Стрессовый генез дисплазии соединительной ткани

Е.В. Неудахин^1, засл. врач РФ, д-р мед. наук, профессор, Т.В. Кожанова^{1, 2}, канд. мед. наук, А.В. Петриченко¹, д-р мед. наук, профессор, А.А. Абрамов^{1- 3}

Человек стар настолько, насколько стара его соединительная ткань.
И.И. Мечников

1- ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
2 - ФГАО ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы», г. Москва
3 - ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»

Ключевые слова: дети, хронический стресс, митохондриальная дисфункция, дисплазия соединительной ткани, L-карнитин, Элькар®

Keywords: children, chronic stress, mitochondrial dysfunction, connective tissue dysplasia, L-carnitine, Elkar®
Резюме. В статье рассматривается ведущая роль хронического стресса в развитии дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Представлена морфологическая структура соединительной ткани, ее функциональное предназначение. Большое внимание уделено клинико-патогенетическим аспектам ДСТ, обсуждению спорных вопросов ее терминологии. Утверждается, что ДСТ следует рассматривать как процесс. Много места в статье отводится описанию гормонально-метаболических механизмов, характерных для хронического стресса, которые играют ведущую роль в развитии ДСТ. Учитывая, что ДСТ ассоциированна с хроническим стрессом, митохондриальной и энергетической недостаточностью, в статье обоснованы показания для назначения энерготропных препаратов, особенно препаратов L-карнитина.

Summary. The article examines the leading role of chronic stress in the development of connective tissue dysplasia (DST). The morphological structure of connective tissue and its functional purpose are presented. Much attention is paid to the clinical and pathogenetic aspects of DST, discussion of controversial issues of its terminology. It is argued that DST should be considered as a process. A lot of space in the article is devoted to the description of hormonal and metabolic mechanisms characteristic of chronic stress, which play a leading role in the development of DST. Considering that DST is associated with chronic stress, mitochondrial and energy deficiency, the article substantiates the indications for the appointment of energotropic drugs, especially L-carnitine drugs.

Для цитирования: Стрессовый генез дисплазии соединительной ткани / Е.В. Неудахин, Т.В. Кожанова, А.В. Петриченко, А.А. Абрамов // Практика педиатра. 2024. № 2. С. 4-13.

For citation: Stress genesis of connective tissue dysplasia / E.V. Neudakhin, T.V. Kozhanova, A.V. Petrichenko, A.A. Abramov // Pediatrician’s practice. 2024;(2):4-13. (in Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Сущность одной из самых распространенных тканей человека наиболее точно отразил советский патофизиолог академик А.А. Богомолец [1], который в 1928 г. образно с эмоциональной окраской писал: «Соединительная ткань - корень человека. Она определяет состояние здоровья и особенности болезни человека, являясь базой конституции». Соединительная ткань - «место общего пользования всех общеорганизменных структур, откуда все берется и куда все возвращается». Это многоструктурная и многофункциональная «паутина» мезенхимального генеза, объединяющая ткани, органы и системы в единое целое, обеспечивающая интеграцию и синхронность функционирования всех процессов в организме. Нарушение образования компонентов соединительной ткани с развитием ее дезорганизации сопровождается структурными и функциональными изменениями во всех органах и системах организма. «Борьба за долголетие должна быть в значительной мере борьбою за здоровую соединительную ткань» [2-4].

О СУТИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

В зависимости от строения и функциональной предрасположенности выделяют различные формы соединительной ткани: волокнистую (связки, сухожилия, фасции, суставные сумки), твердую (кости, зубы), гелеобразную (хрящи, глазные хрусталики, межпозвоночные гели) и жидкую (кровь, лимфа, ликвор, слюна, межклеточная и синовиальная жидкость).

Соединительная ткань состоит из внеклеточного матрикса (преобладающая часть) и клеток разного типа. Внеклеточный матрикс содержит волокнистую и специализированную ткань. Волокнистая ткань включает рыхлую волокнистую соединительную ткань, а также плотную волокнистую неоформленную и оформленную соединительные ткани. Рыхлая волокнистая соединительная ткань образует строму паренхиматозных органов, межорганные и межмышечные фасциальные прослойки, подкожную клетчатку и собственную пластинку слизистых оболочек под эпителием. Плотная волокнистая неоформленная соединительная ткань локализуется в сетчатом слое дермы, в надкостнице и надхрящнице, а оформленная - в костной и хрящевой тканях, сухожилиях, связках, капсулах, фасциях, апоневрозах. К специализированной соединительной ткани относятся кроветворная ткань, кровь, лимфа, базальная мембрана сосудов, ретикулярная, пигментная и жировая (белая и бурая) ткани. Кроме того, еще различают патологическую соединительную ткань, разновидностями которой являются грануляционно-фиброзная ткань при склерозе и циррозе органов [3].

Аморфное вещество во внеклеточном матриксе представлено в основном фибриллярными (75%) и неколлагеновыми (25%) белками. Фибриллярные белки - это коллагены и эластины, неколлагеновые - регуляторные и адгезивные белки, ферменты. Кроме того, во внеклеточном матриксе в достаточно большом количестве содержатся сложные полисахаридные комплексы, которые связывают тканевую жидкость: 1) гликозамингликаны (состоят из дисахаридов); 2) протеогликаны (гликозамингликаны - 95% и белки - 5%); 3) гликопротеины (гликозамингликаны до 20% и белки больше 80%).

