Актуальные аспекты применения лекарственных препаратов на основе интерферонов в практике педиатра (по материалам публикаций 2023-2024 годов)
СтатьиИ.М. Османов1, д-р мед. наук, профессор, Л.Н. Мазанкова1, 2, д-р мед. наук, профессор, Э.Р. Самитова1, 2, канд. мед. наук, С.Н. Борзакова1-3, канд. мед. наук, А.В. Винокуров3, канд. мед. наук
1 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»
2 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России», г. Москва
3 ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения г. Москвы»
Резюме. Статья является обновлением опубликованного в начале 2023 г. обзора научных работ по основным направлениям использования интерферонов для лечения различной патологии у детей - по материалам публикаций 2023-2024 гг. Приводятся важные для практического применения сведения о молекулярных механизмах действия интерферонов, методах их промышленного получения, разработке лекарственных средств на их основе, новых концепциях их применения, актуальных результатах клинических испытаний и успешном клиническом опыте использования, включая педиатрическую практику. Рассмотрены данные о проводимых в Российской Федерации клинических испытаниях лекарственных препаратов, разработанных на основе различных типов интерферонов и применяемых у детей. Обсуждены последние публикации о применении одного из наиболее распространенных препаратов интерферона a-2b - «Виферон®». Рассмотрены актуальные задачи по совершенствованию терапии препаратами интерферонов у детей, а также перспективные направления модификации и разработки лекарственных средств на основе интерферонов с применением методов молекулярной биологии.
Ключевые слова: интерфероны, цитокины, INFα, INFβ, INFλ, пэгилированные интерфероны, интерферон α-2b, «Виферон®», COVID-19, дети
Для цитирования: Актуальные аспекты применения лекарственных препаратов на основе интерферонов в практике педиатра (по материалам публикаций 2023-2024 годов) / И.М. Османов [и др.] // Практика педиатра. 2021. № 1. С. 16-25.
Summary. The article is an update of a review of scientific works published at the beginning of 2023 on the main areas of the use of interferons for the treatment of various pathologies in children - based on materials from publications in 2023-2024. Information important for practical application is provided on the molecular mechanisms of action of interferons, methods of their industrial production, development of drugs based on them, new concepts for their use, current results of clinical trials and successful clinical experience of use, including pediatric practice. Data on clinical trials of drugs developed on the basis of various types of interferons and used in children, conducted in the Russian Federation, are reviewed. Recent publications on the use of one of the most common interferon a-2b preparations, Viferon®, are discussed. Current problems in improving the treatment of interferon drugs in children are considered, as well as promising directions for the modification and development of drugs based on interferons using molecular biology methods.
Keywords: interferons, cytokines, INFα, INFβ, INFλ pegylated interferons, interferon α-2b, Viferon®, COVID-19, children
For citation: Osmanov I.M. tt al. Current aspects of the use of interferon-based drugs in pediatric practice (based on publications from 2023-2024) // Pediatrician's Practice. 2024;(1):16-25. (In Russ.)
Введение
Препараты на основе интерферонов получили широкое распространение в отечественной педиатрической практике, прежде всего для лечения инфекционных заболеваний у детей. Последние несколько лет они неизменно входят в список победителей одной или нескольких номинаций ежегодной российской премии в области фармации и медицины Russian Pharma Awards®, Не стал исключением и 2023 г., когда препарат «Виферон®» занял первое место в номинации «препарат выбора для часто и длительно болеющих детей» [1].
С момента открытия интерферонов прошло более 63 лет, однако молекулярные механизмы действия и особенности регуляции продукции интерферонов, причины значительных различий в характеристиках врожденного иммунного ответа, технологии промышленного синтеза, разработки лекарственных средств на основе интерферонов, а также результаты их клинического применения в различных областях медицины, в том числе и в педиатрии, являются предметом интенсивного научного поиска. Ежегодное количество публикаций по данной тематике в отечественных и зарубежных научных изданиях остается стабильно высоким. Авторам представляется важным информировать практических врачей о результатах фундаментальных и прикладных научных исследований, проводимых и завершенных клинических испытаниях, новых концепциях применения и клиническом опыте использования лекарственных средств на основе интерферонов. В связи с этим было принято решение о подготовке продолжения обзора литературы об особенностях применения интерферонов у детей [2] на основе анализа публикаций 2023 г. и двух месяцев 2024 г.
