Практикум по атопическому дерматиту для педиатра
СтатьиО.Б. Тамразова1,2, д-р мед. наук, профессор, А.С. Стадникова1 2, канд. мед. наук, Г.А. Новик3, д-р мед. наук, профессор, Л.В. Гончарова2, А.Г. Сухотина2
1ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального медицинского образования» Минздрава России, г. Москва
2ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»
3ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, г. Санкт-Петербург
Ключевые слова: атопический дерматит, дети, пимекролимус, подтипы
Keywords: atopic dermatitis, children, pimecrolimus, subtypes
Резюме. Атопический дерматит (АтД) - это хроническое, гетерогенное заболевание кожи, обусловленное сочетанием генетических дефектов, иммунной дисфункции, измененного микробиома кожи и факторов окружающей среды. Гетерогенный характер АтД привел к необходимости выделения различных эндотипов - подтипов заболевания, характеризующихся специфическими биологическими процессами. Выделение молекулярно-патогенетических подтипов атопического дерматита привело к разработке эффективных персонализированных методов лечения заболевания. В статье подробно разобраны статистические и эпидемиологические данные заболевания, сделаны акценты на проблемах качества жизни больных, а также подчеркнута важность комбинированной терапии АтД с использованием топических глюкокортикостероидов (ТКС) и топических кальциневринов (ТИК). Пимекролимус из группы ТИК одобрен для лечения взрослых, подростков и детей (в возрасте от 3 мес) с АтД легкой и средней степени тяжести. Пимекролимус является уникальным лекарственным препаратом, особенно в тех случаях, когда требуется длительная поддерживающая терапия.
Summary. Atopic dermatitis (AtD) is a chronic, heterogeneous skin disease caused by a combination of genetic defects, immune dysfunction, altered skin microbiome, and environmental factors. The heterogeneous nature of AtD has led to the need to identify different endotypes — subtypes of the disease characterized by specific biological processes. The identification of molecular pathogenetic subtypes of atopic dermatitis has led to the development of effective personalized treatments for the disease. The article analyzes in detail the statistical and epidemiological data of the disease, focuses on the problems of the quality of life of patients, and highlights the importance of combination therapy of AtD using topical glucocorticosteroids (TCS) and topical calcineurines (TICS). Pimecrolimus from the TIC group is approved for the treatment of adults, adolescents, and children (aged 3 months and older) with mild to moderate AD. Pimecrolimus is a unique drug, especially in cases where long-term maintenance therapy is required.
Для цитирования: Практикум по атопическому дерматиту для педиатра / О.Б. Тамразова [и др.] // Практика педиатра. 2025. № 3. С. 75-80.
For citation: A workshop on atopic dermatitis for pediatricians / O.B. Tamrazova [et al.] // Pediatrician's Practice. 2025;(3): 75-80. (In Russ.)
ВВЕДЕНИЕ
Атопический дерматит (АтД) представляет собой наследственно обусловленное заболевание с преимущественным поражением кожи, хроническим рецидивирующим течением и определенной возрастной эволютивной динамикой. Для каждой возрастной категории больных характерны и свои значимые триггерные факторы, особенные клинические проявления, типичные осложнения и свой прогноз заболевания.
АКТУАЛЬНОСТЬ
Согласно данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, в 2019 г. было зарегистрировано 271 435 случаев АтД, что соответствует показателю 184,9 случаев на 100 000 населения [1]. Особое внимание при анализе статистики привлекает детская популяция. В возрастной группе 15-17 лет зарегистрировано 47 918 случаев АтД, или 1121,4 на 100 000 лиц данной возрастной группы [2]. Данный показатель демонстрирует рост заболеваемости на 5% по сравнению с 2015 г. [3], что свидетельствует о тенденции к увеличению распространенности патологии среди подростков.