Коллагеновые волокна отличаются очень большой прочностью и практически нерастяжимостью. Коллаген образуется фибробластами. Обязательным его компонентом является глицин, обеспечивающий плотность укладки полипептидных цепей. Важную роль в образовании фибрилл и коллагеновых волокон играют модифицированные аминокислоты - гидроксипролин и гидроксилизин. Распад коллагена происходит под влиянием коллагеназ. Важнейшим маркером распада коллагена является гидроксипролин. Эластин содержится в основном в тканях со значительной растяжимостью (в сосудах, в легких, в связках). Волокна эластина образуют тяжи с помощью десмозина и изодесмозина.

В соединительной ткани содержатся разные типы клеток: фибробласты (фиброциты), хондробласты, остеобласты, макрофаги, меланоциты, лейкоциты, тучные клетки, а также плазматические, ретикулярные, адвентициальные, жировые, эндотелиальные, мезенхимальные клетки. Фибробласты участвуют в образовании коллагена и эластина, в регуляции метаболизма и стабильности межклеточного вещества, в заживлении ран. Хондробласты стимулируют образование хрящей, остеобласты - костей. Тучные клетки индуцируют синтез гистамина, гепарина и гиалуроновой кислоты, меланоциты - мелатонина. Макрофаги поглощают и переваривают патогенные микроорганизмы, участвуют в нейтрализации токсинов, в формировании иммунитета. Плазматические клетки играют важную роль в обеспечении защитных сил организма, в синтезе антител. Жировые клетки обеспечивают питание и предохраняют организм от теплопотери. Адвентициальные клетки, располагаясь вдоль сосудов, способны быстро размножаться и трансформироваться в другие формы. Мезенхимальные клетки отличаются высоким пролиферативным потенциалом, способностью к самообновлению.

Химический состав соединительной ткани: вода, отдельные аминокислоты (глицин, пролин, аланин и др.), белки, липиды, углеводы, мукополисахариды, играющие цементирующую роль, экстрактивные вещества, витамины, гепарин, гистамин, гиалуроновая кислота, минералы.

Функции соединительной ткани: каркасная (опорно-механическая, осуществляемая с помощью хрящевой и костной тканей, апоневрозов и сухожилий); формообразующая (образование капсул, оболочек в мышцах, в органах); защитная (внешняя-барьерная: кости, хрящи, фасции; внутренняя: фагоциты, иммунные вещества); трофическая (обеспечение нормального обмена веществ, питания клеток, гомеостаза внутренней среды); пластическая (регенерация тканей, заживление ран); адгезивная (улучшение межклеточных контактов); регуляторная (влияние на метаболизм, адаптивность, питание других тканей: нервной, мышечной, эпителиальной); транспортная (обеспечение водно-солевого равновесия, выделения, переноса с помощью крови питательных веществ, гормонов, метаболитов); гомеостатическая (обеспечение постоянства тканевой проницаемости, гомеостаза); рецепторная (осуществляемая с помощью группы рецепторов: интероцептивных, проприоцептивных, экстероцептивных). Интероцептивные рецепторы сигнализируют о состоянии внутреннего мира, самочувствии организма; проприоцептивные - о положении тела (статическом, кинестезическом); экстероцептивные - о различных характеристиках внешнего мира (вкусовых, осязательных, обонятельных, зрительных, слуховых и т. д.). Проприорецептивные рецепторы, по данным нейрофизиологических исследований, являются мощными активаторами ретикулярной формации, а через нее - коры головного мозга [3, 4-8].

ОСОБЕННОСТИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ

В рыхлой волокнистой соединительной ткани у детей, по сравнению со взрослыми, значительно больше клеточных элементов, но заметно меньше межклеточного вещества. Эта ткань у детей грудного возраста, особенно у новорожденных, мало дифференцирована. Среди клеточных элементов преобладают мезенхимальные и адвентициальные клетки, молодые фибробласты. Гистиоцитов и тучных клеток мало. В аморфном веществе много гиалуроновой кислоты, в связи с чем у детей отмечается повышенная склонность к развитию отеков. Коллагеновые волокна тонкие и нежные. К 5 годам увеличивается количество межклеточного вещества: уменьшается количество аморфного вещества и увеличивается количество волокнистых структур. Коллагеновые волокна объединяются для образования пучков. У детей уменьшается количество малодифференцированных клеток, но увеличивается количество фиброцитов, макрофагов и тучных клеток. Рыхлая волокнистая соединительная ткань становится высокодифференцированной, как у взрослых [5].

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ

Если соединительная ткань - «корень человека», то как влияет ее дисплазия на состояние его здоровья? Проблема дисплазии соединительной ткани очень широко обсуждается в медицинской литературе, но до настоящего времени нет четкого представления о ней. Между тем данная патология, по мнению отечественных исследователей, несомненно, оказывает модифицирующее влияние на характер течения практически всех заболеваний человека [5].

В номенклатуре Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), понятие «дисплазия соединительной ткани» отсутствует, т. е. это патологическое состояние не признается нозологической единицей [3, 6]. Однако, учитывая значительную актуальность данной проблемы, значительную потребность в углублении представлений о дисплазии соединительной ткани, в настоящее время необходимо активно заниматься ее решением. Следует определить ее сущность, природу, установить медицинскую значимость.

