Новые возможности терапии госпитальных инфекций в педиатрическом стационаре

Н.В. Лобань, ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»

Ключевые слова: антибиотикорезистентность, ингибиторы бета-лактамаз, Cульбактам, цефалоспорины
Keywords: antibiotic resistance, beta-lactamase inhibitors, Sulbactam, cephalosporins

Резюме. Одной из актуальных проблем современного здравоохранения является стремительный рост устойчивости микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам, в том числе к карбапенемам, которые до недавнего времени рассматривались как препараты выбора при лечении жизнеугрожающих инфекций. Ферментативная инактивация антибиотиков – основной механизм резистентности грамотрицательных бактерий. Лечение вызванных ими инфекций представляет собой значительные трудности в связи с крайне ограниченным арсеналом эффективных препаратов. Исторически успешной и перспективной в настоящее время стратегией преодоления резистентности микроорганизмов, связанной с продукцией бета-лактамаз, считается использование комбинаций бета-лактамных антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз.

Summary. One of the urgent problems of modern healthcare is the rapid growth of resistance of microorganisms to betalactam antibiotics, including carbapenems, which until recently were considered as the drugs of choice in the treatment of life-threatening infections. Enzymatic inactivation of antibiotics is the main mechanism of resistance of gram-negative bacteria. The treatment of these infections presents significant difficulties due to the extremely limited arsenal of effective drugs. A historically successful and currently promising strategy for overcoming microbial resistance associated with beta-lactamase production is the use of combinations of beta-lactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors.

Для цитирования: Лобань Н.В. Новые возможности терапии госпитальных инфекций в педиатрическом стационаре // Практика педиатра. 2023. № 3. С. 69–72.
For citation: Loban N.V. New possibilities of treatment of hospital infections in a pediatric hospital. Pediatrician's Practice. 2023;(3):69–72.(In Russ.)

В 2017 г. Всемирная организация здравоохранения представила список патогенов, разработка новых эффективных средств борьбы с которыми достигла критически высокого уровня приоритетности. К ним были отнесены энтеробактерии, устойчивые к карбапенемам и/или вырабатывающие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), а также Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, устойчивые к карбапенемам. Лечение инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами, представляет собой значительные трудности в связи с крайне ограниченным арсеналом эффективных препаратов, что сопровождается рядом негативных последствий, таких как увеличение сроков госпитализации, ухудшение исходов лечения, а также ростом экономических издержек [1, 2].

Несмотря на наличие в арсенале врачей более 100 различных антибактериальных препаратов, бета-лактамные антибиотики в целом и цефалоспорины III поколения в частности остаются основными препаратами для лечения большинства инфекций в стационаре. В то же время широкое и во многих случаях неоправданное применение цефалоспоринов III поколения в российских стационарах не могло не привести к появлению и распространению резистентности к ним.

Применение бета-лактамов вскрыло основную проблему данного класса антимикробных препаратов – формирование устойчивости к ним микроорганизмов, прежде всего за счет продукции различных типов бета-лактамаз, способных инактивировать эти антибиотики [3, 4]. Синтез молекул пенициллинов с расширенным спектром активности, разработка новых поколений цефалоспоринов и даже карбапенемов не позволяет решить проблему резистентности, так как у бактерий постоянно выявляются все новые виды бета-лактамаз (в настоящее время известно почти 2800 уникальных ферментов), которые способны инактивировать все известные на сегодняшний день бета-лактамы [3].

Исторически успешной и очень перспективной сейчас стратегией преодоления резистентности микроорганизмов, связанной с продукцией бета-лактамаз, является использование комбинаций бета-лактамных антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз (ИБЛ) [5–9].

