Опыт применения ривароксабана с целью профилактики тромботических осложнений у детей с гемодинамикой Фонтена

И.В. Журавлева¹, И.И. Трунина^{1, 2}, д-р мед. наук, профессор, А.С. Шарыкин^{1, 2}, д-р мед. наук, профессор, А.Д. Денбург², И.М. Османов^1,2, д-р мед. наук, профессор

¹ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

² ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»

Ключевые слова: дети, операция Фонтена, ривароксабан, тромбопрофилактика, исследование тромбодинамики

Keywords: children, Fontan procedure, rivaroxaban, thromboprophylaxis, thrombodynamics test

Резюме. Дети с гемодинамикой Фонтена имеют высокий риск тромботических осложнений, что требует долгосрочной тромбопрофилактики. Недостатки терапии ацетилсалициловой кислотой или антагонистами витамина К определяют интерес к прямым пероральным антикоагулянтам, прежде всего ривароксабану. Однако опыт его применения в данной группе остается ограниченным. Цель исследования - оценить предварительные клинико-лабораторные результаты безопасности и эффективности профилактического применения ривароксабана у детей с гемодинамикой Фонтена. Материалы и методы. В проспективное пилотное исследование включены 9 детей в возрасте 8-16 лет, перенесших операцию Фонтена. После исходной оценки плазменного гемостаза методом тромбодинамики всем пациентам с целью тромбопрофилактики назначен ривароксабан (Ривароксабан-СЗ производства НАО «Северная звезда», г. Санкт-Петербург). Через несколько дней выполнялся контроль тромбодинамики. Безопасность определялась по частоте кровотечений и иных нежелательных явлений, эффективность - по отсутствию тромботических событий при дальнейшем наблюдении. Результаты. Исходно 6 пациентов получали ацетилсалициловую кислоту, 2 - варфарин. У одного ребенка тромбопрофилактика не проводилась. На этом фоне у всех пациентов выявлены признаки гиперкоагуляции в виде увеличения скоростей роста и размера фибринового сгустка, а у 5 детей (55,6%) - спонтанные сгустки. Через 2 (2-5) дня терапии ривароксабаном отмечено статистически значимое увеличение времени задержки роста сгустка, снижение скоростей роста и уменьшение его размера (p = 0,004), а также отсутствие спонтанных сгустков. За пять (4-10) месяцев наблюдения зарегистрированы один эпизод клинически значимого небольшого и два малых кровотечения, не потребовавших отмены терапии. Большие кровотечения и клинически манифестные тромботические события отсутствовали. Выводы. Применение ривароксабана характеризуется быстрым положительным изменением лабораторных данных в виде снижения коагуляционного потенциала, удовлетворительной переносимостью и высокой приверженностью пациентов к терапии. Это позволяет рассматривать данный препарат в качестве перспективного варианта долгосрочной тромбопрофилактики у детей с гемодинамикой Фонтена.

Для цитирования: Опыт применения ривароксабана с целью профилактики тромботических осложнений у детей с гемодинамикой Фонтена / И.В. Журавлева, И.И. Трунина, А.С. Шарыкин [и др.] // Практика педиатра. 2026. № 2. С. 4-10.

ВВЕДЕНИЕ

Врожденные пороки сердца (ВПС) с функционально единственным желудочком - гетерогенная группа тяжелых аномалий развития, встречающихся с частотой 0,08-0,4 случая на 1000 живорожденных детей [1]. Естественное течение таких пороков сопровождается высокой летальностью в младенческом или раннем детском возрасте [1, 2].

Хирургическая тактика при функционально единственном желудочке сердца основана на гемодинамической коррекции, заключительным этапом которой является операция Фонтена. Современные ее модификации предусматривают создание тотального кавапульмонального анастомоза, через который системный венозный возврат направляется непосредственно в легочные артерии, обеспечивая полное разобщение большого и малого кругов кровообращения [1-3]. Однако помимо улучшения ранних результатов кардиохирургического лечения и повышения выживаемости пациентов, наличие гемодинамики Фонтена предрасполагает к целому ряду осложнений, наиболее распространенными из которых являются тромботические события [3-5].