Дисплазия (dysplasia; греч. dys - нарушение, расстройство, plasis - развитие, формирование) - это нарушение (расстройство) развития органов и тканей, в данном случае - соединительной ткани (т. е. - процесс). В современных литературных источниках дисплазия соединительной ткани (ДСТ) определяется по-разному. Так, в проекте Российских рекомендаций «Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей» [5] ДСТ определяется как гетерогенная группа заболеваний соединительной ткани полигенно-многофакторной природы, объединенных в фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков. Это определение отражает медицинскую природу ДСТ, но содержит сомнительный «постулат» о ее нозологической принадлежности (группа заболеваний), с которым нельзя согласиться.

В клинических рекомендациях Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазией соединительной ткани первого [7] и второго [8] пересмотров ДСТ определяется как генетически детерминированное состояние, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к нарушению формообразования органов и систем, имеющее прогредиентное течение. Следует отметить, что обобщенное, широко распространенное, статичное (фиксированное) понятие «состояние» - это активное явление в инертной форме, готовое под влиянием действующих факторов изменить свою форму. Последовательная смена форм состояний является процессом. Не случайно расшифровка понятия «дисплазия соединительной ткани» подтверждает, что ДСТ - это процесс! В отношении основных представлений о ДСТ, о ее сущности мы согласны с точкой зрения В.М. Яковлева [9], который рассматривает дисплазию соединительной ткани как генетически детерминированный системный процесс с прогредиентным течением, характеризующийся несовершенным формообразованием органов и тканей. При исследовании патогенеза ДСТ необходимо расширять представления о ее молекулярно-генетических, метаболических и функциональных аспектах, углубление представлений о которых позволит разрабатывать рекомендации, направленные на уменьшение скорости развития ДСТ. Отношение к ДСТ как к процессу значительно повышает возможности ее исследования.

В литературных источниках встречаются и другие термины для определения ДСТ: аномалия развития мезенхимального матрикса организма [10], фибропластический диатез [11], синдромы ДСТ как дифференцированные, так и недифференцированные [12]. По нашему мнению, «аномалия развития» мезенхимального матрикса (или соединительной ткани) - это термин, более пригодный для расшифровки понятия, чем для его классификации. Привлекательное понятие «фиброзирующий диатез» в основном свидетельствует только о предрасположенности к развитию ДСТ (в том числе фиброза), но не отражает ее сущность.

Более сложным является представление о синдроме. Коротко: синдром - это совокупность симптомов с общим патогенетическим родством, но с разным этиологическим происхождением. При ДСТ многочисленные симптомы объединены не только патогенетически, но и этиологически. Их этиологическое объединение связано с генетической предрасположенностью. Признавая сущностью ДСТ процесс, мы признаем, что этиологические и патогенетические альтернативные взаимосвязи симптомов при ДСТ являются абсолютно закономерными биологическими явлениями. Применение термина «синдром», а не «болезнь», в этой ситуации имеет скорее всего условное вспомогательное, а не сущностное значение. Его «привычное» применение при дифференцированных формах ДСТ, по-видимому, еще долго будет сохраняться в литературных источниках, хотя, по нашему мнению, оно является довольно спорным.

Терминология в медицинской литературе заслуживает большого внимания, специального, скорее всего, многократного обсуждения разными специалистами. Запутанные, противоречивые представления о терминах, нелогичность их формулировок часто затрудняют общее понимание проблемы. Необходимо знать правила употребления терминов. У каждого термина должно быть свое место, свое предназначение.

РОЛЬ СТРЕССА В РАЗВИТИИ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Наибольшее биологическое значение для нормального функционирования организма человека имеет его способность адаптироваться к воздействию различных факторов внешней и внутренней среды. «Состояние организма, обусловленное неспецифическим действием любых резко выраженных и/или длительных физических и психических нагрузок» Г. Селье [13, 14] называл стрессом. В своем определении он подчеркивал, что стресс - это неспецифический ответ организма на любое предъявляемое ему требование. Основное предназначение стрессовой реакции - энергетическое обеспечение организма, адаптация к изменяющимся условиям жизни. В связи с этим Г. Селье [13, 14] называл стресс еще и «общим адаптационным синдромом».

Бытовое представление о стрессе как угрожающем явлении в основном негативное. На самом деле без стрессовых адаптивных реакций невозможно существование человечества. По мнению Г. Селье, «...полная свобода от стресса означает смерть». Благодаря стрессу поддерживается тонус всех органов и систем организма, тренируются его защитные силы, сохраняется его адаптоспособность.

Судя по данным литературы, основным предвестником стрессовой теории является наш соотечественник патофизиолог академик А.Д. Сперанский [15]. В своей работе «Элементы построения теории медицины», изданной в 1935 г., он писал: «Организм на огромное количество повреждающих факторов отвечает относительно небольшим набором стандартных форм реагирования». И еще: «До тех пор, пока природа всех без исключения патологических процессов не будет объединена каким-либо общим признаком, пока к методу разделения болезней по различию мы не добавим метод объединения их по сходству, у нас не будет теории медицины». В этих словах отражена не только сущность стрессовой теории, но и сущность альтернативного взаимодействия физиологических и патофизиологических процессов, благодаря чему обеспечиваются адаптационно-компенсаторные реакции в организме человека. При определении стресса часто подчеркивается, что он представляет собой неспецифический адаптивный ответ (одну из стандартных форм реагирования) организма на повреждающие факторы. Однако особенности конкретного ответа на стресс специфичны по своим проявлениям, так как характеризуются изменениями в виде определенных патогенетически значимых стадий и фаз.

