, body temperature variations, and the immune system / B. Coiffard, A.B. Diallo, S. Mezouar [et al.] // Biology (Basel). 2021. Vol. 10, No. 1. P. 65. DOI: 10.3390/ biology10010065.

10. Obermeyer Z., Samra J.K., Mullainathan S. Individual differences in normal body temperature: longitudinal big data analysis of patient records // British Medical Journal. 2017. Vol. 359. P. j5468. DOI: 10.1136/bmj.j5468.

11. Гордеев А.В., Савушкина Н.М., Галушко Е.А. Лихорадка неясного происхождения // Современная ревматология. 2018. Т. 12, № 2. С. 4-11. DOI: 10.14412/1996-7012-2018-2-4-11.

12. Длительная лихорадка у ребенка: в чем причина, как обследовать, лечить или не лечить? / И.Н. Захарова, И.М. Османов, Т.М. Творогова [и др.] // Медицинский совет. 2020. № 10. С. 151-162. DOI: 10.21518/2079-701X-2020-10-151-162.

13. Prokaryotic and eukaryotic heat shock proteins in infectious disease / A.G. Pockley, S.K. Calderwood, M.G. Santoro, eds. // Heat Shock Proteins. Vol. 4. Dordrecht: Springer. 2010. DOI: 10.1007/978-90481-2976-8.

14. Elevation in body temperature to fever range enhances and prolongs subsequent responsiveness of macrophages to endotoxin challenge / C.T. Lee, L. Zhong, T.A. Mace, E.A. Repasky // PLoS One. 2012. Vol. 7, No. 1. P. e30077. DOI: 10.1371/journal.pone.0030077.

15. Febrile-range hyperthermia augments neutrophil accumulation and enhances lung injury in experimental gram-negative bacterial pneumonia / P. Rice, E. Martin, J.-R. He [et al.] // Journal of Immunology. 2005. Vol. 174, No. 6. P. 3676-3685. DOI: 10.4049/jimmu-nol.174.6.3676.

16. Thermal facilitation of lymphocyte trafficking involves temporal induction of intravascular ICAM-1 / Q. Chen, M.M. Appenheimer, J.B. Muhitch [et al.] // Microcirculation. 2009. Vol. 16, No. 2. P. 143158. DOI: 10.1080/10739680802353850.

17. Evans S.S., Repasky E.A., Fisher D.T. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat // Nature Reviews Immunology. 2015. Vol. 15, No. 6. P. 335-349. DOI: 10.1038/ nri3843.

18. Maloney E., Duffy D. Deciphering the relationship between temperature and immunity // Discov Immunol. 2024 Vol. 3, No. 1. P. kyae001. DOI: 10.1093/discim/kyae001.

19. Interferon lambda in respiratory viral infection: immunomodulatory functions and antiviral effects in epithelium / Y.-G. Liu, S.-W. Jin, S.-S. Zhang [et al.] // Frontiers Immunology. 2024. Vol. 15. P. 1338096. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1338096.

20. 3D-клеточные культуры: перспективы использования в вирусологии / Т.А. Кузнецова, М.Р. Алиев, А.А. Михалко, М.Ю. Щелканов // Инфекция и иммунитет. 2024. Т. 14, № 1. С. 9-28. DOI: 10.15789/2220-7619-DCC-17656.

21. Host factors modulate virus-induced IFN production via pattern recognition receptors / J. Wang, Y. Dong, X. Zheng [et al.] // Journal of Inflammation Research. 2024. Vol. 17. P. 3737-3752. DOI: 10.2147/JIR.S455035.

22. Yamamoto H., Taniguchi T. The IRF transcription factor family in type I interferon-mediated immune responses and diseases // Inflammation and Regeneration. 2025. Vol. 45. P. 19. DOI: 10.1007/ s44466-025-00019-9.

23. Innate immune responses to RNA: sensing and signaling / X. Luan, L. Wang, G. Song, W. Zhou // Frontiers in Immunology. 2024. Vol. 15. P. 1287940. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1287940.

24. Optimizing fever management in pediatric emergency medicine: pathophysiology, diagnostics, and evidence-based strategies / M. Alsabri, C.D. Onyejesi, A. Patel [et al.] // International Journal of Emergency Medicine. 2025. Vol. 18. P. 231. DOI: 10.1186/s12245-025-01014-y.

25. New perspectives for optimizing fever and pain management in pediatrics: evidence supporting therapeutic awareness in clinical practice / G.L. de’Angelis, F. Vincenzi, F. Fornaroli [et al.] // Italian Journal of Pediatrics. 2025. Vol. 51. P. 255. DOI: 10.1186/s13052-025-02107-3.

26. Symptomatic fever management in children: a systematic review of national and international guidelines / C. Green, H. Krafft, G. Guyatt, D. Martin // PLoS One. 2021. Vol. 16, No. 6. P. e0245815. DOI: 10.1371/journal.pone.0245815.

27. Probiotics and fever duration in children with upper respiratory tract infections: a randomized clinical trial / S. Bettocchi, A. Comotti, M. Elli [et al.] // JAMA Network Open. 2025. Vol. 8, No. 3. P. e250669. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.0669.

28. National Institute for Health and Care Excellence. Fever in under 5s: assessment and initial management. NICE guideline NG143. London: NICE; 2019. Updated 2021. Available at: NICE guideline NG143 (access date: 04.09.2026).

29. Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) : клинические рекомендации / Союз педиатров России, Межрегиональная общественная организация «Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням», Педиатрическое респираторное общество, Федерация педиатров стран СНГ. 2026. URL: cr.minzdrav.gov.ru (дата обращения: 04.09.2026).

30. Кнорринг Г.Ю. Дозосберегающий эффект комбинации ибупрофен + парацетамол при лечении ОРВИ // РМЖ. 2025. Т. 3. С. 20-23. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-3-4.

31. Сравнение эффективности парацетамола и ибупрофена при лихорадке у детей младше 5 лет / В.В. Абрамов, М.Л. Максимов, Б.К. Романов, А.А. Шикалева // Российский медицинский журнал. 2024. Т. 30, № 3. С. 285-294. DOI: 10.17816/ medjrf627622.

32. Резолюция консенсуса по применению жаропонижающей терапии при ОРВИ у детей от 3 лет / Н.А. Геппе [и др.] // Педиатрия. Consilium Medicum. 2024. № 4. С. 342-348. DOI: 10.26442/ 26586630.2024.4.203098.

33. Терапия лихорадки у детей при острых инфекциях дыхательных путей / Н.А. Геппе, Н.Г. Колосова, А.Б. Малахов [и др.] // Доктор.Ру. 2021. Т. 20, № 10. С. 6-11. DOI: 10.31550/1727-23782021-20-10-6-11.

Комментарии