Согласно литературным данным частота тромбозов и тромбоэмболий у пациентов после операции Фонтена варьирует от 2 до 33%, а связанная с ними летальность достигает 38% [1, 4-7]. Механизм тромбообразования в данной группе прежде всего обусловлен сочетанием пассивного легочного кровотока, повышения центрального венозного давления, эндотелиальной дисфункции и вторичных нарушений гемостаза [4, 6-9]. Риск тромботических осложнений у таких пациентов сохраняется на протяжении всей жизни, что определяет необходимость долгосрочной тромбопрофилактики [5-8]. Однако стандартные подходы, включающие применение ацетилсалициловой кислоты и/или антагонистов витамина К, имеют значимые ограничения [6-8]. К основным из них относятся индивидуальная вариабельность эффекта ацетилсалициловой кислоты [10, 11], а также узкое терапевтическое окно, необходимость регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО), множественные пищевые и лекарственные взаимодействия при терапии антагонистами витамина К [6, 9, 12, 13]. Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) являются современной альтернативной группой препаратов, имеют более предсказуемую фармакокинетику и не требуют лабораторного мониторинга [8, 14-16].

Ривароксабан - первый ПОАК из класса селективных ингибиторов фактора Xa, получивший одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам и Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA - Food and Drug Administration) для лечения и профилактики тромботических осложнений у детей [14, 15]. Препарат также зарегистрирован для педиатрической практики в Российской Федерации. Возможность его применения для тромбопрофилактики у детей после операции Фонтена впервые была изучена в международном рандомизированном исследовании UNIVERSE. Полученные результаты продемонстрировали сопоставимую безопасность и меньшую частоту тромботических событий в группе ривароксабана по сравнению с группой ацетилсалициловой кислоты (2% против 9%) [17]. Вместе с тем клинический опыт применения ривароксабана в данной группе пациентов остается ограниченным, что существенно затрудняет разработку эффективных профилактических подходов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить предварительные клинико-лабораторные результаты безопасности и эффективности профилактического применения ривароксабана у детей с гемодинамикой Фонтена.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проспективное пилотное исследование с участием 9 детей в возрасте от 8 до 16 лет, наблюдавшихся в отдаленном периоде после операции Фонтена на базе отделения кардиологии ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» в 2024-2026 гг.

Критериями включения в исследование являлись наличие ВПС с функционально единственным желудочком с давностью выполнения операции Фонтена 12 месяцев и более, наличие клинико-лабораторных показаний к назначению ривароксабана с целью тромбопрофилактики. Критериями исключения служили противопоказания к профилактическому применению ривароксабана, в том числе наличие механических протезов клапанов сердца, нарушение функции печени, почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73м2, активное кровотечение и острое тромботическое событие.

На момент включения 8 детей получали профилактическую антитромботическую монотерапию: ацетилсалициловую кислоту в дозе 50-100 мг/сутки (n = 6) или варфарин с целевым диапазоном МНО 2,0-3,0 (n = 2). У одного ребенка тромбопрофилактика не проводилась. После анализа анамнестических данных, а также клиникоинструментального и лабораторного обследований всем детям был назначен ривароксабан с целью тромбопрофилактики - в рамках перевода с предшествующей терапии (n = 8) или первично (n = 1).

Доза и режим приема ривароксабана определялись в зависимости от массы тела пациентов на основании схемы тромбопрофилактики, разработанной в исследования UNIVERSE для детей в возрасте 2-8 лет [17], а также результатов последующей модельно-ориентированной экстраполяции режима дозирования для детей в возрасте 9 лет и старше [18]. Масса тела включенных пациентов варьировала от 20,0 до 71,5 кг. Ривароксабан применялся в таблетированной форме (Ривароксабан-СЗ производства НАО «Северная звезда», г. Санкт-Петербург) по следующей схеме: при массе тела от 20 до <30 кг - по 2,5 мг два раза в сутки; от 30 до <50 кг - 7,5 мг один раз в сутки; при массе тела >50 кг - 10 мг один раз в сутки. Инициация терапии ривароксабаном проводилась в условиях круглосуточного стационара. В дальнейшем пациенты находились под амбулаторным наблюдением.

Всем детям проводилась интегральная оценка плазменного гемостаза методом тромбодинамики с применением диагностической системы «Регистратор тромбодинамики Т-2» согласно рекомендациям производителя (рис. 1) [19]. Исследование выполнялось до (на фоне исходной терапии при ее наличии) и через 2-6 дней после начала терапии ривароксабаном.

