Клинико-прогностическое значение фактора роста фибробластов-23 и уромодулина у детей с хронической болезнью почек

О.Б. Кольбе¹, канд. мед. наук, С.Г. Семин¹, канд. мед. наук, Г.Б. Бекмурзаева^{2, 3}, канд. мед. наук, А.Б. Моисеев¹, д-р мед. наук, Ю.М. Киселева¹

¹ ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
² ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»
³ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава Росси, г. Москва

Ключевые слова: дети, хроническая болезнь почек, фактор роста фибробластов-23, уромодулин, биомаркеры.
Keywords: children, chronic kidney disease, fibroblast growth factor-23, uromodulin, biomarkers.

Резюме. Хроническая болезнь почек (ХБП) в настоящее время признана как глобальная проблема. Выявление и изучение маркеров ХБП с целью разработки программ, направленных на замедление развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности, является актуальной задачей. Цель исследования - изучить сывороточную концентрацию фактора роста фибробластов- 23 (FGF-23) и уромодулина (UMO) у детей на ранних стадиях ХБП для оценки их прогностического значения риска ускоренного прогрессирования заболевания. Материал и методы. В исследование были включены 62 ребенка с ХБП С1-С3. В группу А вошло 28 детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, в группу Б - 16 детей с аномалиями почек, в группу В - 18 детей с гломерулопатиями. Измерение концентрации в сыворотке крови изучаемых показателей проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием наборов ELISA. Результаты. Выявлена отрицательная корреляционная связь между FGF 23 и рСКФ (r = -0,353, p = 0,021). У 6 (26%) пациентов уже на первой стадии ХБП и у 11 (32%) на второй был повышен уровень FGF -23, независимо от этиологии ХБП. У всех пациентов были нормальные уровни фосфора и кальция в крови и в 95% случаев отмечалось снижение витамина Д. При исследовании сывороточной концентрации (UMO) установлена прямая корреляционная связь с рСКФ (r = 0,345, p = 0,0253). Наиболее выраженное снижение уровня уромодулина определялось у детей с рефлюкс-нефропатией (р = 0,02). Заключение. Определение сывороточной концентрации FGF-23 и UMO может быть использовано в качестве предикторов течения ХБП и ее осложнений.

Summary. Chronic kidney disease (CKD) is currently recognized as a global problem. Identification and study of CKD markers in order to develop programs aimed at slowing the development and progression of chronic renal failure is an urgent task. The aim of the study was to study the serum concentration of fibroblast growth factor-23 (FGF-23) and uromodulin (UMO) in children at early stages of CKD to assess their prognostic value of the risk of accelerated disease progression. Material and methods. The study included 62 children with CKD 1-3. Group A included 28 children with vesicoureteral reflux, group B - 16 children with renal abnormalities, group C - 18 children with glomerulopathies. Measurement of the concentration of the studied parameters in the blood serum was carried out by enzyme immunoassay using ELISA kits. Results. A negative correlation was found between FGF-23 and eGFR (r = -0,353, p = 0,021). In 6 (26%) of patients already at stage 1 of CKD and in 11 (32%) at stage 2, the level of FGF 23 was elevated, regardless of the etiology of CKD. All patients had normal levels of phosphorus and calcium in the blood, and 95% had a decrease in vitamin D. When studying the serum concentration of (UMO), a moderate direct correlation with eGFR was established (r = 0,345, p = 0,0253). The most pronounced decrease in the level of uromodulin was in children with reflux nephropathy (p = 0,02). Conclusion. Determination of serum concentrations of FGF 23 and UMO can be used as predictors of the course of CKD and its complications.

Для цитирования: Клинико-прогностическое значение фактора роста фибробластов-23 и уромодулина у детей с хронической болезнью почек / О.Б. Кольбе [и др.] // Практика педиатра. 2025. № 3. С. 54-58.
For citation: Clinical and prognostic significance of fibroblast growth factor-23 and uromodulin in children with chronic kidney disease / O.B. Kolbe [et al.] // Pediatrician's Practice. 2025;(3): 54-58. (In Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что многие заболевания почек, манифестируя в детстве, продолжают прогрессировать в подростковом и взрослом возрасте. По показателю распространенности инвалидности у детей и подростков на долю заболеваний органов мочевой системы приходится в среднем 11,0%. В связи с этим нефрологов и педиатров привлекла новая тенденция, а именно: объединение различных нефрологических заболеваний в группу ХБП по рекомендации K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). ХБП - это понятие, объединяющее всех больных с сохраняющимися в течение трех и более месяцев признаками повреждения почек по данным лабораторных и инструментальных исследований и/или снижением фильтрационной функции почек [1]. Структура ХБП у детей и взрослых значительно разнится. В настоящее время большинство работ посвящено изучению общих, не зависящих от этиологии маркеров формирования и прогрессирования ХБП у детей с 3-5-й стадиями болезни. Поиск маркеров ранних стадий ХБП с учетом этиологии может представлять огромный интерес, т. к. в детском возрасте возможно обратное развитие хронического повреждения почек и восстановление функции органа. В клинической практике функцию почек оценивают по сывороточному уровню креатинина, циста-тина С и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которые на 1-2 стадии ХБП остаются нормальными [1, 2].