С помощью стрессовой (адаптивной) реакции формируется резистентность организма к повреждающим воздействиям. От степени активности защитных (антистрессовых, адаптивных) реакций организма зависит уровень его резервных возможностей (адаптоспособности). Именно альтернативное взаимодействие стрессовых (патологических) и антистрессовых (адаптивных) процессов обеспечивает «полную боевую готовность» организма к защите своего гомеостаза. Адаптационные реакции в организме осуществляются благодаря альтернативному взаимодействию противоположностей, а не благодаря их борьбе. Альтернативное взаимодействие противоположностей, взаимоактивирующих друг друга, является внутренним источником циклического, ритмического развития живого организма. Стресс - это своеобразный посредник между средой и генотипом. Он оказывает модифицирующее влияние на генетический аппарат, на формирование молекулярно-генетических механизмов, изменение фенотипа. Стресс является важнейшим модусом эволюции, фактором ее ускорения [16, 17].

В практической работе врачи наиболее часто имеют дело с хроническим стрессом, который, как правило, не является следствием острого. Он может быть врожденным, приобретенным, генетически детерминированным (следствием нарушения закона стабильности кариотипа) [18, 19]. Хронический стресс характеризуется формированием механизмов долговременной активации. На первых этапах его развития отмечается умеренное повышение в крови содержания катехоламинов и глюкокортикостероидов при отчетливом уменьшении образования инсулина. В связи с этим повышается чувствительность тканей к действию стресс-реализующих гормонов, а состояние резистентности возникает на фоне менее выраженной катаболической активности [20]. Такое состояние гормонального обмена обусловливает преобладание в организме эрготропных (катаболических) процессов, которые приводят к развитию гипотрофии, истощению защитных механизмов. С целью сохранения себя, в соответствии с генетическими программами, по закону перехода количественных изменений в новое качественное состояние организм мобилизует новые адаптационно-компенсаторные, трофотропные (анаболические) реакции. Трофотропные реакции повышают уровень пластических и энергетических ресурсов, индуцируют реорганизацию тканевых, клеточных и субклеточных структур, изменяют характер метаболических процессов. При этом продукты распада одних структур стимулируют синтез других, наиболее необходимых для энергетического и пластического обеспечения в данный момент [21].

Следовательно, для хронического стресса, как для любого прогрессирующего процесса, характерна стадийность развития [18, 20, 22]. Именно благодаря смене противоречивых приспособительных процессов формируется относительная устойчивость организма [22]. Новая стадия - новый уровень адаптации организма (новое устойчивое состояние), которое сопровождается формированием нового структурного следа [22]. Старый структурный след стирается с помощью катаболических процессов, а новый формируется за счет трофотропных (анаболических) механизмов, обеспечивающих синтез нуклеиновых кислот и белка. Анаболическая стадия стресс-реакции способствует развитию долговременной адаптации. Согласно концепции П.К. Анохина [23], «страх истощения», возникающий в центральной нервной системе (в основном в вентромедиальных ядрах гипоталамуса), вызывает образование центра с опережающей стратегией поведения, что обусловливает повышение активности вагоинсулярного аппарата, усиление синтеза жира с отложением его в депо. Смена стадий может быть вызвана и гуморально-метаболическими сдвигами. Так, под влиянием глюкокортикостероидов в крови повышается содержание глюкозы, инсулина, гормона роста, содержание свободных жирных кислот и триглицеридов [24]. Из-за снижения активности ацетилхолинэстеразы и уменьшения связывания ацетилхолина эритроцитами усиливаются холинергические свойства крови. Отмечается повышение содержания в крови ацетилхолина и гистамина, которые стимулируют синтез АКТГ, адреналина, инсулина. Последний повышает активность симпатико-адреналовой системы.

При интегральном подходе к оценке адаптационно-компенсаторных реакций у детей с недостаточной и избыточной массой тела установлены однотипные ответы на разных уровнях организма (вегетативном, гормональном, клеточном), характер изменения которых отличается фазностью развития. Как у детей с гипотрофией, так и у детей с ожирением, при оценке вегетативного гомеостаза часто определяется гиперсимпатикотония, при оценке гормонального статуса - повышение уровня стресс-реализующих гормонов, при оценке показателей крови и лимфоцитарных ферментов - гиперлипидемия, признаки окислительного стресса и дестабилизации клеточных мембран. Перечисленные изменения свидетельствуют о хронической стрессовой реакции, в развитии которой можно выделять эр- готропную и трофотропную стадии. Эрготропная стадия, характерная для детей с гипотрофией, отличается энергодефицитом. Трофотропная стадия, характерная для детей с избыточной массой тела, отличается преобладанием анаболических процессов за счет высокого содержания инсулина. Высокая симпатико-адреналовая активность у детей с ожирением должна рассматриваться как компенсаторная реакция альтернативной системы. Именно альтернативное взаимодействие противоположностей обусловливает фазовый характер течения стрессовой реакции. В дебюте адаптационной реакции деятельность организма осуществляется при полной мобилизации функциональных резервов, в связи с чем сначала возникает фаза напряженной адаптации, которая затем сменяется фазами относительной компенсации и декомпенсации [18, 19].

Выделение указанных стадий и фаз углубляет представление о хроническом стрессе, его патогенезе, динамике развития. Важнейшую роль в патогенезе хронического стресса играют метаболические расстройства на уровне наиболее древних клеточных структур (митохондрий, клеточных мембран). Изменяясь первыми при патологическом воздействии, они стимулируют включение адаптационных реакций в эволюционно более молодых «надстроенных» системах: цитокиновой, иммунной, гормональной, вегетативной.