Рис. 1. Показатели исследования тромбодинамики и интерпретация снимков роста фибринового сгустка

Безопасность терапии оценивалась по частоте и характеру геморрагических осложнений, а также иных нежелательных явлений, потребовавших отмены терапии. Кровотечения классифицировались по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH -International Society on Thrombosis and Haemostasis) на большие, клинически значимые небольшие и малые [20]. Большими считались кровотечения, сопровождавшиеся летальным исходом, кровоизлиянием в жизненно важные органы, снижением уровня гемоглобина не менее чем на 20 г/л или потребностью в двух и более гемотрансфузиях. Клинически значимыми небольшими считались кровотечения, не соответствовавшие критериям больших, но требовавшие медицинской помощи или временного прекращения антикоагулянтной терапии. В остальных случаях кровотечения расценивались как малые. Эффективность терапии определялась по отсутствию тромботических событий, зарегистрированных за период наблюдения.

Для статистического анализа применялись непараметрические методы. Количественные переменные представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Me (Q1-Q3)), качественные - в виде абсолютных значений и процентов. Для парных сравнений количественных переменных использовался двусторонний критерий Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол № 246). Получено информированное согласие пациентов или их законных представителей на участие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Обследованы 9 детей с ВПС, перенесших операцию Фонтена. Из них 6 мальчиков (66,7%) и 3 девочки (33,3%). Медиана возраста пациентов составила 13 (11-14) лет, массы тела - 46 (35-58,7) кг, роста - 152 (140-162,1) см.

ВПС с морфологически левым функционально единственным желудочком имели 5 пациентов (55,6%), правым - 4 (44,4%). Всем детям была выполнена операция Фонтена в модификации экстракардиального кондуита. На момент включения в исследование пациенты находились в отдаленном послеоперационном периоде, медиана продолжительности которого составила 96 (91-118) месяцев.

Тромботические осложнения в анамнезе отмечались у 3 (33,3%) из 9 детей. Всего зарегистрировано 6 тромботических эпизодов, из которых 5 (83,3%) имели венозную локализацию: 2 случая тромбоза проксимальных отделов глубоких вен нижних конечностей, 2 - периферических вен верхних конечностей и 1 - пристеночного тромбоза экстракардиального кондуита. Один эпизод (16,7%) имел артериальную локализацию и был представлен ишемическим инсультом.

На момент включения у всех пациентов отмечалось компенсированное течение хронической сердечной недостаточности. Функциональному классу I по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA - New York Heart Association) соответствовали 5 (55,6%) пациентов, II - 4 (44,4%).

По результатам эхокардиографии систолическая функция системного желудочка была сохранена у всех детей. У пациентов с морфологически правым системным желудочком (n = 4) медиана фракционного изменения площади (FAC - fractional area change) составила 44,5 (43,8-45,8) %, у детей с морфологически левым системным желудочком (n = 5) медиана фракции выброса -63 (60-65) %. Гемодинамически значимых нарушений кровотока в анастомозах и визуализируемых отделах контура Фонтена, а также эхокардиографических признаков тромбоза не выявлено. У 4 (44,4%) из 9 пациентов определялась функционирующая фенестрация экстра-кардиального кондуита. У этих же пациентов отмечалась артериальная гипоксемия с насыщением кислородом, по данным анализа газового состава капиллярной крови - 89,5 (86,8-90,9) %.

По результатам исходного исследования тромбодинамики у всех пациентов были выявлены признаки гиперкоагуляции в виде повышения стационарной и начальной скоростей роста сгустка, а также увеличения его размера через 30 минут исследования. У 5 (55,6%) пациентов дополнительно регистрировались спонтанные сгустки, визуализирующиеся на 24,9 (22,2-26,6) минуте исследования (рис. 2А). Показатели плотности и времени задержки роста сгустка находились в пределах референсных значений у всех пациентов.

Рис. 2. Результаты исследования тромбодинамики у мальчика 11 лет с гемодинамикой Фонтена при переходе с терапии ацетилсалициловой кислотой на ривароксабан

2А - исследование на фоне терапии ацетилсалициловой кислотой в дозе 75 мг/сут: повышение скоростей роста и размера фибринового сгустка, образование множественных спонтанных сгустков;

2Б - 4-й день терапии ривароксабаном в дозе 10 мг/сут: снижение скоростей роста и размера сгустка, увеличение времени задержки его роста и отсутствие спонтанных сгустков

Гиперкоагуляционные изменения, включавшие повышение скоростей роста и увеличение размера фибринового сгустка, выявлялись также у 2 пациентов, получавших варфарин. На момент исследования значения МНО у этих детей были ниже целевого диапазона (2,0-3,0) и составляли 1,13 и 1,56 соответственно. По данным анамнеза, на протяжении терапии варфарином оба пациента сталкивались с трудностями регулярного контроля МНО и своевременной коррекции дозы.