Структура заболеваемости имеет выраженные возрастные особенности. По международным статистическим данным, в мире АтД страдает до 25 % детей, а среди взрослых этот показатель составляет 11,6% [4-7]. Однако ученые из Германии считают, что распространенность АтД может иметь более высокие показатели, так как не все пациенты наблюдаются у специалистов [8]. По данным кросс-секционного исследования, проведенного в Германии в период с июня 2021 г. по февраль 2022 г., в состав которого вошло 276 пациентов, временной промежуток от первых симптомов до постановки диагноза в среднем составлял 6 месяцев [8]. Большинство пациентов (86,2%) на период терапии АтД наблюдались более чем у одного специалиста, в среднем пациенты консультировались с пятью врачами. Неудовлетворенность результатами лечения стала основной причиной смены врача. Около 76,4% исследуемых заявили, что они использовали онлайн-ресурсы для поиска информации о своем заболевании, в 19,9% случаев пациенты обращались за помощью в Интернет до первого визита к врачу. Чуть меньше половины пациентов (43%) после получения необходимой информации в Интернете отменяли свой визит к врачу. Из-за неудовлетворенности результатами лечения около 71,7% пациентов обращались к альтернативным методам терапии, например коррекция диеты (83,3%) и гомеопатия (66,7%). Однако только 30% пациентов были удовлетворены нетрадиционными методами лечения [8]. Исследователи установили, что снижение уровня удовлетворенности пациентами результатами терапии, качества онлайн-ресурсов и возрастающий интерес к альтернативной медицине создают необходимость в разработке новых методов лечения и усовершенствования качества информации, предоставляемой по теме атопического дерматита.
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ
Гетерогенность патогенеза АтД обусловлена взаимосвязью генетических дефектов, иммунной дисфункции, измененного микробиома кожи и факторов окружающей среды, что вызывает множество клинических проявлений и различных вариантов течения заболевания [9, 10]. У многих пациентов с АтД отмечается положительный семейный анамнез по аллергическим заболеваниям, таким как бронхиальная астма и аллергический ринит [11]. Генетические мутации и факторы окружающей среды способствуют иммунной дисфункции и нарушению барьерной функции кожи у пациентов с АтД [12], повышая восприимчивость к инфекциям (рис. 1) и внешним раздражителям. У пациентов с АтД наблюдается снижение содержания липидов в эпидермальном барьере кожи, что способствует нарушению гидратации, развитию воспаления и зуда. Хронический зуд, в свою очередь, способствует утолщению эпидермиса и формированию лихенификации (рис. 2).
Рис. 1. Атопический дерматит, подростково-взрослая форма. Микробная экзема заушной области
Рис. 2. Ограниченный нейродермит у пациентки с атопическим дерматитом
Иммунный ответ у пациентов с АтД включает активацию Th2-опосредованного иммунного ответа, выработку IgE и цитокинов ТН2-типа, таких как IL-4, IL-5 и IL-13, которые усиливают воспаление, что приводит к нарушению барьерной функции кожи [13]. Если в острой фазе АтД доминирует TH2-опосредованный иммунный ответ, то для хронического течения заболевания характерно вовлечение TH1-, TH17- и TH22-клеток [13]. Снижение уровня антимикробных пептидов, таких как кателицидины и дефензины, ухудшает состояние кожного покрова, повышая ее восприимчивость к инфекциям [14]. Особое значение имеет колонизация кожи золотистым стафилококком, который встречается практически в 90% случаев у пациентов с АтД, утяжеляя течение заболевания.
ПОДТИПЫ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
Гетерогенность АтД, проявляющаяся в разнообразии клинических симптомов и обусловленная различными патофизиологическими механизмами, привела к выделению различных эндотипов - подтипов заболевания, характеризующихся специфическими биологическими процессами. Исследователи выделили субэндотипы АтД, основанные на патофизиологических процессах, включая иммунные эндотипы (Th2, Th17/Th22 или Th1) [13], генетические эндотипы (мутации в гене филаггрина (FLG) и др.), возраст начала АтД (ранний детский возраст (до 8 лет), поздний детский возраст (от 8 до 18 лет) и взрослый период (после 18 лет)), этнические и географические особенности (различия между азиатскими и европейскими популяциями), эндотипы тяжести заболевания (легкой, среднетяжелой или тяжелой степени тяжести (рис. 3)) или инфекционные эндотипы (например, колонизация S. aureus). По данным исследований, у детей с АтД отмечается выраженный иммунный ответ с преобладанием Th2 в сочетании с активацией Th17 и Th9, при этом ответ Th1 относительно снижен. Экспрессия гена филаггрина у данной категории пациентов сопоставима со здоровыми детьми. У взрослых пациентов с АтД наблюдается выраженный иммунный ответ с преобладанием Th2 и Th22, умеренной активностью Th17-иммунных клеток. В коже таких пациентов отмечается существенное снижение экспрессии гена FLG, что приводит к сухости и повышенной чувствительности кожи к внешним раздражителям (рис. 4). У пожилых пациентов с АтД отмечается выраженный иммунный ответ с преобладанием Th1 и Th17, умеренной активностью Th2 и Th22-иммунных клеток. Экспрессия гена филаггрина у данной категории пациентов может быть незначительно снижена. Исследователи пришли к выводу, что различные эндотипы АтД задействуют разные цитокиновые профили, вовлекая различные группы Т-хелперов, каждые из которых по-своему влияют на тяжесть заболевания, клинические симптомы и ответ на терапию. В то время как фенотипы отражают видимые клинические особенности, например тяжесть болезни и состояние кожного барьера, тогда как эндотипы обусловлены различными молекулярными и иммунными процессами, которые лежат в основе этих признаков. Системный подход, базирующийся на выявлении молекулярно-патогенетических подтипов атопического дерматита, направлен на формирование эффективных персонализированных методов лечения заболевания.