Первые эпидемиологические исследования антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) российских стационаров, проведенные еще в 90-х гг. прошлого века [4, 10, 11], показали, что более 30% штаммов Klebsiella pneumoniae на тот момент уже были резистентны к цефалоспоринам III–IV поколения (цефотаксиму, цефтриаксону, цефтазидиму и цефепиму). В последующих исследованиях: РЕЗОРТ (2002– 2004 гг.), РеВАНШ (2006–2007 гг.) и МАРАФОН (с 2011 г.) – было продемонстрировано быстрое увеличение распространенности (до 90–100%) штаммов энтеробактерий, резистентных к цефалоспоринам III–IV поколения за счет продукции БЛРС, появление и распространение БЛРС-продуцентов среди изолятов Escherichia coli, Proteus spp. и других Enterobacterales, а также появление карбапенеморезистентных изолятов Klebsiella pneumoniae, увеличение доли экстремально резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. в российских стационарах [12–14]. Кроме того, в первое десятилетие XXI в. стали появляться сообщения о том, что проблема резистентности к цефалоспоринам III–IV поколения в России уже не ограничивается только стационарами; устойчивые к ним штаммы энтеробактерий начали выявлять и при внебольничных интраабдоминальных инфекциях [15] и внебольничных инфекциях мочевых путей [16].

По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, в Европе максимальное число смертей, связанных с антибиотикорезистентностью, вызвано Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae и Acinetobacter baumannii, которые были ответственны приблизительно за 457 тыс. летальных исходов в 2019 г. [17].

Основной причиной стремительного распространения резистентности к цефалоспоринам III–IV поколений в России принято считать несоблюдение санитарно-эпидемиологического режима в стационарах, а также нерациональное применение цефалоспоринов, в том числе в амбулаторной практике. Согласно данным исследований, применение цефалоспоринов сопровождается существенным параллельным ущербом, являясь фактором риска колонизации полирезистентными грамотрицательными бактериями, стафилококками, энтерококками и др., в то время как комбинации бета-лактамов с ИБЛ считаются в этом смысле относительно безопасными [13, 18, 19].

В 70-х гг. ХХ в. в ответ на распространение пенициллиназ у стафилококков, гонококков и гемофильной палочки был проведен активный поиск природных ИБЛ, и у Streptomyces clavulgerus была выявлена клавулановая кислота, которая оказалась активной не только против этих ферментов, но и против целого ряда цефалоспориназ грамотрицательных бактерий, в том числе и некоторых БЛРС. В 1984 г. комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой была одобрена для применения в клинической практике, и до настоящего времени этот препарат является одним из наиболее востребованных в мире. Практически одновременно с клавулановой кислотой был синтезирован второй ИБЛ, сульбактам, а затем и тазобактам – это сульфоны пенициллановой кислоты, сходные по химической структуре с пенициллином. Оба этих ингибитора широко применяются в современной клинической практике в составе различных комбинаций с пенициллинами и цефалоспоринами.

Сульбактам обладает значительной собственной антимикробной активностью в отношении Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia и анаэробов [3].

Кроме того, с 2022 г. в России зарегистрированы препараты сульбактама двух отечественных производителей в дозировках 500 и 1000 мг для внутривенного и внутримышечного введения [20, 21]. В инструкции по применению указано, что сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (за исключением Neisseria spp., Acinetobacter spp.) [20]. Сульбактам является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллина и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому он часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один антибиотик бета-лактамной группы.

После парентерального введения сульбактам хорошо распределяется в большинстве тканей (например, предстательной железы, аппендикса) и жидкостей организма (таких как перитонеальная жидкость), частично проникает через плаценту. Степень проникновения в головной мозг и в спинномозговую жидкость низкая [20].

Применение сульбактама показано при инфекционно-воспалительных заболеваниях, которые вызваны штаммами микроорганизмов, чувствительными к комбинации сульбактама с бета-лактамными антибиотиками, причем он должен быть назначен строго в комбинации с антибиотиками бета-лактамного ряда (ампициллин, цефепим, цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон). Применение сульбактама без одновременного введения бета-лактамного антибиотика нецелесообразно, так как сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью [21].

Препарат сульбактам рекомендован к применению у детей с рождения. Рекомендуемая суточная доза сульбактама составляет 50 мг/кг массы тела. Дозу рекомендуется делить на равные части и вводить каждые 6, 8 или 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг массы тела.

Согласно всем российским инструкциям по применению сульбактама и содержащих его комбинаций, максимальная суточная доза препарата для взрослых не должна превышать 4 г/сут.