Как показали исследования последних лет, новым и современным маркером для прямого определения функционирования почек является UMO. Этот гликопротеин, также известный как белок Тамма - Хорсфалла, имеет исключительно почечное происхождение, секретируется клетками толстой восходящей части петли Генле и часть его попадает в кровоток [3]. Уромодулин связан с поддержанием баланса воды и электролитов, участием почек в поддержании неспецифических факторов резистентности и, как полагают, препятствует возникновению мочевых инфекций и образованию в почках конкрементов. При ухудшении функции почек концентрация маркера понижается [3-5]. Уровень UMO ниже 100 нг/мл в сыворотке указывает на сниженную деятельность почек, что прямо и линейно коррелирует с индексом СКФ [6, 7]. UMO занимает уникальное место среди биомаркеров ХБП, так как в первую очередь отражает состояние фенотипа канальцевого эпителия и развитие тубулоинтерстициального фиброза. При заболеваниях почек разной природы наблюдается опережающее развитие интерстициального, а не гломерулярного склероза, что и определяет скорость прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН). UMO является более чувствительным и ранним маркером потери почечной функции, так как его снижение наблюдается еще при нормальной СКФ. С его помощью можно определить разницу между контрольным замером у здоровых людей и первой стадией хронического почечного заболевания [8]. Также этот маркер полностью независим от возрастных и половых различий, мышечной массы, потребленного накануне белка и индекса массы тела [6]. Очень быстр и точен в исполнении: нет необходимости собирать мочу 24 часа, производить вычисления и корреляции, есть возможность выполнять на автоматическом анализаторе. Информация по изучению роли UMO в прогнозировании течения ХБП у детей в доступной литературе практически отсутствует.

Еще одним многообещающим биомаркером прогнозирования неблагоприятных исходов при ХБП является циркулирующий фосфатурический гормон - FGF-23. Он секретируется остеобластами и остеоцитами и оказывает свое действие главным образом в почках, паращитовидной железе, сердце и костях. FGF-23 индуцирует стимуляцию почечной экспрессии фосфата за счет прямого подавления натрий-фосфатных ко-транспортеров в проксимальных канальцах и ингибирования продукции кальцитриола в почках [9-11]. Исследования последних лет, проведенные у взрослых пациентов, показали, что высокий уровень FGF-23 является независимым фактором риска смертности, сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессирования ХБП [11, 12].

Результаты единичных исследований у детей свидетельствуют о вовлеченности FGF-23 в патогенез костно-минеральных нарушений при ХБП и его корреляцию со снижением функции почек [13-16]. Изучение клинической значимости новых биомаркеров почечных функций на ранних стадиях ХБП у детей представляется весьма актуальным.

Цель исследования - изучить сывороточную концентрацию фактора роста фибробластов-23 и уромодулина у детей на ранних стадиях ХБП для оценки их прогностического значения риска ускоренного прогрессирования заболевания.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование включено 62 ребенка с ХБП С1-С3, в этиологии которой были врожденные аномалии строения органов мочевой системы, пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) и гломерулярные заболевания. Обследование проводилось на базе нефрологического отделения Детской городской клинической больницы им. З.А. Башляевой. Средний возраст пациентов составил 9,5 лет (от 4 до 17 лет), среди них мальчиков - 32 (53%), девочек - 30 (47%).

Критериями включения в исследование являлись: ХБП С1, подтвержденная патология почек, отсутствие активности воспалительного процесса в органах мочевой системы на момент исследования, наличие письменного информированного согласия родителей.

ХБП и ее стадии устанавливались согласно Клиническим практическим рекомендациям по хронической болезни почек (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, К/DOQI), СКФ рассчитывали по прикроватной формуле Щварца [1, 2]: • 1-я стадия - при СКФ до 90 мл/1,73 м² в мин;

• 2-я стадия - при СКФ 60-89 мл/1,73 м2 в мин;

• 3-я стадия - при СКФ 30-59 мл/1,73 м2 в мин.