Материал и методы
Результат поиска по запросу «клиническое применение интерферонов у детей» на сайте Национальной медицинской библиотеки США за 5 лет превысил 2000 публикаций (см. рисунок). За последние 14 мес (период с января 2023 г. по февраль 2014 г.) их число составило 426.
Рис. 1. Динамика числа публикаций за 2023-2024 гг.
по результатам поискового запроса «Клиническое применение интерферонов у детей» на сайте Национальной медицинской библиотеки США
Систематический обзор всего массива публикаций выходил за рамки задач подготовки компактного материала, ориентированного на практическое звено детского здравоохранения. В результате был проведен тематический отбор публикаций по следующим направлениям: новые данные о механизмах действия и регуляции продукции интерферонов в аспекте применения их в качестве лекарственных препаратов, новых стратегий применения их в клинической практике, данные о результатах клинических исследований препаратов на основе интерферонов, проводимых и завершенных в 2023 г., результатах клинического применения таких препаратов у детей в различных областях медицины и перспективных разработках новых лекарственных препаратов. В результате были отобраны для анализа 50 отечественных и 130 зарубежных публикаций, в том числе 17 систематических обзоров. Во избежание дублирования включены только те данные, которые не вошли в предшествующий обзор [2]).
Разработка и получение препаратов
Определенный интерес представляют публикации о технологии производства и оценке концентрации препаратов интерферона. За последний год в отечественной литературе появился ряд таких работ и патентов на изобретения [3—7].
Продолжаются клинические исследования химически модифицированных молекул интерферона для повышения их эффективности при лечении отдельных заболеваний у детей (электронный ресурс ClinicaTrials.gov) [9]. Для повышения концентрации и замедления скорости биотрансформации в организме производят пэгилированные интерфероны, которые представляют собой белки, химически связанные с полиэтиленгликолем.
Разрабатываются и проходят клинические испытания комбинированные препараты на основе интерферонов и вспомогательных лекарственных средств, усиливающих основные лечебные эффекты интерферонов, улучшающих их биодоступность и снижающих риск побочных эффектов. Ярким примером такого отечественного препарата служит Виферон®.
Активно изучается совместное применение препаратов интерферона с другими лекарственными средствами в детской онкологии, аллергологии, неврологии, для лечения аутоиммунных и ревматологических заболеваний [10-13].
Активно проводится изучение недавно полученных или неисследованных молекул интерферонов лямбда и гамма [14-15].
Механизм действия
За анализируемый период опубликовано значительное количество исследований, посвященных молекулярным механизмам действия интерферонов и схемам регуляции их выработки при различных патологических процессах. Особый интерес представляет детальное изучение механизмов их противовирусной активности, а также раскрытие причин вариабельности реакции врожденного иммунитета на инфекционный агент отдельных индивидуумов [16-21].
Появился ряд работ, демонстрирующих, что тяжелое течение инфекций у детей связано с наличием генетически обусловленных интерферонопатий и/или аутоантител к интерферонам I типа [16-19].
Частота случаев выявления нейтрализующих аутоантител к интерферонам I типа у непривитых детей, госпитализированных с пневмонией, обусловленной вирусом COVID-19, составила 10,4%. В то же время у неинфицированных детей они были обнаружены лишь у 0,17% (к IFN-α2 и 0,35% ИФН-β .ω). Наличие этих аутоантител было зарегистрировано примерно у 20% взрослых, страдающих «прогрессирующей» гипоксемической пневмонией, вызванной COVID-19.
Рецессивные врожденные аномалии, лежащие в основе дефицита небольшого набора генов, регулирующих иммунитет к интерферону I типа, были обнаружены примерно у 10% международной когорты детей, госпитализированных по поводу пневмонии, вызванной COVID-19 (COVID Human Genetic Effort [CHGE]; www.covidhge.com)[20]. В частности, были выявлены врожденные нарушения пути OAS-РНКаза L у детей с MIS-C [21].
Опубликованы исследования, посвященные роли нарушений системы интерферонов I типа в развитии таких заболеваний, как аутоиммунные и ревматические процессы, онкологические и аллергические заболевания, хронические инфекции [22-27]. Все это позволяет рассматривать их как потенциальные универсальные иммуномодулирующие препараты широкого спектра действия, применение которых может быть эффективным при ряде онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний, состояний, обусловленных хроническими инфекционными процессами, системным воспалением.
