Современные аспекты гемостазиологической диагностики у детей с тромбогеморрагическими осложнениями
СтатьиА.А. Мартынов1, А.Я. Ильина2, д-р мед. наук, профессор, А.Л. Мищенко3, д-р мед. наук, профессор, М.В. Шаблий4, канд. мед. наук, А.С. Рогова2, Е.А. Ахалова2
1 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»
2 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
3 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
4 ООО «Биопрестиж-медицина», г. Москва
Резюме. В статье представлен обзор литературы, посвященный гемостазиологической диагностике в педиатрической практике. Актуальность и значимость проведения оптимального гемостазиологического обследования обусловливается развитием этиопатогенетического подхода в диагностике тромбогеморрагических осложнений. Приведены данные отечественной и зарубежной литературы, отмечающие важность генетического обследования и роль тромбофилии, а также данные, подтверждающие значимость специальных методов исследования (тромбоэластография, агрегатометрия и др.). В обзоре обсуждаются особенности и механизмы развития патологических состояний системы гемостаза и освещаются перспективные методы коррекции. Кроме того, в статье намечен вектор для дальнейших исследований, а также даются рекомендации для совершенствования системы оказания помощи детям из групп риска по развитию тромбогеморрагических осложнений.
Ключевые слова: гемостаз, тромбофилия, тромбоз, кровоизлияние, тромбоэластография, коагулограмма, генетические полиморфизмы, дети
Summary. The article presents a literature review of hemostasis diagnosis in pediatric practice. The relevance and importance of optimal hemostasis examination is determined by new attitudes on etiopathogenetic diagnosis of thrombohemorrhagic events in children. The materials of Russian and foreign literature noting the importance of genetic examination and the role of thrombophilia, and some materials confirming the significance of special research methods (thromboelastography, aggregometry and others) are presented in our work. The review discusses the features and mechanisms of the development of hemostasis system pathological conditions and methods of therapeutic correction. In addition, the article outlines a vector for further research, as well as recommendations for improving the healthcare system to children with risk for the thrombohemorrhagic complications development.
Keywords: hemostasis, thrombophilia, thrombosis, hemorrhage, thromboelastography, coagulogram, genetic polymorphisms, children
Для цитирования: Современные аспекты гемостазиологической диагностики у детей с тромбогеморрагическими осложнениями / А.А. Мартынов [и др.] // Практика педиатра. 2024. № 3. С. 53-60.
For citation: Modern aspects of hemostatic diagnosis in children with thrombohemorrhagic complications / A.A. Martynov [et al.] // Pediatrician's practice. 2024;(3): 53-60. (in Russ.)
Введение
Болезни, связанные с нарушением системы гемостаза, достаточно широко распространены у детей и имеют высокую социальную значимость. По актуальным данным федеральной службы государственной статистики, в 2021 г. в детском возрасте было диагностировано 244,1 тыс. случаев болезней, связанных с нарушением системы крови, в том числе системы гемостаза. В 2021 г. диагностика отдельных патологических состояний, возникающих в перинатальном периоде, в том числе геморрагических и гематологических нарушений, составила 181,3 тыс. случаев. Большинство этих патологий обусловлено скрытыми причинами и требуют комплексного изучения состояния системы гемостаза, включающего оценку прегравидарной подготовки, течения беременности и перинатального периода для определения факторов риска реализации тромбозов и кровотечений.
Тромбоз - это процесс патологического формирования тромбов внутри сосудистого русла вследствие реализации тромбогеморрагического риска и заболеваний сердечно-сосудистой системы, потенциально приводящий к ишемизации тканей и органов, повреждению и нарушению их функций. При этом тромботические осложнения патогенетически могут перейти в геморрагические.
Кровотечение - это патологический процесс, сопровождающийся излитием содержимого кровеносных сосудов в окружающие ткани и органы. При этом принято выделять понятия кровоизлияние и диапедезное кровотечение. В первом случае речь идет о формировании скопления крови в тканях или полостях организма при нарушении целостности сосудистой стенки, а во втором случае - о снижение резистентности и нарушении проницаемости сосудистой стенки и диффузии содержимого сосудистого русла в ткань. Этиопатогенетически в обоих случаях не исключено травматическое воздействие минимальной силы.
По российским данным, частота диагностики внутричерепных кровоизлияний у новорожденных детей в некоторых случаях достигает 25% [1, 2].
При этом у недоношенных новорожденных внутричерепные кровоизлияния встречаются в 60-90% случаев [3]. Исходя из актуальных данных федеральной службы статистики за 2021 г., количество таких случаев может в среднем достигать 63,2 тыс.
По данным зарубежной литературы, геморрагические осложнения, такие как легочные и желудочно-кишечные кровотечения, а также внутричерепные кровоизлияния чаще всего встречаются у новорожденных с внутриутробной гипоксией [4].
При этом частота субдуральных кровоизлияний составляет примерно 2,9 случаев на 10 000 самопроизвольных родов, частота субарахноидальных кровоизлияний составляет 1,3 на 10 000 самопроизвольных родов, 6,7 на 100 000, частота внутримозговых кровоизлияний составляет примерно 17,5% среди новорожденных весом менее 1500 г [5].