Рис. 3. Атопический дерматит, подростково-взрослая форма, в стадии резкого обострения, тяжелой степени тяжести. Токсикодермия
Рис. 4. Проявления чувствительной кожи груди у пациентки с атопическим дерматитом
КЛИНИКА
Клинические проявления АтД обладают широким спектром вариаций от ограниченного поражения кожного покрова легкой степени тяжести (рис. 5) до распространенного процесса с хроническим рецидивирующим течением (рис. 6). К симптомам АтД относятся: сухость кожи, гиперлинеарность ладоней и подошв, гиперемия и отечность кожи век, подглазничные складки Денни - Моргана, белый дермографизм, бледность кожи лица и периорбитальная гиперпигментация (рис. 7) [16]. Данные симптомы характеризуются высокой частотой встречаемости при атопическом дерматите, однако они не патогномоничны данного заболевания. Они могут отсутствовать у части больных АтД и выявляться при других патологических состояниях, таких как атопические респираторные заболевания [19], аутоиммунные заболевания [20] и психические расстройства [21]. Клинические проявления атопического дерматита значительно варьируют как между разными пациентами, так и у одного и того же больного, изменяясь на протяжении всего заболевания и в различных возрастных группах. Стадии атопического дерматита включают периоды обострения с появлением таких симптомов, как зуд, высыпания и шелушение (рис. 8), а также периоды ремиссии, характеризующиеся полным (рис. 9) или частичным исчезновением симптомов (рис. 10).
Рис. 5. Атопический дерматит, эритематозносквамозная форма, легкой степени тяжести
Рис. 6. Распространенный атопический дерматит, тяжелой степени тяжести, хроническое рецидивирующее течение
Рис. 7. Бледность, эритема кожи лица, складки Денни -Моргана у пациента с атопическим дерматитом
Рис. 8. Атопический дерматит, эритематозно-сквамозная форма, в стадии обострения
Рис. 9. Атопический дерматит, эритематозно-сквамозная форма с лихенификацией, подострая стадия
Рис. 10. Атопический дерматит, эритематозно-сквамозная форма, стадия неполной ремиссии
ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА
Терапевтическая тактика у больных атопическим дерматитом направлена на восстановление поврежденного и воспаленного кожного покрова с применением противовоспалительных и увлажняющих средств. Современное противовоспалительное наружное лечение включает в себя применение топических кортикостероидных препаратов (ТКС), нередко в сочетании с антимикробными и антимикотическими компонентами, и топических ингибиторов кальценеврина [17, 18].