Интерферонсодержащие препараты
История открытия интерферонов и создания препаратов на их основе детально описана в нашей предшествующей публикации. Все препараты на основе интерферонов, поступающие в обращение на территории Российской Федерации, проходят государственную регистрацию, и каждая серия подлежит обязательной сертификации и лабораторным испытаниям в аккредитованных лабораториях с целью подтверждения их соответствия требованиям нормативной документации.
По данным из Государственного реестра лекарственных средств на 29.02.2024 в Российской Федерации зарегистрировано 49 лекарственных препаратов на основе интерферонов и 16 субстанций от 17 производителей (табл. 1).
Табл. 1.
Распределение зарегистрированных в Российской Федерации субстанций и лекарственных препаратов на основе интерферонов в зависимости от активного вещества и формы введения
Большинство лекарственных форм для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения представлены препаратами на основе рекомбинированных интерферонов альфа-2Ь и бета-1а (табл. 1).
Разработаны и зарегистрированы также 3 препарата для энтерального введения.
Широкое распространение получили препараты интерферонов для локального наружного применения путем их нанесения на эпителий слизистых оболочек, тропный к возбудителю заболевания или находящийся в зоне поражения. Доступно большое количество различных лекарственных форм (ректальные и вагинальные свечи, капли для носоглотки и конъюнктивы, гели, мази) от отечественных и зарубежных производителей для безрецептурного отпуска (табл. 1).
Разработаны комбинированные лекарственные препараты, в состав которых кроме основного фармакологического ингредиента - человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b - входят также другие активные вещества: иммуноглобулиновый комплексный препарат (препарат Кипферон®); таурин (препарат ГЕНФЕРОН® ЛАЙТ).
В составе лекарственных форм для ректального применения присутствуют различные вспомогательные ингредиенты, такие как аскорбиновая кислота и альфа-токоферола ацетат, которые обеспечивают синергизм взаимодействия с основным веществом, а также являются самостоятельными терапевтическими агентами (Виферон®) [28].
Нам не удалось получить информацию о зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных препаратах на основе интерферонов III типа (интерферон λ). В то же время патент RU2678332C1 на группу изобретений «Пегилированный интерферон лямбда, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении, и способ его получения» был зарегистрирован отечественными исследователями в 2017 г. [29]. Также имеется информация о завершении или приостановке клинических испытаний представителей данной группы лекарственных средств на территории России рядом крупных зарубежных фармпроизводителей [30-31].
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики
Интерфероны являются цитокинами, включенными в сложные механизмы саморегуляции сигнальных путей в организме с обратной связью, биологические эффекты которых реализуются через множественные сигнальные каскады, повышенную экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Лекарственные препараты на основе интерферонов в определенном диапазоне концентраций оказывают прямой дозозависимый эффект, в то же время парентеральное введение больших доз (107 МЕ) интерферонов приводило к иммуносупрессии. Фармакокинетика и механизмы развития системных фармакологических эффектов таких лекарственных форм интерферонов, как суппозитории, мази и гели, сублингвальные формы постоянно изучаются [32]. Пик этих исследований приходится на период с 1980 до 1998 г. Отечественными и зарубежными авторами продемонстрированы возможности достижения терапевтических концентраций интерферонов при их ректальном введении в эксперименте и на различных возрастных группах пациентов. При этом выявлены возможности значительного улучшения показателей доступности интерферонов при комбинации их с определенными вспомогательными веществами. Мы присоединяемся к мнению ряда авторов о том, что необходимы дальнейшие исследования для разработки схем приема и обоснования режима дозирования при ректальном, орально-слизистом и интраназальном, сублингвальном применении [33]. Подобные задачи поставлены в рамках нескольких проходящих в данный период клинических исследований (протоколы: ГРИ-I-01-0622; CCF-III-TAB-2023; VIFDENTA-I-2021; по данным ресурса Glinline.ru [34]), однако доступные публикации по данному вопросу отсутствуют.