По нашим данным, частота диагностики тромбозов у новорожденных детей за 2014-2018 гг. составила 5,4 на 100 детей, госпитализированных во II отделение патологии новорожденных ГБУЗ ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ [6].
По зарубежным данным, в структуре тромбозов у новорожденных детей преобладают тромбозы в системе воротной вены (57,37%), тромбозы церебральных вен диагностируются в 5,98% случаев, вен сердца в 4,78%, почечных вен - 2%, сосудов верхних и нижних конечностей в 16%, а артериальные тромбозы диагностируются в 5,18% случаев [7].
Нарушение (дезорганизация) системы гемостаза - всеобъемлющее понятие, которое включает различные клинические симптомы, а также лабораторные и инструментальные проявления. При этом сам по себе гемостаз - это изменяющийся в динамике процесс, определяемый множеством первичных и вторичных факторов с внутриутробного периода [8], и характеризующийся рядом гемостазиологических показателей, относящихся как к рутинным, так и к специальным методам исследования.
Гемостаз как система
Система гемостаза включает в себя плазменные, клеточные (в основном тромбоцитарные) и сосудистые компоненты, пребывающие у здоровых людей в состоянии баланса. Неразрывное слаженное функционирование системы обусловливает реологическое постоянство крови, структурную целостность сосудистой стенки, потенциал свертывания крови, а также внутреннюю адаптацию всех компонентов системы гемостаза. Гемостатический баланс достигается в том случае, если про- и антикоагулянтные процессы, а также процессы фибринообразования и фибринолиза функционируют совместно, не вызывая чрезмерной активации того или иного компонента гемостаза. При нарушении баланса возникает риск неконтролируемого тромбообразования и кровотечения.
Важно подчеркнуть, что, помимо плазменных элементов, важнейшую роль в организации системы гемостаза играют клетки эндотелия сосудов [9]. Во-первых, интактный эндотелий обладает антикоагулянтной и антиагрегантной активностью, подавляющей тромбообразование. Во-вторых, функционально поврежденный эндотелий обладает прокоагулянтными и протромбогенными свойствами. У здорового человека последнее обусловливает гемостатическую функцию, но в случае дезорганизации системы гемостаза может вызвать диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
Основные механизмы гемостаза закладываются и начинают функционировать в системе «мать - плацента - плод». Течение беременности само по себе предрасполагает женщину к геморрагическим осложнениям, а плод и новорожденных детей - к тромбогеморрагическим. Гестационная адаптация предполагает физиологическое увеличение активности факторов свертывания крови, функциональной активности тромбоцитов и прогрессирующую блокаду фибринолиза по мере течения беременности. В физиологических условиях эти реакции обусловливают функцию остановки кровотечения в послеродовом периоде, а также защиту от тромбогеморрагических осложнений. Плацента, будучи насыщенной кровеносными сосудами, способствует развитию геморрагий благодаря структурным особенностям. В то же время для плацентарной ткани характерна прокоагулянтная активность и свойство подавлять процесс фибринолиза за счет ингибитора активатора плазминогена (tPA), PAI-1, а далее по мере развития плаценты - за счет PAI-2. Таким образом, состояние системы гемостаза у беременных женщин характеризуется особым защитным механизмом - компенсаторной гиперкоагуляцией, обусловленной, с одной стороны, повышением уровня фибриногена, локальным действием тромбина, нарастанием факторов сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (кратное увеличение фактора VIII:C, фактора Виллебранда vWF), а с другой -угнетением процесса фибринолиза и снижением ингибиторной активности протеина С и протеина S [10].
Педиатрической особенностью изучения закономерностей и принципов системы гемостаза является тот факт, что сама система пребывает в процессе созревания и уязвима перед дестабилизирующими факторами.
Известно, что основные субстраты свертывания (тромбоциты и фибриноген), а также фактор Виллебранда и фактор VIII образуются на ранних сроках беременности, в то время как витамин К-зависимые факторы (протромбин, VII, IX и X) и факторы контакта (XII, XI, высокомолекулярный кининоген, пре-калликреин) созревают с задержкой [10].
Инициация генерации тромбина у новорожденных детей также снижена вследствие низкой активности фактора XII (Хагемана), сниженной функциональной активности тромбоцитов, а также низкой концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания. При этом у здоровых новорожденных детей подобное снижение потенциала свертывания крови присутствует одновременно со снижением фибринолитической активности и физиологическим дефицитом коагуляционных факторов как возрастной феномен [8].
Дезорганизация гемостаза в системе «мать - плацента - плод» приводит к тяжелым осложнениям беременности, включая преэклампсию, задержку роста плода, преждевременную отслойку плаценты и преждевременные роды [6, 10].
Лабораторные данные свидетельствуют о том, что активность факторов свертывания крови постепенно нарастает во время беременности, при этом отмечается, что концентрация факторов свертывания крови у недоношенных детей значительно ниже по сравнению с доношенными [8].