Обследование детей включало комплекс клинических, унифицированных лабораторных и инструментальных методов. Измерение концентрации в сыворотке крови изучаемых показателей проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием наборов ELISA: UMO -«Вектор Бест» (Россия); FGF-23 - «Лазурит» (Россия); 25 (ОН)Д (кальциферол) - Liason (Италия). Все этапы лабораторного анализа были выполнены в соответствии с инструкциями производителя. Референсный диапазон для FGF-23 составлял 0,1-1,5 пмоль/л [14], для UMO - 30540 нг/мл [3]. Достаточный уровень 25(ОН)Д считался при 30-100 нг/мл, недостаточность диагностировалась при 20-30 нг/мл, дефицит <20 нг/мл (в том числе выраженный <10 нг/мл). Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica StatSoft 15. Количественные показатели описывали с указанием медианы (Ме) и квартильного размаха. Производили сравнение долей. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Был проведен корреляционный анализ данных с использованием коэффициента корреляции Спирмена (r).Для решения поставленной цели среди наблюдавшихся пациентов выделено три группы детей с различными заболеваниями органов мочевой системы.

Группа А включала 28 пациентов с ПМР. Хирургическая эндоскопическая коррекция в анамнезе была проведена у 26 пациентов, с положительным эффектом - у 22. На момент обследования у 24 из 28 (86%) детей диагностирована рефлюкс-нефропатия. Артериальная гипертензия отмечалась у 19 (67,8%) детей. По результатам нефросцинтиграфии объем функционирующей паренхимы был снижен у 20 (70%) пациентов, по данным ультразвукового исследования, у 16 (57,1%) выявлено уменьшение размеров почки, нарушение ренального кровотока у 14 (50%), истончение почечной паренхимы у 12 (42,8%). Снижение концентрационной функции почек наблюдалось у 13 (46,4%) детей. Только у одного ребенка (3,5%) отмечалась следовая протеинурия.

Группа Б включала 16 пациентов с аномалиями строения органов мочевой системы: гипоплазия почек (n = 5), удвоение (n = 2) и дистопия почки (n = 2), подковообразная почка (n = 1). У 6 детей имелась единственная функционирующая почка (состояние после контрлатеральной нефрэктомии). Артериальная гипертензия выявлена у 10 (62,5%) пациентов, снижение концентрационной функции почек у 8 (50%), следовая протеинурия - у одного ребенка.

Группа В состояла из 18 детей с гломерулярными заболеваниями: 15 детей с нефротическим синдромом, 2 пациента с мезангиопролиферативным и 1 с мембранопролиферативным гломерулонефритом. В среднем длительность заболевания от момента постановки диагноза составляла 4 года, среднее число обострений - 4. На момент исследования иммуносупрессивную терапию получало 14 (78%) детей: 3 детей принимали преднизолон, 5 - Циклоспорин А и 6 - Микофенолат Мофетил. На фоне лечения у 8 (57%) из 14 пациентов достигнута неполная клинико-лабораторная ремиссия. Артериальная гипертензия выявлена у 9 человек (50%). Протеинурия отмечалась также у 9 (50%), из них у 7 - следовая, у двоих детей суточная потеря белка составила <500 мг/сут.

Распределение детей по стадиям ХБП представлено в таблице.

Таблица. Распределение детей по стадиям ХБП

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам обследования установлено, что уровень FGF-23 в сыворотке крови прогрессивно повышается соответственно стадиям ХБП (рис. 1).

Рис. 1. Изменение уровня FGF-23 в зависимости от стадии ХБП

У здоровых детей средний уровень FGF-23 в сыворотке крови составляет 0,65 [0,22-0,98] пмоль/л [14]. У пациентов с ХБП С1 данный показатель был 0,73 [0,1-2,29] пмоль/л, на 2-й стадии -1,18 [0,26-8,52] пмоль/л, на 3-й стадии медианное значение составило 1,26 [0,6-2,5] пмоль/л. Отрицательная корреляция между FGF 23 и рСКФ оказалась статистически значимой (r = -0,353, p = 0,021). Несмотря на отсутствие статистически значимых различий (р > 0,05) в средних показателях сывороточной концентрации FGF-23 у здоровых детей и пациентов с ХБП С1, уже на этой стадии повышенный уровень FGF-23 был диагностирован у 6 (26%), причем у одного ребенка превышение было в 2,3 раза. На 2-й стадии ХБП 11 (32%) детей имели повышенный уровень FGF-23 с максимальным увеличением в одном случае в 8,7 раз. Не столь значимое повышение FGF-23 у детей с ХБП С3 по сравнению с результатами исследований ряда авторов мы связываем с малой выборкой пациентов данной группы [14, 16]. Нами был проведен анализ сывороточной концентрации FGF-23 по группам пациентов в зависимости от этиологии ХБП (рис. 2).