Особенности применения интерферонов
Особенностью применения интерферонов у детей является перенос данных, полученных в исследованиях у взрослых пациентов, на детскую популяцию, а также применение накопленного ранее опыта по лечению детей с хорошо изученной патологией на новые клинические ситуации. Кроме того, первоначальные данные о эффективности и безопасности применения лекарственного препарата базируются, как правило, на описании небольшого клинического положительного опыта и постепенного накопления таких данных. В этой ситуации доказательная составляющая полученного опыта остается существенно ограниченной, и особенную ценность приобретают клинические исследования, соответствующие всем требованиям доказательной медицины. Мы проанализировали данные о текущих и завершенных клинических исследованиях, проводимых в Российской Федерации по препаратам на основе интерферонов (табл. 2) Только 4 исследования имеют активный статус и посвящены применению препаратов интерферона у детей в рамках терапии инфекционного мононуклеоза, COVID-19, гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. Ряд клинических исследований был завершен в 2023 г., однако публикаций об их результатах мы не обнаружили.
Таблица 2.
Клинические исследования препаратов на базе интерферонов у детей
В начале 2023 г. нами был представлен собственный опыт применения препаратов интерферона аль-фа-2b (Виферон®) для лечения новой коронавирусной инфекции у детей в условиях стационара в рамках рандомизированного научного исследования, проведенного в 2020-2022 гг. на базе Детской городской клинической больницы им. З.А. Башляевой ДЗМ [35].В исследование были включены 140 детей в возрасте от 1 года до 17 лет с клинически и лабораторно установленным диагнозом «коронавирусная инфекция COVID-19» (методом полимеразной цепной реакции и/или иммуноферментного анализа), с легкой или среднетяжелой формой заболевания. Срок обращения к врачу составлял не более 72 ч от появления клинических симптомов, терапия иммуномодулирующими препаратами (в том числе цитокинами и их индукторами) в течение последних 2 нед до начала исследования не проводилась. Пациенты были рандомизированы на две группы: основную (получали базовую терапию + Виферон®) и группу сравнения (получали только базовую терапию). Группы были сопоставимы по полу, возрасту пациентов, тяжести течения коронавирусной инфекции. Состояние пациентов оценивали ежедневно с 1-го по 11-й день нахождения в стационаре, далее на 12-й и 14-й день (амбулаторно/стационарно) в зависимости от сроков выписки. К первичным критериям при оценке эффективности лечения были отнесены: нормализация клинических и лабораторных показателей; динамика элиминации вирусного антигена в образцах из носоглотки и в кале; уровень продукции вирусспецифических антител классов IgM и IgG в сыворотке крови. К вторичным - частота положительной динамики к 10-му дню терапии, сроки улучшения состояния пациента, динамика изменений в легких по данным рентгенографии и компьютерной томографии, доля пациентов с бронхолегочными осложнениями в основной группе и группе сравнения. В результате было статистически подтверждено, что назначение препаратов «Виферон®, суппозитории ректальные с антиоксидантами» в сочетании с «Виферон®, гель для наружного и местного применения» способствовало более быстрому купированию основных клинических симптомов COVID-19 и более быстрому формированию противовирусных защитных антител класса IgG, а также сокращало время элиминации SARS-CoV-2 из носоглотки. Не было зарегистрировано побочных эффектов и нежелательных явлений при применении препарата интерферона альфа-2b (Виферон®).
О положительном опыте применения интерферонов для лечения новой коронавирусной инфекции у детей в амбулаторных и стационарных условиях сообщает в 2024-2024 гг. ряд отечественных и зарубежных авторов. Так, используя метод анкетирования 331 врачей из 102 городов и областей РФ, была проанализирована частота назначения и эффективности использования ректальных свечей (I группа) интер-ферон-альфа-2Ь (ИФН-альфа-2b), противовирусных препаратов (II группа) и противокашлевых препаратов (III группа) в период эпидемии COVID-19 (2020-2022 гг.) [36]. Ректальные свечи, содержащие ИФН-альфа-2Ь, показали хорошие и отличные результаты, по мнению педиатров, терапевтов и врачей общей практики, у 79-85% больных (препараты Генферон® Лайт, Кипферон®, Виферон®). При этом наиболее часто назначаемым препаратом у детей был Виферон®.
Заслуживают внимания работы, представляющие патогенетическое обоснование применения интерферонов при инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Так, Т.П. Оспельникова и соавт. провели комплексную оценку биологической активности интерферонов в образцах цельной крови в группах пациентов с острой фазой COVID-19 среднетяжелого течения и в периоде постинфекционной реабилитации. Установлено, что SARS-CoV-2 вызывает выраженное угнетение биологической активности IFN I и II типов по сравнению с референтными значениями - более чем в 20 и 7 раз соответственно [37].