Хроническая внутриутробная гипоксия является одним из факторов, провоцирующим развитие тромбоцитопении, и как следствие, состояния гипокоагуляции. Также установлено, что реологические изменения в бассейне воротной вены и нарушение кровоснабжения ткани печени в целом способствуют развитию коагулопатии из-за недостаточности синтеза факторов свертывания крови [4].
Основными факторами риска, определяющими развитие венозных тромбозов у тяжелобольных и недоношенных новорожденных, являются наследственно обусловленные нарушения гемостаза, перинатальное инфицирование, а также постановка периферического и центрального катетеров [6, 11].
По нашим данным, у новорожденных прослеживается состояние гиперкоагуляции, даже несмотря на низкий коагуляционный потенциал большинства факторов свертывания в условиях снижения антикоагулянтных компонентов свертывания крови (АТ-III, протеин С, протеин S, достаточно активный альфа-2 макроглобулин).
Важно подчеркнуть, что в отдельных случаях риск развития тромботических осложнений коррелирует с риском развития геморрагий. Установлено, что у пациентов с тромбофилией при активации системы свертывания крови образование тромбина происходит более интенсивно, что связано с развитием тромбоза. Процесс генерации тромбина также связан с усилением превращения плазминогена в плазмин, что вторично приводит к развитию сперва фибринолиза, а затем патологического гиперфибринолиза, приводящего к нарушению целостности сосуда и развитию кровоизлияния [12].
По нашим данным, для проведения диагностики системы гемостаза можно опираться на соответствие параметров системы гемостаза у новорожденных, аналогичным параметрам взрослых: концентрация фибриногена, активность FVlll:C (vWF и FVIII:RCo), ТЭГ/ROTEM параметры общей свертываемости, количество тромбоцитов, максимальная агрегация (АДФ, ристомицин), коагулянтная активность тромбоцитов, максимальное содержание маркеров тромбинемии и фибринообразования.
Таким образом, обследование пациентов, имеющих нарушения системы свертывания крови и противосвертывающей системы, а также факторы риска развития тромбогеморрагических осложнений, должно быть комплексным и включать тщательный сбор анамнеза (в частности, репродуктивный, тромботический и генеалогический анамнез), клиническую оценку состояния, лабораторно-инструментальную диагностику (в частности, генетическое исследование, клинический анализ крови, коагулографическое исследование, специальные методы оценки гемостаза). Данные мероприятия способствуют своевременному выявлению таких значимых гемопатологий, как тромбофилия, которая обусловлена клинической реализацией состояния тромботической готовности. Принято выделять первичную (D68.5) (генетическую) и другую тромбофилию (D68.6) (антифосфолипидный синдром, волчаночный антикоагулянтный синдром, антикардиолипиновый синдром и другие вторичные состояния гиперкоагуляции).
Генетическое исследование
Ведущим фактором риска развития тромбогеморрагических осложнений является наличие генетической предрасположенности к дезорганизации системы гемостаза [13]. Речь идет о выявлении первичной тромбофилии (D68.5), обусловленной мутантными вариациями генов системы гемостаза.
Традиционно диагноз «наследственная (первичная) тромбофилия (D68.5)» верифицируется с помощью обнаружения мутаций генов фактора V Лейдена, протромбина G20210A, мутаций генов PROC, PROS1, SERPINC1 и характеризуется резистентностью к активированному протеину C, дефицитом АТ-III, дефицитом протеина G и протеина S [13-15].
Установлено, что наследственный дефицит антитромбина ассоциирован с наиболее высоким риском тромбообразования. Антитромбин (АТ-III) - физиологический природный антикоагулянт, ингибирующий прокоагулянтные сериновые протеазы (факторы IIа, IХа, Ха и ХIа. Низкий уровень активности АТ нарушает гемостатический баланс и, следовательно, способствует тромбообразованию. Мутация гена SERPINC1 является наиболее частой генетической мутацией, встречающейся при недостаточности АТ-III [16].
Также к первичной, генетически обусловленной тромбофилии (D68.5) относится выявление полиморфизмов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла.
По зарубежным данным, с венозными тромбозами связывают следующие варианты: гетеро- и гомозиготный вариант гена MTHFR и гетерозиготный вариант FXIII; гетеро- и гомозиготный вариант PAI-1 [17].
В другом зарубежном исследовании также подтверждается, что полиморфизмы MTHFR и наследственная тромбофилия ассоциированы с гомозиготными вариантами гена PAI [4].
По данным отечественных ученых, развитие тромбогеморрагических осложнений ассоциировано со следующими вариантами: гомозиготный вариант гена PAI-1, гетерозиготный вариант гена MTHFR, гетеро- и гомозиготный варианты гена MTRR, гетерозиготный вариант гена FGB [18-21].
По нашим данным, PAI-1 способствует увеличению массы фибрина при наличии других мутаций системы гемостаза и полиморфизмов (фолатного цикла) или факторов тромбогенного риска (дефицит АТ-III, дефицит протеина G).