Учитывая результаты исходного исследования тром-бодинамики, индивидуальные факторы тромботического риска, а также отсутствие противопоказаний всем пациентам был назначен ривароксабан для дальнейшей тромбопрофилактики. В период стационарного наблюдения переносимость терапии была удовлетворительной, геморрагические осложнения не зарегистрированы. Через 2 (2-5) дня после начала терапии ривароксабаном всем детям повторно выполнено исследование тромбодинамики, продемонстрировавшее снижение глобального коагуляционного потенциала плазмы (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительный анализ результатов исследования тромбодинамики до и после назначения ривароксабана (n = 9)

После начала терапии ривароксабаном у всех пациентов отмечено статистически значимое увеличение времени задержки роста сгустка до 2,1 (1,8-2,8) минут, а также снижение начальной и стационарной скоростей роста сгустка и уменьшение его размера через 30 минут исследования (p = 0,004). Пример изменения показателей теста тромбодинамики после назначения ривароксабана представлен на рисунке 2Б. Спонтанные сгустки отсутствовали у всех пациентов. Плотность сгустка статистически значимо не менялась.

Медиана продолжительности последующего наблюдения на фоне терапии ривароксабаном составила 5 (4-10) месяцев. Все пациенты получали препарат в назначенной дозе без нарушений рекомендованного режима приема. Геморрагические осложнения зарегистрированы у 2 детей (22,2%). У мальчика 16 лет, получавшего ривароксабан в дозе 10 мг один раз в сутки, отмечены два эпизода малых носовых кровотечений. У девочки 9 лет, принимавшей ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, на фоне острого назофарингита зарегистрирован один эпизод клинически значимого небольшого носового кровотечения, потребовавший обращения за медицинской помощью. Однако у обоих пациентов кровотечения не сопровождались снижением дозы или отменой терапии ривароксабаном. Большие кровотечения или иные нежелательные явления, а также клинически манифестные тромботические события не зарегистрированы за все время наблюдения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Консенсус относительно оптимальной стратегии долгосрочной тромбопрофилактики у детей после операции Фонтена к настоящему времени не достигнут, поэтому выбор предпочтительного подхода должен основываться на комплексной оценке индивидуального тромботического риска [6-8].

В обследованной нами выборке дополнительные факторы риска тромбообразования [4-6, 9] в виде функционирующей фенестрации экстракардиального кондуита и гипоксемии имелись у 4 (44,4%) пациентов, а предшествующий анамнез тромботических событий - у 3 (33,3%). Однако признаки гиперкоагуляции, выявленные методом тромбодинамики (увеличение скоростей роста и размера фибринового сгустка), отмечались у всех детей. У 5 (55,6%) пациентов также регистрировались спонтанные сгустки, что в совокупности с вышеуказанными изменениями свидетельствует о выраженной активации плазменного гемостаза [19]. Полученные результаты согласуются с литературными сведениями о характерных для таких пациентов протромботических особенностях коагуляции, среди которых дефицит протеинов C и S, угнетение фибринолиза, а также повышение уровня фактора VIII и усиление генерации тромбина [6, 7, 9, 21, 22]. В дополнение к этому наши наблюдения демонстрируют повышение глобального коагуляционного потенциала у детей с гемодинамикой Фонтена даже на фоне клинически компенсированного состояния и проводимой анти-тромботической терапии, которую получали 8 (88,9%) из 9 обследованных пациентов.

На момент включения в исследование 6 (66,7%) детей принимали ацетилсалициловую кислоту. Метод тромбодинамики не чувствителен к эффекту антиагрегантной терапии [19]. Однако выявление гиперкоагуляции позволяет предположить, что изолированное воздействие на тромбоцитарное звено гемостаза может быть недостаточным для эффективной тромбопрофилактики в данной группе пациентов. В обзоре J.F. Heidendael и соавт. также подчеркивается тенденция к возрастанию тромботического риска в отдаленные сроки после операции Фонтена, что определяет целесообразность перехода на антикоагулянтную терапию [6]. Вместе с тем результаты нашего исследования показали сохранение гиперкоагуляции и у 2 (22,2%) детей, принимавших варфарин. При этом в обоих случаях отмечались субтерапевтические значения МНО. Сложности длительной терапии антагонистами витамина К подтверждаются и результатами работы S. Jones и соавт., в которой доля времени поддержания целевого диапазона МНО у 164 детей, получавших варфарин , составила лишь 67,1% за 12 месяцев наблюдения [14].