При хроническом рецидивирующем течении АтД повторное применение ТКС сопряжено с риском развития серьезных побочных реакций: местных (атрофия кожи (рис. 11), стрии, вторичное инфицирование (рис. 12), телеангиэктазии (рис. 13), акнеформная сыпь (рис. 14)) и системных (надпочечниковая недостаточность). Клинические исследования подтверждают: чем выше степень активности кортикостероидного препарата, тем больше у него побочных реакций [22]. Это приводит к тому, что довольно большое количество пациентов с АтД (около 75%) опасаются применять ТКС, а 24% из них не соблюдают режим их применения [23]. Существуют значительные различия в определении фобии: от беспокойства до иррационального страха. К источникам, из которых пациенты получают информацию о глюкокортикостероидах, относят: врачей, друзей, родственников, СМИ (печатные, интернет) [24]. Итальянские ученые описали категории родителей, наиболее подверженных риску стероидофобии: родители с высокими интеллектуальным способностями и высоким дерматологическим индексом качества жизни пациентов, а также родители детей с длительно текущим заболеванием. Исследователи пришли к выводу, что обучение и информированность об АтД и механизме действия глюкокортикостероидах необходимы для преодоления необоснованных страхов и повышения приверженности, а также улучшения исходов заболевания у детей с АтД [25]. Возникла необходимость в изучении альтернативных протоколов терапии атопического дерматита, которые предполагают уменьшение интенсивности воздействия и продолжительности применения ТКС [26].
Рис. 11. Атрофия кожи у взрослой пациентки с атопическим дерматитом на фоне длительного применения ТКС
Рис. 12. Стрии и фолликулиты у пациентки с атопическим дерматитом на фоне длительного применения ТКС
Рис. 13. Телеангиэктазии у ребенка с атопическим дерматитом на фоне длительного применения ТКС
Рис. 14. Периоральный дерматит у пациентки с атопическим дерматитом на фоне длительного применения ТКС
Исследователи изучили возможные варианты комбинированного применения ТКС и ТИК как последовательно, так и сочетано для наружной терапии АтД. В Соединенных Штатах Америки было проведено 2-недельное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности комбинированной терапии АтД с использованием ТКС (крем Флутиказон пропионат 0,05%) и ТИК (1% крем Пимекролимус) в лечении тяжелых форм АтД [27]. Хотя пути воздействия ТИК и ТГКС различаются, их совместное использование в рамках комбинированной терапии может проявить синергетический эффект при лечении атопического дерматита (рис.15 А, Б, В, Г) [28].
Рис.15 А,Б,В,Г. Распространенный атопический дерматит, эритематозно-сквамозная форма, вторичное инфицирование. Через 5 дней после терапии 1% крема Элидел 2 раза в день
Исследователи описали долгосрочные преимущества комбинированной терапии АтД с использованием ТГКС и ТИК. Использование ТИК в наружной терапии АтД после купирования обострения с применением ТКС снижает возможность развития побочных эффектов глюкокортикостероидов [29, 30]. Исследователи связывают данное явление с различиями в иммунных и физиологических характеристиках, присущих механизмам действия ТКС и ТИК. Hauk и Leung показали, что ТИК в отличие от ТКС могут ингибировать вызванную суперантигеном пролиферацию иммунных клеток [31]. По результатам исследования, проведенного в Италии, было показано, что ТИК по сравнению с ТКС усиливают функцию регуляторных Т-клеток в пораженных участках кожи у пациентов с АтД, что способствует длительному противовоспалительному действию [32].
Многочисленные клинические исследования, включающие несколько тысяч детей раннего возраста, страдающих АтД, показали высокую эффективность ТИК (препарата Пимекролимус) при хорошем профиле безопасности. По результатам многоцентрового, открытого, рандомизированного исследования, в состав которого вошло 2439 детей с АтД от легкой до средней степени тяжести, 1% крем Пимекролимус показал сопоставимую с ТКС эффективность при длительном применении у детей с АтД различной локализации. Это исследование примечательно тем, что оно включало самую большую популяцию младенцев с АтД и наблюдало их в течение первых 5-6 лет жизни, что позволило получить наиболее полные данные о долгосрочной эффективности и безопасности препарата [33]. Уникальный механизм действия препарата Пимекролимус обеспечивает мощный противовоспалительный эффект за счет целенаправленного ингибирования ключевых провоспалительных медиаторов. Препарат эффективно блокирует синтез интерлейкинов и интерферонов, предотвращая высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из Т-лимфоцитов и тучных клеток. Пимекролимус демонстрирует быстрое наступление терапевтического эффекта - улучшение состояния наблюдается уже в первые дни применения, при этом максимальный клинический эффект развивается в течение первых двух недель терапии (рис.15 А, Б, В, Г, рис. 16 А, Б, рис. 17 А, Б). По результатам исследования снижение среднего показателя шкалы оценки степени тяжести АтД (Eczema Area and Severity Index) наблюдалось в течение первых двух недель лечения, тогда как снижение интенсивности зуда - уже в течение первых двух дней [34].