При определении пациента в группу тромбогеморрагического риска генетическое исследование следует проводить у всех ближайших родственников, а для минимизации риска реализации тромбогеморрагических осложнений необходимо соответствующее лечение/профилактика [16, 22].
Клинический анализ крови
Тромбоциты являются значимыми клеточными элементами, участвующими в свертывании крови, основными функциями которых являются реализация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, регуляция отдельных иммунных реакций и поддержание состояния эндотелия. Онтогенетический подход к изучению роли тромбоцитов в гемостазиологии представляет практический смысл и позволит не только оптимизировать схемы переливания тромбоцитарной массы, но и профилактировать тромбогеморрагические осложнения у детей из групп риска, например внутричерепные кровоизлияния у недоношенных новорожденных [23].
Количество тромбоцитов - первый этап исследования тромбоцитарного звена гемостаза. При этом тромбоциты являются одним из основных субстратов свертывания крови, определяющих начальные этапы свертывания крови. Недоношенность, внутриутробная гипоксия, задержка внутриутробного развития, отягощенный анамнез матери оказывают угнетающее воздействие на тромбопоэз. Установлено, что у детей с ЗВУР количество тромбоцитов сравнительно ниже, чем у доношенных детей, при этом самые тяжелые тромбоцитопенические состояния выявляются на третий день жизни. При этом, по зарубежным данным, тромбоцитопения отмечается у каждого второго (42%) ребенка со ЗВУР III ст. [24].
Коагулограмма. Архаичным методом оценки риска патологии гемостаза является «время кровотечения». Анализ подразумевает прокол участка кожи и регистрацию времени остановки кровотечения.
Время кровотечения - лабораторный показатель сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, отражающий взаимодействие тромбоцитов и эндотелия - у здоровых новорожденных он ниже, чем у взрослых, что, вероятно, связано с высоким гематокритом, наличием крупных ядросодержащих эритроцитов, повышенной концентрацией и усилением функции фактора фон-Виллебранда (vWF) и больших мультимеров vWF. Физиологически более низкий в сравнении со взрослыми показатель времени кровотечения у здоровых новорожденных важный - факт для диагностики коагулопатии потребления, которая проявляется отсутствием свертывания крови и удлинением времени кровотечения [8].
В настоящее время тест на время кровотечения в значительной степени заменен коагулографическим исследованием, использующим кровь, взятую через венепункцию, для оценки ряда других факторов плазменного звена гемостаза. В частности, это протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение, фибриноген, АТ-III и тромбиновое время. Они позволяют более точно определить потенциал свертывания крови, но при этом не учитывают вклад тромбоцитарного звена системы гемостаза. Для оценки внешнего пути свертывания оцениваются показатели, обусловленные активностью тромбопластина -протромбиновое время (протромбиновый индекс, протромбин по Квику), МНО. Протромбиновое время увеличивается при формировании дефицита факторов I, II, V, VII, X. При этом показатель МНО обратно пропорционален показателю ПВ (ПТИ, протромбин по Квику). Показатель АЧТВ характеризует состояние внутреннего и общего пути свертывания, отклоняясь от референсных значений при дефиците XIII, XII, XI, Х, VIII, V фибриногена, протромбина и фибриногена, при этом повышение показателя является косвенным свидетельством состояния гипокоагуляции.
Фибриноген является основным субстратом свертывания крови, синтезирующимся в тканях печени. Дисфибриногенемия может быть вызвана первичной недостаточностью фибриногена или повышенным потреблением в процессе фибринообразования. Снижение уровня фибриногена свидетельствует о риске формирования состояния гипокоагуляции, а повышение связано с повышенным потенциалом свертывания крови вследствие дезорганизации системы гемостаза или активным воспалительным процессом, вовлекающим систему свертывания крови.
Тромбиновое время характеризует конечный этап коагуляции, обусловленный тромбином (фактор IIа) -фибринообразование (скорость превращения фибриногена в фибрин). Показатель ТВ используется в связке с показателем фибриногена для дифференциальной диагностики дисфибриногенемий.
Антитромбин (АТ-III) является естественным антикоагулянтом, компонентом системы естественных антикоагулянтов, ингибирующим прокоагулянтные сериновые протеазы, такие как IIа, IXа, Ха и ХIа. Дефицит АТ-III может быть связан с его первичной недостаточностью и потреблением в ходе ДВС-синдрома. Важно подчеркнуть, что АТ-III является балансирующим компонентом системы гемостаза, и низкий уровень активности АТ-III нарушает гемостатический баланс и, следовательно, способствует тромбообразованию и прогрессированию потребления основных субстратов свертывания и их ингибиторов [16].
Об активности фибринолитической системы свидетельствует уровень Д-димера как продукта деградации фибрина. Также косвенно данный показатель характеризует выраженность предшествующего процесса фибринообразования. Д-димер повышается при генерализованных воспалительных реакциях (в том числе при течении инфекционного процесса), ассоциированных с внутрисосудистым макро-и микротромбозированием, а колебания Д-димера являются опорными признаками при проведении антикоагулянтной и тромболитической терапии.