Снижение абсолютного количества IFN I (α и β), III типов (λ) на ранней стадии COVID-19 отмечалось также в ранее опубликованных работах [38-39].
Г. П. Мартыновой и соавт. были проведены исследования по эффективности лечения повышенными дозами ИФН-альфа-2Ь с антиоксидантами (суппозитории ректальные), в сочетании с ИФН альфа-2Ь с антиоксидантами (гель для наружного и местного применения), в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей в возрасте от 1 до 17 лет с хорошим клиническим эффектом [40].
Аналогичные результаты были получены при комплексной терапии гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у часто и длительно болеющих детей в условиях стационара. Применение более высоких доз и с большей длительностью терапии препаратом Виферон® (суппозитории ректальные) позволил сократить срок наступления улучшения и общего выздоровления пациентов на 2,11 и 2,50 дня соответственно, снизить количество осложнений гриппа и других ОРВИ в 2,39 раза по сравнению со стандартным режимом дозирования на фоне симптоматической терапии [41].
В публикациях отечественные авторы приводят аргументы в пользу включения препаратов интерферона в схемы терапии COVID-19 у детей как в виде монотерапии, так и в комбинациях с другими противовирусными средствами, антиоксидантами и др. [42-43].
Проводится поиск ранних маркеров неблагоприятного течения инфекции и развития постковидного синдрома. Установлено что у пациентов с повышенными уровнями IL-17A, IL-18, VEGF-A в периоде реконвалесценции COVID-19 значительно выше риск развития незавершенности иммунного воспалительного процесса [44]. Аналогичным неблагоприятным фактором является выявление генетических нарушений в системе синтеза или регуляции интерферонов 1 типа, а также аутоантител к ним.
Традиционно продолжаются исследования по применению препаратов интерферонов для лечения и профилактики инфекционных заболеваний и осложнений, связанных с вирусными инфекционными объектами и ситуациями, приводящими к ослаблению иммунитета. Так, Н.В. Скрипченко и соавт. сообщили об эффективном и безопасном применении препарата Виферон®, суппозитории ректальные в комплексной терапии вирусных менингитов у 140 детей (70 исследуемая и 70 контрольная группа). Менингиты были вызваны вирусами герпеса 1, 2, 3, 4, 5, 6-го типов, энтеровирусами, вирусом клещевого энцефалита. Дети 1-й группы имели достоверно более короткую продолжительность менингеальных, общемозговых и интоксикационных синдромов, приблизительно в 2 раза меньший плеоцитоз на 15-е сутки и санацию ЦСЖ от вирусов во всех случаях, в отличие от пациентов 2-й группы (р < 0,001) [45].
В другом исследовании препарат рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (IFN a-2b, Гриппферон) применяли в комплексном лечении детей (по 20 пациентов исследуемая и контрольная группы) с ожоговой травмой с целью коррекции вторичного иммунодефицита и профилактики инфекционных легочных осложнений. Включение в комплексное лечение интраназального препарата рекомбинантного IFN a-2b сопровождалось менее выраженным дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, а также снижением абсолютного риска присоединения инфекционных бронхолегочных осложнений на 20% (х2 = 4,44, р = 0,035) [46].
Е.А. Жилина и соавт. сообщают о положительном результате применения препарата интерферона альфа-2Ь в виде ректальных суппозиториев у находившихся на стационарном лечении 30 детей с ОРВИ, осложненной подтвержденной пневмонией. В группу сравнения были включены 30 детей с аналогичной патологией, получавших терапию умифеновиром. Сравнительный анализ продемонстрировал достоверное сокращение продолжительности клинических проявлений в первой группе пациентов [47].
Поиск путей повышения эффективности применения интерферонов для борьбы с инфекционными заболеваниями часто связан с комплексным использованием его с другими противомикробными и иммунозамещающими препаратами. Обзор публикаций и анализ собственного опыта по применению комбинации интерферона альфа-2Ь и комплексного иммуноглобулинового препарата при инфекционных заболеваниях у детей представили Э.Б. Белан с соавт. [48].
Полученные данные подтверждают, что при тяжело протекающих и рецидивирующих инфекциях у детей, сопровождающихся врожденным или вторичным нарушением системы иммунитета, может быть оправданной стратегия использования комбинации интерферона альфа-2Ь и комплексного иммуноглобулинового препарата.