Согласно нашим данным, соотношение лизофосфатидилхолина к фосфатидилхолину у детей как с недостаточной, так и с избыточной массой тела было заметно больше, чем у детей контрольной группы, т. е. у детей с хроническим стрессом имеется дестабилизация клеточных мембран, которая свидетельствует об окислительном стрессе [18]. При исследовании ферментного статуса лейкоцитов (определялись сукцинатдегидрогеназа, а-глицерофосфатдегидроге- наза, кислая и щелочная фосфатазы, лактатдегидрогеназа) отмечались признаки угнетения окислительно-восстановительных процессов, что, по-видимому, связано с накоплением продуктов липидного обмена, в первую очередь - продуктов перекисного окисления липидов. Это свидетельствует о переключении обмена веществ при гипотрофии с преимущественно углеводного на преимущественно липидный и о развитии хронического стрессового состояния. Усиленное привлечение липидов для энергетического обеспечения организма ограничивается ослаблением окислительного фосфорилирования из-за активного функционирования механизмов обратной связи на уровне клеточного метаболизма. Описанные изменения характерны для окислительного стресса.

Нарушение окислительного фосфорилирования, дестабилизация клеточных мембран при гипотрофии подтверждаются данными о снижении активности а-глицерофосфатдегидрогеназы. О нарушении фагоцитарной функции нейтрофилов свидетельствует уменьшение активности щелочной фосфатазы, а о дестабилизации лизосомальных мембран и усилении процессов катаболизма в клетках - индукция кислой фосфатазы. У детей с ожирением в большинстве случаев определялась гиперактивация сукцинатдегидрогеназы (напряженная адаптация), снижение активности а-глицерофосфатдегидрогеназы, повышение активности лактатдегидрогеназы.

Таким образом, динамика изменений лейкоцитарных ферментов указывает на стадийность и фазовый характер течения хронического стресса у наблюдаемых детей. При эрготропной и трофотропной стадиях определяются признаки окислительного стресса. Наблюдаемая при обследовании детей смена гипер-, норма- и гипоактивности указанных ферментов свидетельствует о смене фаз напряженной адаптации, относительной компенсации и декомпенсации [18, 19].

Стрессорные повреждения на молекулярном, клеточном и системном уровнях ассоциированы с окислительным стрессом. В условиях повреждающего действия окислительного стресса повреждаются молекулы ДНК, в первую очередь молекулы митохондриальной ДНК, менее защищенные, чем молекулы ядерной ДНК. В результате этого модифицируются структуры белков, липидов и нуклеотидов, что приводит к индукции различных патологических процессов в организме. Оксидативный стресс возникает при развитии дисбаланса между продукцией активных форм кислорода (АФК) и уровнем образования антиоксидантных метаболитов. Поток событий, связанных с окислительным стрессом, является причиной развития фагоцитоза, повышенного образования цитокинов, факторов роста, усиленной агрегации тромбоцитов, активной пролиферации гладкой мускулатуры. При этом активируется фагоцитоз, воспалительный процесс, канцерогенез и одной из первых поражается соединительная ткань [25].

При хроническом стрессе заметно уменьшается кровоток в капиллярах различных тканей организма, что свидетельствует о генерализованном характере нарушений микроциркуляторного русла. При этом отмечается повышение проницаемости капилляров. Такой характер изменений углубляет представления об атероматозе, патогенетически ассоциированного с хроническим стрессом. Пусковым механизмом поражения соединительной ткани при хроническом стрессе является интенсификация процессов ПОЛ [7, 8, 18, 19].

В работе Т.В. Починок с соавт. [26] было показано, что у детей с ДСТ на фоне повышенного содержания продуктов перекисного окисления белков в плазме крови, перекисного окисления липидов в эритроцитах, дисбаланса ферментов антиоксидантной защиты наблюдается нарушение строения липидного слоя в мембранах эритроцитов и повышение в них холестерина. По мнению авторов, чрезмерная пероксидация белков и липидов может привести к разрушению клеточных мембран, усилению распада коллагена, к развитию атерогенных нарушений. Авторы подтверждают взаимосвязь степени дисбаланса в системе перекисного окисления липидов с тяжестью фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ). О такой взаимосвязи сообщается и в ряде других работ. В работе И.И. Ивановой с соавт. [10] подчеркивается, что у детей с ДСТ определяются признаки окислительного стресса и гипоксии, значительные нарушения энергетического обмена, повышение уровня лактата. Эти изменения коррелируют с выраженностью ДСТ. О важной роли окислительного стресса в патогенезе атерогенных нарушений, резорбтивных процессов костной ткани, фиброза и ангиогенеза сообщается в работах Е.В. Неудахина [19], Ю.В. Олефира с соавт. [27].

При хроническом стрессе смена адаптационно-компенсаторных стадий на уровне организма соответствует смене стадий на уровне клеток, что рассматривается как универсальное природное явление. При окислительном стрессе в первую очередь повреждаются белки, накапливающие активные карбоксильные соединения: 1) белки соединительной ткани - коллаген и эластин; 2) белок эритроцитов - гемоглобин; 3) белок глазного хрусталика - а-кристаллин [28].