В то же время недостатком традиционного коагулографического исследования является невозможность оценки других критических факторов: гидродинамики кровотока, взаимодействие форменных элементов крови и плазмы с эндотелиальным матриксом. Кроме того, современные лабораторные схемы, используемые для диагностики в гемостазиологии, лишь косвенно оценивают состояние системы гемостаза, констатируя повышение или снижение потенциала свертывания крови. Исследование гемостаза «в моменте», то есть прямой анализ текущего кровотечения или тромбо-образования для оценки и прогнозирования гемостатической ситуации, - это перспективное научное направление. Разработка лабораторного метода исследования системы гемостаза, который объединял бы все основные компоненты гемостаза - плазменное и тромбоцитарное звенья, включая повреждение эндотелиальных клеток и разрушение сосудов, позволит в корне изменить тактику ведения пациентов и существенно оптимизировать оказываемую помощь [9].
Недоношенные новорожденные, дети с задержкой внутриутробного развития являются группой риска по формированию нарушений системы гемостаза. Об этом свидетельствуют проведенные, в частности зарубежные, коагулографические исследования. У детей с задержкой внутриутробного развития отмечается тенденция к тромбоцитопении, повышение ПВ, ТВ, АЧТВ и ПДФ (продукты деградации фибрина) (Д-димеры). Отмечается, что ТВ и уровень продуктов деградации фибрина имеют более сильную корреляционную связь с тяжестью задержки внутриутробного развития [22].
Установлено, что концентрация в плазме крови факторов II, VII, IX и X, протеина С, протеина S и АТ-III была снижена у недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными [24].
Протеин С (PC) и протеин S (PS) являются витамин К-зависимыми естественными антикоагулянтами. Свободно циркулирующие формы белков, взаимодействуя друг с другом, непосредственно угнетают процесс тромбообразования, воздействуя на V и VIII факторы. При этом PS обладает кофакторной активностью по отношению к протеину C. Снижение показателей следует связывать с первичной недостаточностью или с повышенным потреблением в процессе активации систему ингибиторов свертывания крови (в основном АТ-III) и фибринолиза [25].
Дефицит PC у детей играет ключевую роль в гемостатических процессах. При физиологическом возрастном, относительном дефиците у детей активированный РС нейтрализует FVa и только частично FVllla, что поддерживает относительно высокий прогеморрагический потенциал крови у детей.
Как отмечают зарубежные авторы, при врожденном дефиците PC у новорожденных детей внутриутробно могут возникать тромбозы сосудов сетчатки и головного мозга, что приводит к слепоте, ишемизации паренхимы головного мозга и вторичным кровоизлияниям, к формированию гидроцефалии и инвалидизации. Тромбоз крупных сосудов может иметь другую локализацию, но в более редких случаях. Мертворожденные дети, внутричерепные кровоизлияния в перинатальном периоде, ДВС-синдром, фульминантная пурпура, близкородственные браки в семье являются опорными диагностическими факторами первичного дефицита протеинов С и S [27]. А высокий коагулянтный потенциал крови обусловлен высокой активностью фактора VIII и низкой активностью PC, что определяет укороченное время свертывания, укороченное время кровотечения и нормальные показатели ТЭГ.
Специальные методы и ТЭГ
Как и многие другие системы, гемостаз претерпевает онтогенетическое превращение - динамический процесс постепенного гемостатического созревания. Поскольку рутинные коагулографические исследования не позволяют в полной мере оценить потенциал свертывания крови и комплексно оценить состояние системы гемостаза, используются тромбоэластография (ТЭГ) и ротационная тромбоэластометрия (РОТЭМ), отдельные показатели гемостаза и агрегатометрия [13, 25, 26].
Определение ристоцетин-кофакторной активности (vWF:RCo) позволяет оценить состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза - активность фактора Виллебранда, обусловливающего адгезивную функцию тромбоцитов по отношению к скомпрометированному (поврежденному) эндотелию в присутствии индуктора агрегации ристоцетина. Снижение vWF:RCo связывают с первичным или вторичным дефицитом фактора Виллебранда, болезнью Виллебранда и, следовательно, с состоянием гипокоагуляции. Повышение vWF:RCo свидетельствует об увеличении активности фактора Виллебранда, то есть об эндотелиопатии, вызванной непосредственным повреждением стенки сосуда, или активацией эндотелия вследствие физиологических причин (например, при беременности). Увеличение vWF:RCo характеризует повышенный потенциал свертывания крови -протромбогенное состояние системы гемостаза.
Коагулянтный VIII фактор более достоверно определяет потенциал свертывания у детей, потому что он соответствует показателю у взрослых [28].
Установлено, что тромбоциты у новорожденных в целом обладают сниженной функциональной активностью по сравнению со взрослыми, а у недоношенных новорожденных тромбоциты еще более гипореактивны в отношении таких агонистов, как АДФ, тромбин или коллаген [23, 26].
Тромбоциты являются важнейшими медиаторами системы свертывания крови.