Рис.16 А, Б. Атопический блефарит. Через з дня после терапии 1% кремом Элидел 2 раза в день
Рис. 17. А, Б. Атопический дерматит, эритематозно-сквамозная форма с лихенификацией. Через 14 дней после терапии кремом Элидел 2 раза в день
Современная стратегия лечения атопического дерматита основывается на переходе от снятия острого воспаления к поддержанию длительной ремиссии с минимальной лекарственной нагрузкой и постоянным уходом за кожей. Для достижения длительной ремиссии рекомендовано проводить поддерживающую терапию: применение ТИК 2 раза в неделю на участки, где обычно возникают рецидивы, что способствует предотвращению обострений (рис. 18 А, Б).
Рис. 18. А, Б. Атопический дерматит, стадия неполной ремиссии Поддерживающая терапия ТИК после купирования обострения
ВЫВОД
Атопический дерматит является хроническим гетерогенным заболеванием, характеризующимся различными патофизиологическими механизмами (эндотипами), лежащими в основе, а также различными клиническими проявлениями (фенотипами). Выделение подтипов заболевания играет важное значение в разработке персонализированных методов терапии, которые учитывают специфические иммунные, генетические и молекулярные характеристики пациента. Современный подход к лечению АтД предполагает использование ТКС для купирования острых обострений с последующим переходом на ТИК для поддерживающей терапии, что способствует поддержанию длительной ремиссии без рисков стероидных осложнений.
Литература
1. Заболеваемость всего населения России в 2019 году. С диагнозом, установленным впервые в жизни : статистические материалы. Часть I // Министерство здравоохранения Российской Федерации ; Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ; ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. М., 2020. С. 109.
2. Общая заболеваемость детского населения России (15-17 лет) в 2019 году : статистические материалы. Часть X // Министерство здравоохранения Российской Федерации ; Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ; ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. М., 2020. С. 115.
3. Общая заболеваемость детского населения России (15-17 лет) в 2015 году : статистические материалы. Часть X // Министерство здравоохранения Российской Федерации ; Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ; ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. М., 2016. С. 113.
4. Nutten S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors // Annals of Nutrition Metabolism. 2015/ Vol. 66 (Suppl 1). P. 8-16.
5. The epidemiology of atopic dermatitis in older adults: a population-based study in the United Kingdom / L.N. Chan [et al.] // PLoS One. 2021. Vol. 16, No. 10. P. :e0258219.
6. Hanifin J.M., Reed M.L. A population-based survey of eczema prevalence in the United States // Dermatitis. 2007. Vol. 18, No. 2. P. 82-91.
7. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis / L.F. Eichenfield [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatology. 2014. Vol. 70, No. 2. P. 338-351.
8. Navigating through the healthcare system with atopic dermatitis: Analysing patient journeys in Germany / L. Tizek [et al.] // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2025. Vol. 39. P. 322-330.
9. Langan S.M., Irvine A.D., Weidinger S. Atopic dermatitis // Lancet. 2020. Aug 1. Vol. 396, No. 10247. P. 345-360. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31286-1.
10. Boguniewicz M., Leung D.Y.M. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation // Immunological Reviews. 2011. Vol. 242, No. 1. P. 233-246. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01027.x
11. Unraveling the skin; a comprehensive review of atopic dermatitis, current understanding, and approaches / M. Afshari [et al.] // Frontiers Immunology. 2024. Vol. 15. P. 1361005.
12. Management of atopic dermatitis: methods and challenges / S.R. Feldman, L.S. Strowd, K.K. Lovell, editors. // Cham (Switzerland): Springer. 2024.
13. Langan S.M., Irvine A.D., Weidinger S. Atopic dermatitis // Lancet. 2020. Vol. 396. P. 345-360.
14. Geoghegan J.A., Irvine A.D., Foster T.J. Staphylococcus aureus and atopic dermatitis: a complex and evolving relationship // Trends in Microbiology. 2018. Vol. 26. P. 484-497.
15. Kim J., Ahn K. Atopic dermatitis endotypes: knowledge for personalized medicine // Current Opinion Allergy and Clinical Immunology. 2022. Vol. 22. P. 153-159.