Ривароксабан является единственным представителем класса ПОАК, имеющим официально одобренное FDA показание для профилактики тромботических осложнений у детей в возрасте 2 лет и старше после операции Фонтена [23]. В исследовании UNIVERSE, результаты которого легли в основу данного одобрения, ривароксабан применялся в форме пероральной суспензии (1 мг/мл) у детей в возрасте 2-8 лет, включенных не позднее чем через 4 месяца после операции Фонтена [18]. В настоящей работе использовался таблетированный препарат Ривароксабан-СЗ (производства НАО «Северная звезда», г. Санкт-Петербург) у пациентов в возрасте 8-16 лет в отдаленном послеоперационном периоде (медиана 96 месяцев).

Применение ривароксабана сопровождалось достоверным снижением коагуляционного потенциала плазмы у всех пациентов, что характеризовалось увеличением времени задержки и снижением скоростей роста фибринового сгустка, уменьшением его размера, а также отсутствием спонтанных сгустков уже через несколько дней после начала терапии. Выявленные изменения соответствуют механизму действия ривароксабана. Подавление активности как свободного, так и участвующего в образовании протромбиназного комплекса фактора Xa, ограничивает генерацию тромбина и последующее образование фибрина, что приводит к замедлению формирования и распространения фибринового сгустка [14, 16, 23]. Отсутствие значимого влияния на плотность сгустка может быть обусловлено преимущественной зависимостью данного показателя от концентрации фибриногена и активности фактора XIII, не являющихся непосредственными мишенями действия ривароксабана [16, 19].

Результаты последующего наблюдения медианной продолжительностью 5 месяцев свидетельствовали о высокой приверженности пациентов к терапии. На этом фоне отмечены отсутствие больших кровотечений и невысокая частота клинически значимых небольших и малых кровотечений (1 и 2 случая соответственно), не потребовавших отмены или коррекции дозы препарата. Полученные данные в целом согласуются с результатами исследования UNIVERSE [17], показавшими, что при наблюдении в течение 12 месяцев в группе ривароксабана (n = 66) был зарегистрирован лишь один эпизод большого кровотечения, а клинически значимые небольшие и малые кровотечения наблюдались у 6% и 33% пациентов соответственно. Кроме того, в указанной работе частота тромботических событий на фоне приема ривароксабана составила 2%, тогда как в нашем исследовании клинически манифестные тромбозы в течение периода наблюдения не регистрировались. Однако непосредственное сравнение этих результатов ограничено различиями в численности и характере выборок, а также сроков наблюдения. При этом данные сетевого метаанализа J. Van den Eynde и соавт., основанного на результатах 21 исследования, также свидетельствуют о благоприятном соотношении эффективности и безопасности ПОАК, включая ривароксабан, при профилактике тромботических осложнений у пациентов после операции Фонтена [12]. Вместе с тем ввиду немногочисленности данной когорты подчеркивается необходимость дальнейших рандомизированных исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Профилактика тромботических осложнений является важной задачей ведения детей после операции Фонтена. Сохранение признаков активации плазменного звена гемостаза на фоне терапии ацетилсалициловой кислотой или нестабильности антикоагулянтного эффекта варфарина, указывают на необходимость индивидуализированной переоценки используемых подходов.

Применение ривароксабана характеризуется значимым снижением коагуляционного потенциала плазмы в ранние сроки, а также отсутствием больших кровотечений и клинически манифестных тромботических событий при последующем наблюдении на фоне высокой приверженности пациентов к терапии. Полученные результаты позволяют рассматривать данный препарат в качестве перспективного варианта тромбопрофилактики у детей с гемодинамикой Фонтена и обосновывают целесообразность дальнейших многоцентровых исследований для подтверждения его долгосрочной эффективности и безопасности.

Конфликт интересов: Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.