У новорожденных детей имеет место феномен инертности тромбоцитов. При этом отмечается тенденция к формированию тромбоцитопатии, при которой не нарушен гемостатический потенциал - тромбоциты сохраняют адгезивную способность к нарушенным коллагеновым структурам сосудистой стенки за счет фактора Виллебранда, ADAMTS-13, АДФ агрегации, обеспечивая локальную гемостатическую реакцию, но не способны к полноценной агрегационной реакции в кровотоке; то есть тромбоциты способны на локальный гемостаз, но не способны на генерализованный процесс - это обусловливает пассивную защиту новорожденных от внутрисосудистого свертывания крови.
Основная роль тромбоцитов заключается в формировании стабильного сгустка и остановке кровотечения. Изучение функциональной активности тромбоцитов у новорожденных и детей ограничено большими объемами крови, необходимыми для проведения ряда тестов на функциональной активности, таких как агрегация тромбоцитов. Морфофункциональный онтогенез тромбоцитов описан не так хорошо, как онтогенез факторов свертывания крови, и в целом функциональная активность тромбоцитов у детей изучена недостаточно, по сравнению со взрослыми. Последние разработки более чувствительных методов исследования функции тромбоцитов, требующих меньшего объема крови, таких как проточная цитометрия, позволяют проводить исследования с большей эффективностью [26, 29].
Эластографические / метрические методы анализа цельной крови - ротационная тромбоэластометрия (РОТЭМ) и тромбоэластография (ТЭГ) - это лабораторные исследования при помощи приборов, которые позволяют наглядно оценить взаимодействие между тромбоцитами, коагуляционной и фибринолитическими системами и, как следствие, отразить процесс тромбообразования и тромболизиса [14, 25, 26, 30]. Однако их использование в перинатологии остается ограниченным, поскольку референсные диапазоны показателей еще окончательно не установлены в связи с их ежедневной изменчивостью.
По данным зарубежных коллег, при проведении вязкоупругих тестов гемостаза у здоровых новорожденных детей есть склонность к хронометрической гиперкоагуляции, повышенной прочности сгустка и повышенным фибринолизом по сравнению с более старшими детьми и взрослыми [26]. Отмечается, что пуповинная кровь обладает большим потенциалом свертывания по сравнению с цельной кровью при проведении ТЭГ. У доношенных новорожденных показатели более сбалансированы, но в течение первого месяца жизни претерпевают прокоагулянтную трансформацию. Система гемостаза новорожденных детей, состояние которых расценивается как тяжелое, имеет гипокоагуляционный профиль по сравнению со здоровыми новорожденными. Проведение ТЭГ и POTEM показали прогностическую ценность для развития кровотечений у тяжелобольных новорожденных.
Таким образом, по мнению зарубежных ученых, ТЭГ и POTEM должны стать частью стандартной диагностики системы гемостаза в клинических ситуациях, связанных с гематологическими нарушениями, поскольку данные исследования позволяют получить более точные данные о гемостазиологическом профиле пациента [26, 28, 30]. Их прогностическая ценность в отношении кровотечений у тяжелобольных новорожденных позволяет проводить таргетную терапию и оптимизировать использование препаратов крови.
Особенности терапии
Основным инструментом коррекции системы гемостаза как в профилактическом, так и в терапевтическом плане на данный момент остаются препараты гепаринового ряда, что в свою очередь ассоциировано с проблемой гепаринорезистентности. Гепаринорезистентность у взрослых связана с дефицитом AT-lll, во-первых, формирующимся вследствие потребления АТ-III при использовании нефракционированного гепарина в ходе образования комплексов АТ-Ш:гепарин, и во-вторых, вследствие дефицита АТ-III первичного (наследственного) или вторичного (связанного с развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания, патологии эндотелия и др.). У детей возрастные особенности системы гемостаза предрасполагают к меньшей эффективности терапевтической компенсации дефицита антикоагулянтной активности АТ-Ш. Потенциальное решение этой проблемы - заместительная терапия, то есть восполнение АТ-III и PC посредством переливания свежезамороженной плазмы или использование препаратов АТ-III и/или протеина С [31, 32].
Таким образом, для преодоления гепаринорезистентности потенциально могут быть использованы препараты протеина С вместо гепаринов. Поскольку они не вызывают состояние гипокоагуляции и не задействуют АТ-Ш. При невозможности применения заместительных препаратов протеина С, терапевтическим методом выбора является использование низкомолекулярных гепаринов, например фондапаринукса натрия (арикстра, фондапар-С и др.), поскольку его избирательное действие позволяет добиваться соотношения анти-11а:анти-Ха активности почти 1:8. То есть фондапаринукс натрия в меньшей степени инактивирует тромбин и не провоцирует гипокоагуляцию, в отличие от обычного гепарина, даже в инфузионном режиме введения, при котором гипокоагуляция все равно остается минимальной. Тем не менее даже в случае применения низкомолекулярных гепаринов гепаринорезистентность все равно развивается из-за потребления активного АТ-III (в результате образуется неактивный комплекс антитромбин:гепарин и стехиометрический комплекс тромбин:антитромбин).