Согласно нашим представления, ДСТ - генетически детерминированный системный прогрессирующий процесс, ассоциированный с хроническим стрессом и характеризующийся нарушением развития волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани. Этот процесс может начаться еще во время внутриутробного развития плода (при осложненной беременности) и продолжаться на протяжении всей жизни человека, характеризуясь волнообразным течением со сменой активности адаптационных реакций по закону альтернативного взаимодействия. Логично предположить, что морфофункциональным изменениям в белково-мезентериальной структуре организма предшествуют молекулярно-генетические и метаболические нарушения.

Особого внимания заслуживает стрессовое состояние плода, ассоциированное с неблагоприятным течением беременности. Это состояние представляет собой «адаптивный ответ» [29, 30], который характеризуется повышением базального уровня кортизола, изменением экспрессии генов, нарушением липидного обмена, что сопряжено с атерогенным риском, развитием инсулинорезистентности, угнетением пролиферативной активности клеток внутренних органов, формированием дисфункции эндотелия кровеносных сосудов [31]. По данным Д.О. Иванова с соавт. [32], включение механизмов адаптации при хроническом стрессе у плода характеризуется особенностями ангиогенеза, повышением «артериальной ригидности». Повышенная «жесткость сосудов» свидетельствует о структурных изменениях соединительнотканных белков эластина и фибулина. В качестве маркёра этих изменений может быть использован трансформирующий фактор роста фибробластов (TFR-в).

В литературном обзоре, представленном Н.С. Долговой с соавт. [33], декларируется, что у плодов с ЗВУР эндотелиальная дисфункция в артериях хориона индуцирована окислительным стрессом, повышенной концентрацией продуктов свободнорадикального окисления, накоплением окисленных липопротеинов низкой плотности. В пуповинной крови у новорожденных с ЗВУР определяются более низкие уровни глюкозы, инсулина, а также инсулиноподобных факторов роста. У этих новорожденных нарушена функция регуляторных белков, принимающих участие в васкулогенезе и ангиогенезе.

В обзоре Е.А. Дегтярёвой с соавт. [34] представлены сведения о важной роли модификации экспрессии генов, ответственных за образование белков, необходимых для синтеза эластина, коллагена, фибриллина и других белков, принимающих участие в формировании соединительной ткани. Низкая масса тела при рождении детей предрасполагает к более высокой скорости развития у них как ДСТ, так и атеросклероза.

С целью определения спектра проявлений ДСТ в постнатальном периоде у девочек подростков А.С. Хурасева [35] проанализировала состояние здоровья у девочек в возрасте 13-18 лет, родившихся в срок. У девочек, родившихся с ЗВУР (основная группа), достоверно чаще встречались пролапс митрального клапана, хорды, миалгия, вегетативнососудистая дистония, сколиоз, плоскостопие, нефроптоз. Инфантильный фенотип у них встречался в 6,4 раза чаще, чем у девочек контрольной группы. Следовательно, у девочек-подростков основной группы более выражены фенотипические проявления ДСТ. На этом фоне у них часто диагностируется нарушение менструального цикла в виде олигоменореи и вторичной аминореи, позднего наступления менархе, дисфункционального маточного кровотечения. Для многих девочек, родившихся с ЗВУР, характерен гипоменструальный синдром.

Таким образом, у детей, родившихся с ЗВУР, имеется высокая генетическая и гормонально-метаболическая предрасположенность к более высокой скорости развития ДСТ и атерогенных нарушений, ассоциированная с активностью стрессовых реакций. В связи с этим необходима ранняя и правильная диагностика патологических изменений с целью своевременной профилактики и лечения возникающих осложнений.

У плодов матерей с неблагоприятно протекающей беременностью на фоне развивающего внутриутробного хронического стресса возникают прогрессирующие нарушения формирования соединительной ткани в виде метаболических, функциональных и даже структурных изменений. Этот процесс индуцируется мутацией генов, ответственных за образование белков, из которых образуется эластин, фибриллин, коллаген и другие белки, необходимые для полноценного образования соединительной ткани.

Таким образом, данные литературных источников и наши собственные данные свидетельствуют о том, что определяющую роль в развитии ДСТ играет стресс. Это позволяет говорить о стрессовом генезе дисплазии соединительной ткани.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ПРЕПАРАТОВ L-КАРНИТИНА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Учитывая, что соединительная ткань является структурной основой всех органов и систем организма, она вовлекается практически в любой патологический процесс. При этом возникают ее морфологические, функциональные и метаболические нарушения, которые свидетельствуют о развитии ее дисплазии. Признаки ДСТ разной степени выраженности имеются у большинства людей. Следовательно, при контакте с любым больным ребенком необходимо учитывать состояние его соединительной ткани, ориентируясь не столько на клинические признаки ДСТ, сколько на функциональные и метаболические, отражающие тяжесть ее течения.

Ведущей патогенетической основой ДСТ в любом возрасте является хронический стресс, часто возникающий уже в пренатальном периоде и сопровождающий человека всю жизнь благодаря сформировавшимся и сохраняющимся молекулярно-генетическим изменениям. Патогенетической сущностью хронического стресса является оксидативный стресс, сопровождающийся митохондриальной недостаточностью.

Педиатрическое наблюдение за детьми с заболеваниями, ассоциированными с ДСТ, должно уделять внимание образу жизни детей, организации питания, которые могут способствовать уменьшению стрессового воздействия, замедлению скорости развития ДСТ. Большое внимание должно уделяться назначению препаратов, обеспечивающих улучшение структуры соединительной ткани. Согласно литературным данным, этому способствуют лекарственные препараты, включающие магний, фолиевую кислоту, омега-3 жирные кислоты, витамин Д и другие витамины [36].