Рис. 2. Изменение уровня FGF-23 в зависимости от этиологии ХБП

Несмотря на то что у пациентов группы Б (аномалии почек, единственная функционирующая почка) отмечалось значительное повышение FGF-23, как по сравнению со здоровыми детьми, так и с пациентами других групп, различия по группам оказались статистически не значимы (р > 0,05). Также не выявлена корреляция уровня FGF-23 c артериальной гипертензией и протеинурией (р > 0,05). Полученные данные позволяют считать FGF-23 независимым маркером снижения почечных функций, в том числе на ранних стадиях ХБП.

Принимая во внимание физиологическую функцию FGF-23 по ингибированию почечного синтеза кальцитриола, мы оценили уровень 25(OH)D у пациентов в зависимости от стадии ХБП, ее этиологии и корреляцию с уровнем FGF-23. У всех пациентов концентрация в сыворотке крови кальция и фосфора была в пределах референсных значений. Только в 5% случаев у детей с ХБП С2 уровень 25(ОН)Д был на нижней границе нормы, в остальных случаях диагностировалась его недостаточность или дефицит (рис. 3).

Рис. 3. Доля пациентов с пониженным уровнем 25(ОН)Д в крови в зависимости от стадии ХБП

Распространенность дефицита витамина Д у детей с ХБП была выше, чем в детской популяции. Медиана уровня 25(ОН)Д у всех обследованных детей составила 13,7 [5,67-30,7] нг/мл, в зависимости от стадии ХБП - представлено на рисунке 4.

Рис. 4. Изменение уровня 25(ОН)Д в крови в зависимости от стадии ХБП

Статистически значимых различий уровня 25(ОН)Д в крови у обследованных детей в зависимости от этиологии заболевания нами не выявлено (р > 0,05). И хотя по мере снижения рСКФ отмечалось увеличение доли детей с дефицитом 25(ОН)Д, корреляция между показателями была очень слабая и статистически не значима (r = 0,047, p = 0,766). Также не было получено корреляционной связи сывороточной концентрацией FGF-23 и 25(ОН)Д (р > 0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод, что снижение уровня 25(ОН)Д происходит на ранних стадиях ХБП независимо от FGF-23. Поэтому высокие уровни в сыворотке FGF-23 на фоне низких концентраций 25(ОН)Д у детей с ХБП С1-С2 могут быть предикторами раннего развития костно-минеральных нарушений.

При исследовании сывороточной концентрации UMO установлена прямая корреляционная связь с рСКФ (r = 0,345, p = 0,0253). Так, у здоровых людей медиана уровня UMO составляет 285 (30-540) нг/мл [3]. У пациентов с ХБП С1 этот показатель составил 239,5 (30-634) нг/мл, отмечалось снижение концентрации UMO при ХБП С2 до 216 (112-551) и до 135,5 (26-375) у пациентов с ХБП С3 (рис. 5).

Рис. 5. Изменение уровня UMO в зависимости от стадии ХБП

Помимо уменьшения UMO по мере снижения рСКФ, нами выявлено статистически значимое (р = 0,02) снижение уровня UMO у детей с рефлюкс-нефропатией по сравнению с детьми с врожденными аномалиями почек, в том числе единственной функционирующей и гломерулопатиями (рис. 6). Полученные нами данные согласуются с результатами отдельных исследований, показавших, что снижение уровня UMO в сыворотке крови ассоциировано с нарастанием тубулярной атрофии и интерстициального фиброза [17, 3]. Именно развитие склероза в тубулоинтерстиции является основой формирования нефросклероза и уменьшения объема функционирующей паренхимы с прогрессированием почечной недостаточности у детей с рефлюкс-нефропатиями. Сывороточная концентрация UMO, возможно, позволяет раньше выявлять повреждения тубулоинтерстициального компартмента почки, чем СКФ.

Рис. 6. Изменение уровня UMO в зависимости от этиологии ХБП

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате обследования детей с наиболее частой патологией, приводящей к развитию и прогрессированию ХБП, было установлено, что уже на ранних стадиях болезни имеется постепенное повышение в крови уровня FGF23 и снижение UMO. Также в 95% случаев у пациентов с ХБП С1-С2 выявлены низкие уровни 25(ОН)Д при нормальной функции почек. Дети с прогрессирующей почечной недостаточностью подвержены более высокому риску костно-минеральных нарушений, поэтому полученные нами результаты позволяют расценивать FGF-23 в качестве предиктора клинического течения ХБП еще при сохранной функции почек. Уровень UMO в сыворотке крови может быть полезным биомаркером для выявления начальных повреждений паренхимы почек (в том числе атрофически-фибротических).