Учитывая накопленный положительный опыт, рекомбинантный интерферон альфа-2Ь включен в последних отечественных рекомендациях в перечень обязательных назначений при легкой и среднетяжелой форме COVID-19 у детей [49-51].
Заключение
Актуальными задачами по совершенствованию терапии препаратами интерферонов у детей является обобщение результатов последних клинических исследований по их применению и совершенствование показаний и режимов дозирования. Дальнейшее повышение эффективности данной группы препаратов может быть направлено на снижение системных токсических эффектов при назначении высокодозных схем и увеличение избирательности воздействия на клетки, пораженные патологическим процессом. Для достижения этих задач перспективными направлениями представляются модификация и разработка новых препаратов с применением методов молекулярной биологии и биотехнологии.
Перспективным направлением является создание генетически измененных рекомбинантных молекул ИФН I типа, связанных со специфическими антителами, что позволяет снижать системные токсические эффекты, сохраняя при этом специфическое фармакологическое действие в отношении клеток-мишеней. Интенсивно развивается применение интерферонов а, связанных с антителами к различным маркерам опухолевых или иммунокомпетентных клеток-мишеней, что является основой для разработки новых лекарственных препаратов для иммунотерапии опухолей различного генеза.
Зарегистрировано большое количество природных молекул, обладающих прямой или опосредованной противовирусной активностью, обладающих комплексным влиянием, в том числе и на уровень собственных интерферонов [52-53].
Универсальность противовирусного, иммуномодулирующего и антипролиферативного действия интерферонов позволяет рассматривать созданные и разрабатываемые на их основе препараты как перспективные средства для лечения широкого спектра заболеваний как у взрослых, так и у детей различного возраста.
Литература
1. Итоги Российской премии в области фармации и меди1. Итоги Российской премии в области фармации и медицины Russian Pharma Awards® 2023.
2. Актуальные аспекты применения лекарственных препаратов на основе интерферонов в практике педиатра / И.М. Османов, Л.Н. Мазанкова, С.Н. Борзакова, А.В. Винокуров // Практика педиатра. 2023. № 1. С. 51-61.
3. Чумбуридзе Г.Г. Рекомбинантная плазмида pet32a-ifg144, обеспечивающая синтез интерферона гамма, штамм бактерий escherichia coli jm109/pet32a-ifg144 - продуцент белка интерферон гамма, способ получения интерферона гамма и лекарственное средство. Патент на изобретение RU 2809358 C1, 11.12.2023. Заявка от 26.12.2022.
4. Малиновская В.В., Выжлова Е.Н. Лекарственное средство на основе интерферона альфа-2Ь человеческого рекомбинантного безметионинового. Патент на изобретение RU 2795854 C1, 12.05.2023. Заявка № 2022125328 от 27.09.2022.
5. Оптимизация условий получения ренатурата интерферона альфа-2Ь человеческого рекомбинантного / Е.А. Пименова, Е.А. Мотина, В.В. Кутузова, С.Ф. Яковлева // Актуальная биотехнология. 2023. № 3. С. 26.
6. Детекция РНК интерферонов при респираторных вирусных инфекциях у детей / Е.Н. Ветрова [и др.] // Молекулярная диагностика и биобезопасность - 2023 : сборник тезисов конгресса с международным участием. М., 2023. С. 51-52.
7. Фу Ян.С., Цао С. Пролекарство интерферона для лечения рака. Патент на изобретение RU 2788736 C2, 24.01.2023. Заявка № 2020101640 от 18.06.2018.
8. Чхве Ч.Ен., Ким На.Ен., Хон С.Х. Способ очистки дигликозилированного белка интерферон-бета Патент на изобретение RU 2795430 C1, 03.05.2023. Заявка № 2022103249 от 07.07.2020.
9. URL: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=IFN& term=&type=&rslt=&age_v=&age=0&gndr=&intr=&titles= &outc=&spons=&lead=&id=&cntry=&state=&city=&dist=& locn=&rsub=&strd_s=&strd_e=&prcd_s=&prcd_e=&sfpd_ s=&sfpd_e=&rfpd_s=&rfpd_e=&lupd_s=&lupd_e=&sort=
10. Эффективность комбинированного препарата интерферона альфа-2Ь, метронидазола и флуконазола в терапии вагинальных инфекций / Е.Н. Кравченко [и др.] // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2023. Т. 11, № 2 (40). С. 28-34.