Особую роль в метаболизме соединительной ткани играет карнитин. Это связано с его антиоксидантной, энерготропной активностью, цитопротекторным и мембраностабилизирующим действием.

Антиоксидантный эффект обусловлен способностью L-карнитина удалять радикалы кислорода. Он увеличивает экспрессию, синтез и активность антиоксидантных ферментов, уменьшает образование кетоновых тел и лактата. Перечисленные эффекты улучшают состояние соединительной ткани [37-39].

Эффективность применения L-карнитина (препарат Элькар®) у детей с ДСТ подтверждается результатами ряда работ. По данным Н.С. Антоновой и соавт., у детей с деформацией челюстно-лицевой области после их лечения с применением Элькара улучшился метаболизм костного коллагена 1 типа [40]. По данным Л.А. Воропай и соавт., у детей с ДСТ и сопутствующей патологией сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем после 2-месячного курса их лечения препаратом Элькар® (50 мг/кг/сут) зафиксировано достоверное улучшение процессов реполяризации в миокарде, уменьшение нарушений сердечного ритма, улучшение функции вегетативной нервной системы [41].

В исследовании И.И. Ивановой с соавт. препарат Элькар® назначался детям в возрасте от 7 до 17 лет, у которых диагностировался хронический гастродуоденит, ассоциированный с ДСТ [39]. Из биохимических показателей, характеризующих состояние соединительной ткани, определялись аминокислоты (оксипролин и гидроксипролин), а также уровни общего карнитина (его свободной и связанной фракций). После 30-дневного курса приема Элькара в период ремиссии основного заболевания отмечалась нормализация содержания указанных аминокислот, повышение уровня общего карнитина и его фракций. Отмеченная динамика была более выраженной у детей с более выраженными проявлениями ДСТ. На основании полученных данных авторы пришли к заключению, что при заболеваниях, ассоциированных с ДСТ, следует рекомендовать назначение препаратов L-карнитина. Курсовое применение препарата Элькар® способствует улучшению белкового и энергетического обмена.

При назначении препаратов L-карнитина необходимо учитывать, что в утренние часы более выражена их энерготропная активность, а в вечернее время - трофотропная. Следовательно, пациентам с недостаточной массой тела эти препараты следует назначать во вторую половину дня, при избыточной массе тела - в первую или только в утренние часы.

Лекарственный препарат на основе L-карнитина - Элькар®, разработанный отечественной компанией ООО «ПИК-ФАРМА», выпускаемый в виде 30% раствора (300 мг/мл) для приема внутрь, мы рекомендуем принимать в дозе 30-50 мг/кг в сутки с учетом суточного ритма.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных источников и собственных данных позволяет сделать заключение, что дисплазия соединительной ткани - генетически детерминированный системный прогрессирующий процесс, патогенетической сущностью которого является хронический стресс (общий адаптационный процесс). Это позволяет говорить о стрессовом генезе дисплазии соединительной ткани. Учитывая, что течение хронического стресса при ДСТ сопровождается митохондриальной недостаточностью, необходимо в комплексную терапию детей с ДСТ включать энерготропные препараты, в том числе препараты L-карнитина.