Литература

1. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек. 2022 // Консультант-Плюс. Доступ: consultant.ru/document/cons_doc_ LAW_407063 (дата обращения: 21.12.2024).

2. Байко С.В. Хроническая болезнь почек у детей: определение, классификация и диагностика // Нефрология и диализ. 2020. Т. 22, № 1. С. 53-70. DOI: 10.28996/2618-9801-2020-1-53-70.

3. Уромодулин и почки / М. Хасун [и др.] // Нефрология. 2020. Т. 24, № 1. С. 22-38. DOI: 10.36485/1561-6274-2020-24-1-22-38.

4. Serum uromodulin is a novel renal function marker in the Japanese population / U. Ryosuke [et al.] // Clinical and Experimental Nephrology. 2021. Vol. 25, No. 1. Р. 28-36. DOI: 10.1007/s10157-020-01964-y.

5. The value of uromodulin as a new serum marker to predict decline in renal function / A. Leiherer [et al.] // Journal of Hypertension. 2018. Vol. 36, No. 1. Р. 110-118. DOI: 10.1097/HJH.0000000000001527.

6. Serum and urinary uromodulin concentration in children and young adults with chronic kidney disease / S. Golob Jancic [et al.] // Pediatric Nephrology. 2025. Vol. 40, No. 5. Р. 1751-1758. DOI:10.1007/s00467-024-06630-z.

7. Unveiling the Hidden Power of Uromodulin: A Promising Potential Biomarker for Kidney Diseases / R. Thielemans [et al.] // Diagnostics (Basel). 2023. Vol. 13, No. 19. Р. 3077. DOI: 10.3390/diagnos-tics13193077.

8. Plasma Uromodulin Correlates With Kidney Function and Identifies Early Stages in Chronic Kidney Disease Patients / D. Steubl [et al.] // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, No. 10. Р. 3011. DOI: 10.1097/MD.0000000000003011.

9. Неклассические гормоны из семейства факторов роста фибробластов / С.А. Гронская, Н.В. Русяева, Ж.Е. Белая, Г.А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. 2024. Т. 70, № 5. С. 23-33. DOI: 10.14341/probl13441.

10. EmergingconceptsontheFGF23regulationandactivity/M.A.Rivoira [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. 2025. Vol. 480, No. 1. Р. 75-89. DOI:10.1007/s11010-024-04982-6.

11. Regulation of fibroblast growth factor 23 (FGF23) in health and disease / L. Bar, C. Stournaras, F. Lang, M. Foller // FEBS Letters. 2019. Vol. 593, No. 15. Р. 1879-1900. DOI: 10.1002/1873-3468.13494.

12. Bouma-de Krijger A., Vervloet M.G. Fibroblast growth factor 23: are we ready to use it in clinical practice? // Current Opinion Nephrology and Hypertension. 2023. Vol. 32, No. 4. Р. 330-334. DOI: 0.1097/MNH.0000000000000900.

13. The Assessment of the Usefulness of Selected Markers in the Diagnosis of Chronic Kidney Disease in Children / A. B^dzichowska [et al.] // Biomarker Insights. 2021. Vol. 20, No. 16:11772719211011173. DOI: 10.1177/11772719211011173.

14. Балмуханова А.М., Кабулбаев К.А., Анатбаева А.Б. Фактор роста фибробластов 23 (FGF-23) и хроническая болезнь почек у детей // Медицина (Алматы). 2020. № 11-12 (221-222). С. 43-48. DOI: 10.31082/1728-452X-2020-221-222-11-12-43-48.

15. A cross sectional study on fibroblast growth factor 23 and markers of phosphate metabolism in Indian children with CKD / M. Nagasudheer-kumar [et al.] // International Journal of Academic Medicine and Pharmacy. 2024. Vol. 6, No. 3. Р. 701-707. DOI: 10.47009/jamp.2024.6.3.144.

16. Роль фактора роста фибробластов-23 в патогенезе нарушений обмена фосфора при нефропатиях у детей / П.В. Ананьин [и др.] // Нефрология. 2016. Т. 20, № 2. С. 59-67.

17. Уромодулин сыворотки крови как ранний биомаркер атрофии канальцев и интерстициального фиброза у пациентов с гломерулопатиями / А.В. Смирнов [и др.] // Терапевтический архив. 2018. Т. 90, № 6. С. 41-44. DOI: 10.26442/terarkh201890641-47.

Комментарии