Заключение
Таким образом, новорожденные дети подвержены риску геморрагических и тромботических осложнений. Сведения, представленные в данном обзоре, отражают повышенную вероятность тромбоцитопении, отклонения коагулографических показателей, дисфункцию тромбоцитов у детей, особенно недоношенных. Многие патофизиологические особенности системы свертывания крови, фибринолитической системы и отдельных факторов остаются неизученными. Также на мировом уровне пока не установлена четкая корреляция между лабораторными отклонениями и клиническими проявлениями нарушений гемостаза.
Необходимо проведение более крупных многоцентровых исследований для установления референсных диапазонов, а также диагностической и терапевтической ценности специальных тестов гемостаза, включая ТЭГ и ROTEM. Вязкоупругие тесты в комплексе с коагулографическими составляют комплексную диагностику, позволяющую более быстро и точно оценить состояние гемостаза.
Разработка, оптимизация и внедрение в практику специального клинического алгоритма обследования детей из группы риска развития тромбогеморрагических осложнений также является приоритетной задачей, поскольку обусловливает своевременную диагностику, профилактику и этиопатогенетическую терапию. Проведение всестороннего обследования, включающего анамнестическое, генетическое (полиморфизмы генов системы гемостаза), клиническое (выявление патогномоничных симптомов дезорганизации системы гемостаза), лабораторно-инструментальное (клинических анализ крови, коагулограмма, УЗИ, КТ и др.) специализированное гемостазиологическое (маркеры фибринообразования и тромбинемии, ТЭГ, агрегатометрия, определение функциональной активности тромбоцитов и ристоцетин-кофакторной активности) позволит не допустить развитие тяжелой соматической патологии у детей из групп риска и предотвратит инвалидизацию и социальную дезадаптацию в будущем.
Литература
1. Пальчик А.Б., Федорова Л.А., Понятишин А.Е. Внутрижелудочковые кровоизлияния у новорожденных детей : методические рекомендации / Библиотека педиатрического университета / Министерство здравоохранения Российской Федерации. СПб. государственный педиатрический медицинский университет Санкт-Петербург : СПбГПМУ 2019. 50 с. : ил.
2. Софронова Л.Н., Федорова Л.А. Недоношенный ребенок : справочник. М. : StatusPraesens, 2020. 312 с.
3. Внутрижелудочковые кровоизлияния, постгеморрагическая гидроцефалия у новорожденных детей. Принципы оказания медицинской помощи : клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина, С.К. Горелышева, В.Е. Попова. Российская Ассоциация Специалистов Перинатальной Медицины. 2015. 42 с.
4. Donmez H.G., Beksac M.S. Association of single nucleotide polymorphisms (4G/5G) of plasminogen activator inhibitor-1 and the risk factors for placenta-related obstetric complications // Blood Coagulation & Fibrinolysis. 2023. Vol. 34, No. 6. P. 396-402. DOI: 10.1097/MBC.0000000000001242.
5. Shah N.A., Wusthoff C.J. Intracranial Hemorrhage in the Neonate // Neonatal Network. 2016. Vol. 35, No. 2. P. 67-71. DOI: 10.1891/0730-0832.35.2.67.
6. Оценка состояния здоровья новорожденных с венозными тромбозами / А.Я. Ильина [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. 2023. № 3. С. 19-27. DOI: 10.25555/THR.2023.3.1065.
7. Epidemiology, diagnosis and management of neonatal thrombosis / M. Shaik [et al.] // Blood. 2019. Vol. 134. Supplements P 3656. DOI: 10.1182/blood-2019-129914.
8. Activity ofVon Willebrand factor and levels ofVWF-cleaving protease (ADAMTS13) in preterm and full term neonates / T. Strauss [et al.] // Blood Cells Molecules and Diseases. 2017. Vol. 67. P 14-17. DOI: 10.1016/j.bcmd.2016.12.013. Epub 2016 Dec 29. PMID: 28087247.
9. Yumiko Sakurai, Elaissa T. Hardy, Wilbur A. Lam. Hemostasis-on-a-chip, incorporating the endothelium in microfluidic models of bleeding // Platelets. 2023. Vol. 34, No. 1. P. 2185453. DOI: 10.1080/09537104.2023.2185453.
10. Warren B.B., Moyer G.C., Manco-Johnson M.J. Hemostasis in the Pregnant Woman, the Placenta, the Fetus, and the Newborn Infant // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2023. Vol. 49, No. 4. P. 319-329. DOI: 10.1055/s-0042-1760332.
11. Thrombosis in the Neonatal Intensive Care Unit / R.E. Guzman [et al.] // Neoreviews. 2023. Vol. 24, No. 6. P. e356-e369. DOI:10.1542/neo.24-6-e356.
12. Клинический случай острого нарушения мозгового кровообращения у ребенка с наследственной тромбофилией / П.В. Шумилов [и др.] // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2020. № 99 (1). С. 232-236.