16. Stigmata of atopic constitution in patients with atopic eczema or atopic respiratory disease / B. Przybilla, J. Ring, F. Enders, H. Winkelmann //Acta Dermato-Venereologuca. 1991. Vol. 71. P. 407-410.
17. Alvarenga J.M., Bieber T., Torres T. Emerging biologic therapies for the treatment of atopic dermatitis // Drugs. 2024. Vol. 84. P. 1379-1394.
18. Atopic dermatitis / S. Weidinger [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. 2018. Vol. 4:1.
19. Stigmata of atopic constitution in patients with atopic eczema or atopic respiratory disease / B. Przybilla, J. Ring, F. Enders, H. Winkelmann // Acta Dermato-Venereologuca. 1991. Vol. 71. P. 407-410.
20. Chronic dermatographic urticaria secondary to systemic lupus erythematosus / M. Akel [et al.] // Cureus. 2024. Vol. 16. P. e63109.
21. Unraveling the causative connection between urticaria, inflammatory cytokines, and mental disorders: perspectives from genetic evidence / Z. Liu [et al.] // Skin Research and Technology. 2024. Vol. 30. P. e13906.
22. Hughes J., Rustin M. Corticosteroids // American Journal of Clinical Dermatology. 1997. Vol. 15. P. 715-721. DOI: 10.1016/s0738-081x(97)00020-5.
23. Charman C.R., Morris A.D., Williams H.C. Topical corticosteroid phobia in patients with atopic eczema // British Journal of Dermatology. 2000. Vol. 142. P. 931-936. DOI: 10.1046/j.1365-2133.2000.03473.x.
24. Li A.W., Yin E.S., Antaya R.J. Topical Corticosteroid Phobia in Atopic Dermatitis: A Systematic Review // JAMA Dermatology. 2017. Oct 1. Vol. 153, No. 10. P. 1036-1042. DOI: 10.1001/jamaderma-tol.2017.2437.
25. Corticophobia among Parents of Children with Atopic Dermatitis: Assessing Major and Minor Risk Factors for High TOPICOP Scores / A. Herzum [et al.] // Journal of Clinical Medicine. 2023. Vol. 12, No. 21. P. 6813. DOI: 10.3390/jcm12216813.
26. Clinical dose and adverse effects of topical steroids in daily management of atopic dermatitis / M. Furue [et al.] // British Journal of Dermatology. 2003. Vol. 148. P. 128-133.
27. Addition of topical pimecrolimus to once-daily mid-potent steroid confers no short-term therapeutic benefit in the treatment of severe atopic dermatitis; a randomized controlled trial / J.M. Spergel [et al.] // British Journal of Dermatology. 2007. Vol. 157. P. 378-381. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2007.08001.x.
28. Lee M.J., Pyszczynski N., Jusko W.J. Combined inhibition effects of tacrolimus and methylprednisolone on in vitro human lymphocyte proliferation // Immunopharmacol Immunotoxicol. 1995. Vol. 17. P. 335-345.
29. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six-month study / M. Meurer [et al.] // Dermatology. 2002. Vol. 205. P. 271-277.
30. Intermittent topical corticosteroid/tacrolimus sequential therapy improves lichenification and chronic papules more efficiently than intermittent topical corticosteroid /emollient sequential therapy in patients with atopic dermatitis / T. Nakahara [et al.] // International Journal of Dermatology. 2004. Vol. 31. P. 524-528.
31. Hauk P.J., Leung D.Y. Tacrolimus (FK506): new treatment approach in superantigen-associated diseases like atopic dermatitis? // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2001. Vol. 107. P. 391-392.
32. The effects of tacrolimus ointment on regulatory T lymphocytes in atopic dermatitis / M. Caproni [et al.] // Journal of Clinical Immunology. 2006. Vol. 26. P. 370-375.
33. Safety and efficacy of pimecrolimus in atopic dermatitis: a 5-year randomized trial / B. Sigurgeirsson [et al.] // Pediatrics. 2015. Vol. 135, No. 4. P. 597-606. DOI: 10.1542/peds.2014-1990.
34. Pimecrolimus in atopic dermatitis: consensus on safety and the need to allow use in infants / T. Luger [et al.] // Pediatric Allergy and Immunology. 2015. Vol. 26, No. 4. P. 306-315. DOI: 10.1111/pai.12331.