11. Кобелева С.В. Анализ препаратов интерферона бета-1Ь и натализумаба для лечения рассеянного склероза // Студенческий вестник. 2023. № 16-8 (255). С. 8-9.
12. Белан Э.Б., Никифорова Е.М. Возможность использования комбинации интерферона альфа-2Ь и комплексного иммуноглобулинового препарата при инфекционных заболеваниях у детей // Фарматека. 2023. Т. 30, № 14. С. 15-18.
13. Интерфероны лямбда - возможности терапевтического применения / Н.А. Кихтенко [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. 2020. Т. 40, № 2. С. 15-23.
14. Олейник Л.А., Мадонов П.Г., Пыхтина М.Б. Возможности интерферона лямбда как ингибитора SARS-COV-2 // Молекулярная биология. 2023. Т. 57, № 2. С. 307-315.
15. Алясова А.В. Рекомбинантные человеческие цитокины (Фактор некроза опухолей - тимозин-альфа1 и интерферон гамма) в клинике онкологических заболеваний // Проблемы медицинской микологии. 2023. Т. 25, № 2. С. 80.
16. Souquette A., Thomase P.G. Variation in the basal immune state and implications for disease // Life. 2024. Vol. 13. P e90091.
17. Higher COVID-19 pneumonia risk associated with anti-IFN-a than with anti-IFN-w auto-Abs in children Higher COVID-19 pneumonia risk associated with anti-IFN-a than with an-ti-IFN-w auto-Abs in children / P. Bastard [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2023. Vol. 151, No. 4. P. 818-831.
18. Severity of SARS-CoV-2 infection in children with inborn errors of immunity (primary immunodeficiencies): a systematic review / S. Alhumaid [et al.] // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. 2023. Vol. 19, No. 1. P 69.
19. The mechanisms of milder clinical symptoms of COVID-19 in children compared to adults / Caiyin Luo, Wanwen Chen, Junying Cai, Yuwen He // Italian Journal of Pediatrics. 2024. Vol. 50. P 28.
20. Minkoff J.M., ten Oever B. Innate immune evasion strategies of SARS-CoV-2 // Nature Reviews Microbiology. 2023. Vol. 21, No. 3. P 178-194.
21. Higher COVID-19 pneumonia risk associated with anti-IFN-a than with anti-IFN-w auto-Abs in children / P. Bastard [et al.] // J Exp Med. 2024. Vol. 221, No. 2. P e20231353.
22. Utility of interferon-gamma releasing assay for the diagnosis of active tuberculosis in children: A systematic review and meta-analysis / R. Hirabayashi [et al.] // Japanese TB Clinical Practice Guideline Systematic Review Task Force // J Infect Chemother. 2023. Vol. 16.
23. A systematic review on correlates of risk of TB disease in children and adults / P.S. Siddhi [et al.] // Indian J Tuberc. 2023. Vol. 70, No. 2. P 197-213.
24. The effectiveness of combination therapy with interferon and nucleoside analogs in pediatric patients with chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis / M. Li [et al.] // Hepatol Int. 2023. Vol. 17, No. 1. P 52-62.
25. Adverse effects of immunotherapies for multiple sclerosis: a network meta-analysis / I. Tramacere [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. 2023. Vol. 11, No. 11. CD012186.
26. Stanilov N., Velikova T., Stanilova S. Navigating the Cytokine Seas: Targeting Cytokine Signaling Pathways in Cancer Therapy // Int J Mol Sci. 2024. Vol. 25, No. 2. P 1009.
27. Vasculitis and vasculopathy associated with inborn errors of immunity: an overview / S. Federici [et al.] // Front Pediatr. 2023. Vol. 11.
28. Часто болеющий ребенок в практике педиатра / В.П. Вавилова [и др.]. Кемерово, 2018. 175 с.
29.patents.google.com/patent/RU2678332C1/ru
30. grlsbase.ru/clinicaltrails/clintrails/?cltr_f=интерферон&opt=pnum&opt=pnam&opt=t&opt=cr&op
31. grls.rosminzdrav.ru/CiPermitionReg.aspx?PermYear=0&Qualifier=&CiPhase=&CiType=&Status=
32. Василевский И.В., Лавриненко А.В. Клинико-фармакологическое обоснование применения интерферонов в клинической практике // Здравоохранение. 2016. № 7. С. 51-63.