Литература

1. State of the art of the Fontan strategy for treatment of univentricular heart disease / J.P.G. Van der Ven, E. Van den Bosch, A.J.C.C. Bogers, W.A. Helbing // F1000Research. 2018. Vol. 7. P. 935. DOI: 10.12688/f1000research.13792.1.

2. Fontan circulation of the next generation: Why it’s necessary, what it might look like / S. Kutty, M.L. Jacobs, W.R. Thompson, D.A.Danford//JournaloftheAmericanHeartAssociation.2020.Vol.9. P. e013691. DOI: 10.1161/JAHA.119.013691.

3. Evaluation and management of the child and adult with Fontan circulation: A scientific statement from the American Heart Association / J. Rychik, A.M. Atz, D.S. Celermajer [et al.] // Circulation. 2019. Vol. 140, No. 6. P. e234-e284. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000696.

4. Mazza G.A., Gribaudo E., Agnoletti G. The pathophysiology and complications of Fontan circulation // Acta Biomedica Atenei Parmensis. 2021. Vol. 92, No. 5. P. e2021260. DOI: 10.23750/abm. v92i5.10893.

5. Thrombosis and thromboembolic complications in Fontan patients: A literature review / M. Firdouse, A. Agarwal, A.K. Chan, T. Mondal // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2014. Vol. 20. P. 484492. DOI: 10.1177/1076029613520464.

6. Coagulation and anticoagulation in Fontan patients / J.F. Heiden-dael, L.J. Engele, B.J. Bouma [et al.] // Canadian Journal of Cardiology. 2022. Vol. 38. P. 1024-1035. DOI: 10.1016/j.cjca.2022.01.028.

7. Prevention and treatment of thrombosis in pediatric and congenital heart disease: A scientific statement from the American Heart Association / T.M. Giglia, M.P. Massicotte, J.S. Tweddell [et al.] // Circulation. 2013. Vol. 128. P. 2622-2703. DOI: 10.1161/01. CIR.0000436140.77832.7a.

8. Thrombosis prevention and anticoagulation management in the pediatric patient with congenital heart disease / E. Abdelghani, C.L. Cua, J. Giver, V. Rodriguez // Cardiology and Therapy. 2021. Vol. 10. P. 325-348. DOI:10.1007/s40119-021-00228-4.

9. Pathophysiology of thrombosis and anticoagulation post Fontan surgery / C. Attard, J. Huang, P. Monagle, V. Ignjatovic // Thrombosis Research. 2018. Vol. 172. P. 204-213. DOI: 10.1016/j.throm-res.2018.04.011.

10. Prevalence of aspirin resistance by thromboelastography plus platelet mapping in children with CHD: A single-centre experience / F.M. Berganza, C. Gonzalez de Alba, A.C. Egbe [et al.] // Cardiology in the Young. 2019. Vol. 29. P. 24-29. DOI: 10.1017/S1047951118000021.

11. Towards a greater understanding of reduced response to aspirin in children with congenital heart disease post-cardiac surgery using immature platelet fraction / I.E. Regan, D. Cox, S.T. Kelleher [et al.] // Thrombosis Research. 2024. Vol. 233. P. 101-108. DOI: 10.1016/j. thromres.2023.11.014.

12. Thromboprophylaxis in patients with Fontan circulation / J. Van den Eynde, M. Possner, F. Alahdab [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. 2023. Vol. 81. P. 374-389. DOI: 10.1016/j. jacc.2022.10.037.

13. Safety and efficacy outcomes of home and hospital warfarin management within a pediatric anticoagulation clinic / S. Jones, S. McLoughlin, D. Piovesan [et al.] // Journal of Pediatric He-matology/Oncology. 2016. Vol. 38. P. 216-220. DOI: 10.1097/ MPH.0000000000000502.

14. Al-Ghafry M., Sharathkumar A. Direct oral anticoagulants in pediatric venous thromboembolism: Review of approved products rivaroxaban and dabigatran // Frontiers in Pediatrics. 2022. Vol. 10. Art. 1005098. DOI: 10.3389/fped.2022.1005098.

15. Guan C., Guo L., Liang S. Systematic review of randomized clinical trials on direct oral anticoagulants in pediatric heart diseases // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2024. Vol. 30. Art. 10760296241271974. DOI: 10.1177/10760296241271974.

16. Oral anticoagulants beyond warfarin / R.H. Olie, K. Winckers, B. Rocca, H. Ten Cate // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2024. Vol. 64. P. 551-575. DOI: 10.1146/annurev-pharm-tox-032823-122811.