13. Современные подходы к оценке состояния системы гемостаза у детей с врожденными факторами тромбогенного риска статьи / А.С. Рогова [и др.] // Практика педиатра. 2023. № 4. С. 30-38. EDN XFPCRB.
14. Venous Thromboembolism in Pregnancy: Challenges and Solutions / D. Varrias [et al.] // Vascular Health and Risk Management. 2023. Vol. 19. P 469-484. DOI: 10.2147/VHRM.S404537.
15. Principal Component Analysis on Recurrent Venous Thromboembolism / T.D. Martins [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2019. Vol. 25:1076029619895323. DOI: 10.1177/1076029619895323.
16. Marco-Rico A., Marco-Vera P. Antithrombin Deficiency and Thrombosis: A Wide Clinical Scenario Reported in a Single Institution // Journal of Blood Medicine. 2023. Vol. 14. P. 499506. DOI: 10.2147/JBM.S416355.
17. Guzoglu N., Albayrak M., Aliefendioglu D. Evaluation of Patients with Neonatal Thrombosis // Indian Journal of Pediatrics. 2023. Vol. 90, No. 6. P. 615-617. DOI: 10.1007/s12098-023-04497-w.
18. Венозные тромбозы у новорожденных детей от женщин с наследственной тромбофилией. Современные подходы к оценке состояния здоровья детей / А.Я. Ильина [и др.] // Quantum Satis. 2021. Т. 4, № 1-4. С. 82-84. EDN AGKGSB.
19. Нарушения в системе гемостаза как фактор риска при острых нарушениях мозгового кровообращения у детей / С.Я. Анмут [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. 2022. № 2 (89). С. 4-10. DOI: 10.24412/2686-7338-2022-2-4-10. EDN JMGILW
20. Клиническое значение генетических полиморфизмов системы гемостаза в системе «женщина - плод - новорожденный» / А.Я. Ильина [и др.] // Quantum Satis. 2021. Т. 4, № 1-4. С. 84-86. EDN RULWRP
21. Риск развития ишемического инсульта у детей - носителей протромботических полиморфизмов / П.А. Жарков [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015. Т. 94, № 3. С. 99-104. EDN UKDYYD.
22. Показатели системы гемостаза, полиморфизм генов у детей с тромботическими событиями в клинике педиатрии ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» / Т.В. Белоусова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. 2020. Т. 40, № 1. С. 131-137. DOI: 10.15372/SSMJ20200118. EDN UCVYIY.
23. Ontogenesis of functional platelet subpopulations from preterm and term neonates to adulthood: The PLINIUS study / L.J. Weiss [et al.] // Blood Advances. 2023. Vol. 7, No. 16. P. 4334-4348. DOI: 10.1182/bloodadvances.2023009824.
24. Assessment of Hemostatic Profile in Neonates with Intrauterine Growth Restriction: A Systematic Review of Literature / E. Karapati [et al.] // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2023. Feb. 17. Vol. 10. 1055/s-0043-1762893. DOI: 10.1055/s-0043-1762893.
25. Мищенко А.Л., Хамани Н.М., Стулева Н.С. Диагностика нарушений гемостаза у новорожденных // Акушерство, гинекология и репродукция. 2016. Т. 10, № 1. С. 62-73. DOI: 10.17749/2313-7347.2015.10.1.062-073. EDN VZTTTB.
26. The use of thromboelastography (TEG) and rotational thromboelastometry (ROTEM) in neonates: a systematic review / G.N. Katsaras [et al.] // European Journal ofPediatrics. 2021. Vol. 180, No. 12. P 3455-3470. DOI: 10.1007/s00431-021-04154-4.
27. Diagnosis and management of severe congenital protein C deficiency (SCPCD): Communication from the SSC of the ISTH / A. Minford [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2022. Jul. Vol. 20, No. 1. P 1735-1743. DOI: 10.1111/jth.15732.
28. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease / P.D. James [et al.] // Blood Advances. 2021. Jan. 12. Vol. 5, No. 1. P. 280-300.
29. Platelet function in neonates and children / Van Den Helm S. [et al.] // Thromb Res. 2023. Nov: Jul. Vol. 20, No. 1. DOI: 10.1016/j.thromres.2023.03.005
30. Reference Values of Thromboelastometry Parameters in Healthy Term Neonates Using NATEM in Cord Blood Samples / A. Sulaj [et al.] // Children (Basel). 2022. Vol. 9, No. 1. P. 47. DOI: 10.3390/ children9010047.
31. Спичак И.И., Волкова К.Б., Башарова Е.В. О современных методах диагностики и способах коррекции состояний, связанных с дефицитом естественных антикоагулянтов (обзор литературы с собственным клиническим наблюдением) // Педиатрический вестник Южного Урала. 2022. № 1. С. 92-105. DOI: 10.34710/Chel.2022.13.90.015.
32. Случай интраоперационного выявления дефицита протеина C у больного, оперированного по поводу цианотического порока сердца / А.А. Гончаров [и др.] // Гематология и трансфузиология. 2020. № 65 (1). С. 61-69. DOI: 10.35754/02345730-2020- 65-1-61-69.