33. Борзанова М.В., Алпенидзе Д.Н., Горелышева Н.Е. Обзор эффективности препаратов интерферона a-2β при интраназальном применении // РМЖ. 2012. № 24. С. 1208-1214.
34. clinline.ru/reestr-klinicheskih-issledovanij.html
35. Опыт применения препаратов интерферона альфа-2b (Виферон®) для лечения новой коронавирусной инфекции у детей в условиях стационара в рамках рандомизированного научного исследования / И.М. Османов [и др.] // Практика педиатра. 2023. № 2. С. 28-34.
36. Савенкова М.С., Окунева И.Н., Душкин Р.В. Выбор лекарственных препаратов и оценка эффективности лечения ОРВИ у детей и взрослых в период эпидемии COVID-19 // Поликлиника. 2023. № 5-1. С. 16-23.
37. Биологическая активность интерферонов при новой коронавирусной инфекции COVID-19 / Т.П. Оспельникова [и др.] // Вопросы вирусологии. 2022. Т. 67, № 2. С. 142-152.
38. Untuned antiviral immunity in COVID-19 revealed by temporal type I/III interferon patterns and flu comparison / I.E. Galani [et al.] // Nat. Immunol. 2021. Vol. 22, No. 1. P. 32-40.
39. Inhibition of SARS-CoV-2 by type I and type III interferons / U. Felgenhauer [et al.] // J. Biol. Chem. 2020. Vol. 295, No. 41. P 13958-13964.
40. Оптимизация противовирусной терапии новой корона-вирусной инфекции COVID-19 у детей / Г. П. Мартынова [и др.] // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2021. Т. 100, № 3. С. 208-218.
41. Клиническая характеристика и тактика комплексной терапии гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у часто и длительно болеющих детей в условиях стационара / А.Л. Заплатников [и др.] // Практика педиатра. 2023. № 4. С. 52-58.
42. Савенкова М.С., Окунева И.Н., Душкин Р.В. Выбор лекарственных препаратов и оценка эффективности лечения ОРВИ у детей и взрослых в период эпидемии COVID-19 / Поликлиника. 2023. № 5-1. С. 16-23.
43. Жилина Е.А., Соколовская В.В., Смолянкин Н.Н. Эффективность и безопасность иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии ОРВИ с осложненным течением у детей // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2023. Т. 22, № 1. С. 109-114.
44. Высокие уровни цитокинов IL-17A, IL-18, VEGF-A в периоде реконвалесценции COVID-19 - биомаркеры незавершенности иммунного воспалительного процесса, сигнализирующие об опасности развития постковидного синдрома / В.Н. Городин [и др.] // Инфекционные болезни. 2023. Т. 21, № 4. С. 12-20.
45. Результаты рандомизированного исследования по оценке терапевтической эффективности интерферона a-2b в комплексной терапии вирусных менингитов у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Е.Ю. Скрипченко, К.В. Маркова // Инфекционные болезни. 2023. Т. 21, № 4. С. 49-58.
46. Применение интраназального препарата интерферона альфам в комплексном лечении детей с ожоговой травмой / Е.А. Галова, Г.С. Трифонова, В.В. Краснов, Д.А. Пименов // Вопросы практической педиатрии. 2023. Т. 18, № 2. С. 37-44.
47. Жилина Е.А., Соколовская В.В., Смолянкин Н.Н. Эффективность и безопасность иммуномодулирующих препаратов в комплексной терапии орви с осложненным течением у детей // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2023. Т. 22, № 1. С. 109-114.
48. Белан Э.Б., Никифорова Е.М. Возможность использования комбинации интерферона альфа-2Ь и комплексного иммуноглобулинового препарата при инфекционных заболеваниях у детей // Фарматека. 2023. Т. 30, № 14. С. 15-18.
49. Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Версия 18 (26.10.2023).
50. Временные методические рекомендации краткая версия Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Версия 18 от 26.10.2023.
51. Клинический протокол лечения детей с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы / под ред. А.И. Хрипуна. М. : НИИОЗММ ДЗМ, 2021. 52 с.
52. Interferon-based agents for current and future viral respiratory infections: A scoping literature review of human studies / A. Mesic [et al.] // PLOS Glob Public Health. 2023. Vol. 2, No. 4. P e0000231.
53. Specialized metabolites from plants as a source of new multitarget antiviral drugs: A systematic review / M. Ponticelli [et al.] // Phytochem. Rev. 2023. Vol. 22. P. 615-693.