17. Thromboprophylaxis for children post-Fontan procedure: Insights from the UNIVERSE study / B.W. McCrindle, A.D. Michelson, A.H. Van Bergen [et al.] // Journal of the American Heart Association. 2021. Vol. 10. Art. e021765. DOI: 10.1161/JAHA.120.021765.

18. Model-informed bridging of rivaroxaban doses for thromboprophylaxis in pediatric patients aged 9 years and older with congenital heart disease / S. Willmann, I. Ince, M. Ahsman [et al.] // CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2022. Vol. 11. P. 11111121. DOI: 10.1002/psp4.12830.

19. Применение теста тромбодинамики для контроля состояния системы гемостаза : учебное пособие / С.С. Карамзин, Ф.И. Атауллаханов, Т.А. Вуймо [и др.] ; под ред. В.В. Фомина. М., 2024.

20. Updated guidance for efficacy and safety outcomes for clinical trials in venous thromboembolism in children: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Pediatric and Neonatal Thrombosis and Hemostasis / H. Whitworth, E.K. Amankwah, M. Betensky [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2023. Vol. 21. P. 1666-1673. DOI: 10.1016/j.jtha.2023.03.004.

21. Abnormalities in blood coagulation, fibrinolysis, and platelet activation in adult patients after the Fontan procedure / L. Tomkiewicz-Pajak, P. Hoffman, O. Trojnarska [et al.] // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2014. Vol. 147. P. 1284-1290. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2013.06.011.

22. Single ventricle physiology patients and coagulation abnormalities: Is there a relationship with hemodynamic data and postoperative course? A pilot study / A. Callegari, M. Christmann, M. Albisetti [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2019. Vol. 25. Art. 1076029619888695. DOI: 10.1177/1076029619888695.

23. Whitworth H., Raffini L. Practical considerations for use of direct oral anticoagulants in children // Frontiers in Pediatrics. 2022. Vol. 10. Art. 860369. DOI: 10.3389/fped.2022.860369.

Experience with rivaroxaban for the prevention of thrombotic complications in children with Fontan circulation

I.V. Zhuravleva, I.I. Trunina, A.S. Sharykin

Summary. Children with Fontan circulation are at high risk of thrombotic complications, requiring long-term thromboprophylaxis. The limitations of therapy with aspirin or vitamin K antagonists have led to interest in direct oral anticoagulants, primarily rivaroxaban. However, experience with its use in this group remains limited. The aim of the study was to evaluate preliminary clinical and laboratory results on the safety and efficacy of prophylactic rivaroxaban in children with Fontan circulation. Materials and Methods. This prospective pilot study enrolled nine children aged 8-16 years who had undergone the Fontan procedure. Following a baseline assessment of plasma hemostasis using the thrombodynamics method, all patients were prescribed rivaroxaban (Rivaroxaban-SZ, manufactured by «Severnaya Zvezda» NAO, St. Petersburg) for thromboprophylaxis. A follow-up throm-bodynamics assessment was performed after several days. Safety was evaluated based on the incidence of bleeding and other adverse events, while efficacy was assessed by the absence of thrombotic events during subsequent follow-up. Results. At baseline, 6 patients received acetylsalicylic acid, and two received warfarin. One child did not receive thromboprophylaxis. All patients showed signs of hypercoagulability, including increased fibrin clot growth rate and size, and 5 children (55,6%) developed spontaneous clots. After 2 (2-5) days of rivaroxaban therapy, a statistically significant increase in clot growth delay time, a decrease in growth rate, and a reduction in clot size (p = 0,004) were observed, along with the absence of spontaneous clots. Over 5 (4-10) months of observation, one clinically significant minor and two minor bleeding episodes were recorded, which did not require discontinuation of therapy. There were no major bleeding or clinically manifest thrombotic events. Conclusions. Rivaroxaban is characterized by rapid positive changes in laboratory data, including a reduction in coagulation potential, satisfactory tolerability, and high patient compliance. This allows this drug may be a promising option for long-term thromboprophylaxis in children with Fontan circulation.

For citation: Experience with rivaroxaban for the prevention of thrombotic complications in children with Fontan circulation / I.V. Zhuravleva, I.I. Trunina, A.S. Sharykin [et al.] // Pediatrician's Practice. 2026;(2): 4-10. (In Russ.)

Комментарии