Литература

1. Богомолец А.А. Введение в учение о конституциях и диатезах / проф. А. А. Богомолец. М. : М. и С. Сабашниковы, 1926. 172 с.
2. Богомолец А.А. Продление жизни / А.А. Богомолец. Киев : Изд-во Академии наук УССР, 1940. 142 с.
3. Ким Л.Б. Соединительная ткань и проблема социально значимых заболеваний человека // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина 2010. № 1. С. 162-170.
4. Донченко Е.В. Роль соединительной ткани в развитии хронических заболеваний. Новый взгляд // Clinical of Ecological Medicine. СПб., 2017. Презентация.
5. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения. Российские рекомендации / Л.Н. Аббакумова [и др.] // Педиатр. 2016. № 2. URL: cyberleninka. ru/article/n/nasledstvennye-i-mnogofaktornye-narusheniya- soedinitelnoy-tkani-u-detey-algoritmy-diagnostiki-taktika- vedeniya-rossiyskie (дата обращения: 12.06.2024).
6. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10). https:// mkb-10.com.
7. Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018. № 1.2. URL: cyberleninka. ru/article/n/klinicheskie-rekomendatsii-rossiyskogo-nauch- nogo-meditsinskogo-obschestva-terapevtov-po-diagnos- tike-lecheniyu-i-reabilitatsii (дата обращения: 12.06.2024).
8. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани (проект клинических рекомендаций) // Терапия. 2019. № 7 (33). С. 9-42.
9. Яковлев В.М. Современное состояние и перспективы развития проблемы наследственной дисплазии соединительной ткани: мнение клинициста // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2008. № 10 (2). С. 5-7.
10. Метаболические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей / И.И. Иванова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. № 57 (4-1). С. 103-111.
11. Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы : российский сборник научных трудов с международным участием. Вып. 2 / М-во здравоохранения и соц. развития РФ, ГОУ ВПО Твер. гос. мед. акад., НИИ педиатрии и дет. хирургии, Мед. акад. последиплом. образования ; под общ. ред. С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. М. ; Тверь ; СПб. : ООО РГ ПРЕ 100, 2011. 414 с.
12. Султанова О.Э. Клинико-патогенетические особенности острого коронарного синдрома у пациентов с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани : автореф. дис к.м.н. Астрахань. 2023. 24 с.
13. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме / [пер. с англ.]. М. : Медгиз,1960. 255 с.
14. Селье Г. Стресс без дистресса / [пер. с англ.]. М. : Прогресс,1979. 126 с.
15. Сперанский А.Д. Элементы построения теории медицины. М. : Изд-во ВИЭМ, 1935.
16. Беляев Д.К. Некоторые генетико-эволюционные проблемы стресса и стрессируемости // Вестник АМН СССР. 1979. № 7. С. 9-14.
17. Маркель А.Л. Стресс и эволюция // Вестник ВОГ и С. 2008. № 12 (1). С. 206-215.
18. Неудахин Е.В. Новые теоретические аспекты хронической стрессовой реакции у детей. Педиатрия: проблемы и перспективы (к 70-летию кафедры детских болезней №2 РГМУ) : сб. научных трудов. М., 2001. С. 77-83.
19. Неудахин Е.В. Хронический стресс в общей патологии у детей // Вопросы детской диетологии. 2014. № 12 (5). С. 44-49.
20. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск : Наука, Сиб. отд., 1983. С. 232-240.
21. Казначеев В.П. Современные проблемы адаптации // Адаптация и проблемы общей патологии. Новосибирск, 1974. Т. 2. С. 3-9.
22. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концепция долговременной адаптации. М. : Дело, 1993. 138 с.
23. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем / П.К. Анохин. М. : Медицина, 1975. 448 с.
24. Benito M., Lorenzo M., Medina J.M. Relationship between lipogenesis and glycogen synthesis in maternal and foetal tissues during late gestation in the rat. Effect of dexamethasone // Biochemical Journal. 1982. Jun 15. Vol. 204, No. 3. P. 865-868.
25. Биохимия оксидативного стресса : учебно-методическое пособие / ФГБОУ ВО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России. М., 2018. 60 с.
26. Показатели оксидативного стресса у детей подросткового возраста при дисплазии соединительной ткани / Т.В. Починок [и др.] // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2013. № 92 (6). С. 163-164.
27. Роль окислительного стресса в патогенезе социально значимых заболеваний человека и пути его медикаментозной коррекции / Ю.В. Олефир [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2021. № 16 (4). С. 450-455.
28. Космачевская О.В., Топунов А.Ф. Зарядка, холод, алкоголь - что общего? // Химия и жизнь. 2019. № 6. С. 33-37.
29. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth / D.J. Barker [et al.] // Diabetologia. 1993. Vol. 36, No. 1. P. 62-7.
30. Barker D. The midwife, the coincidence, and the hypothesis // British Medical Journal. 2003. Dec. 20. Vol. 327, No. 7429. P. 1428-1430.
31. Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю. «Внутриутробное программирование» гормонально-метаболических процессов и синдром задержки внутриутробного развития // Проблемы эндокринологии. 2010. Т. 56, № 6. С. 32-40.
32. Иванов Д.О., Петренко Ю.В., Кашменская В.Н. Особенности ангиогенеза у новорожденных с ЗВУР // Детская медицина Северо-Запада. 2013. Т. 4. № 4. С. 4-10.
33. Долгова Н.С., Яворская С.Д., Игитова М.Б. Задержка роста плода: молекулярные аспекты формирования, прогноз на будущее (обзор литературы) // Сибирский научный медицинский журнал. 2018. № 38 (6). С. 94-102.
34. Эффективность прогнозирования и ранней диагностики задержки роста плода / Е.А. Дегтярева [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. № 63 (6). С. 37-45.
35. Хурасева А.Б. Роль синдрома задержки внутриутробного развития плода в генезе клинических проявлений дисплазии соединительной ткани у девочек-подростков // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. LVIII (6). С. 65-69.
36. Патогенетические особенности соматической патологии у детей с врожденной расщелиной губы и нёба при сопутствующей дисплазии соединительной ткани / Е.В. Неудахин [и др.] // Русский медицинский журнал. Мать и дитя. 2021. № 4 (4). С. 362-369.
37. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Влияние L-карнитина на оксидативный стресс при сердечно-сосудистых заболеваниях // Медицинский совет. 2016. № 10. С. 104-110.
38. Трухан Д.И. Роль и место L-карнитина в цитопротекции и коррекции метаболических процессов у пациентов с метаболическим синдромом // Медицинский совет. 2017. № 12. С. 182-187.
39. Иванова И.И., Гнусаев С.Ф., Сухоруков В.С. Опыт применения препарата L-карнитина у детей с хроническим гастродуоденитом и дисплазией соединительной ткани [Текст] // Вопросы практической педиатрии. 2018. № 6. С. 72-78.
40. Антонова Н.С., Семенов М.Г., Кадурина Т.И. Особенности лечения детей с аномалиями развития и приобретенными деформациями челюстно-лицевой области и сопутствующей дисплазией соединительной ткани [Электронный ресурс] // Институт стоматологии. 2012. Т. 1, № 54. С. 86-87.
41. Воропай Л.А., Пирожкова Н.И., Воропай Н.Г. Эффективность Элькара при дисплазии соединительной ткани сердца у детей // Практика педиатра. 2014. № 3. С. 38-42.

Комментарии