Появление на российском рынке сульбактама (как монопрепарата) позволяет использовать максимальную суточную дозу сульбактама и максимальные дозы антибиотиков бета-лактамного ряда (ампициллин, цефепим, цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон) в комбинации с сульбактамом, что иногда невозможно при применении фиксированных комбинаций бета-лактамов с сульбактамом [20].

Таким образом, в связи с широким распространением продуцентов БЛРС в конце XX – начале XXI в. при инфекциях, вызванных проблемными грамотрицательными бактериями, ожидаемо произошел вынужденный отказ от использования ряда бета-лактамов в пользу карбапенемов. На фоне их широкого применения в клинической практике создались благоприятные условия для селекции и распространения штаммов, резистентных к карбапенемам. При использовании сульбактама в комбинации с бета-лактамами отмечается снижение минимальной подавляющей концентрации соответствующих антимикробных препаратов в отношении продуцирующих бета-лактамазы микроорганизмов. Комбинации цефалоспоринов III–IV поколения с сульбактамом следует рассматривать в качестве эффективного варианта антибактериальной терапии тяжелых внебольничных инфекций (инфекций мочевыводящих путей, интраабдоминальных инфекций, внебольничной пневмонии, инфекций органов малого таза и др.) у пациентов с факторами риска выделения БЛРС-продуцирующих возбудителей.

Литература

1. Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов, обновление 2022 г. (методические рекомендации) / В.Б. Белобородов [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2022. Т. 19, № 2. С. 84–114. DOI: 10.21292/2078-56582020-17-1-52-83.
2. Yi J., Kim K.H. Identifi cation and infection control of carbapenem- resistant Enterobacterales in intensive care units // Acute and Critical Care. 2021. Vol. 36, No. 3. P. 175–184. DOI: 10.4266/acc.2021.00409.
3. Bush K. Past and present perspectives on β-lactamases // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2018. Vol. 62, No. 10. P. e01076–e01018. DOI: 10.1128/AAC.01076-18.
4. Козлов Р.С., Стецюк О.У., Андреева И.В. Современные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: что нас ждет дальше? // Интенсивная терапия. 2007. № 4. С. 217–227.
5. Bush K. Beta-lactamase inhibitors from laboratory to clinic // Clinical Microbiology Reviews. 1988. Vol. 1, No. 1. P. 109–123. DOI: 10.1128/CMR.1.1.109.
6. Lee N., Yuen K.-Y., Kumana C.R. Clinical role of betalactam/ beta-lactamase inhibitor combinations // Drugs. 2003. Vol. 63, No. 14. P. 1511–1524. DOI: 10.2165/00003495200363140-00006.
7. Tehrani K.H.M.E., Martin N.I. β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations: an update // Medchemcomm. 2018. Vol. 9, No. 9. P. 1439–1456. DOI: 10.1039/c8md00342d.
8. Old and new beta-lactamase inhibitors: molecular structure, mechanism of action, and clinical use / D. Carcione [et al.] // Antibiotics. 2021. Vol. 10, No. 8. P. 995. DOI: 10.3390/antibiotics10080995.
9. New β-lactam-β-lactamase inhibitor combinations / D. Yahav [et al.] // Clinical Microbiology Reviews. 2020. Vol. 34, No. 1. P. e00115–e00120.
10. Antimicrobial resistance patterns among aerobic gram-negative bacilli isolated from patients in intensive care units: results of multicentre study in Russia / L. Stratchounski [et al.] // Clinical Microbiology and Infection. 1998. Vol. 9, No. 4. P. 497–507. DOI: 10.1111/j.1469-0691.1998.tb00404.x.
11. Результаты многоцентрового исследования сравнительной активности цефепима и других антибиотиков в отношении возбудителей тяжелых госпитальных инфекций (программа «MICROMAX») / С.В. Сидоренко [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44, № 11. С. 7–16.
12. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров России / Г.К. Решедько [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008. Т. 10, № 2. С. 163–179.
13. Козлов Р.С., Голуб А.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13, № 4. С. 332–339.
14. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacterales в стационарах России: результаты многоцен- трового эпидемиологического исследования МАРАФОН 2015–2016 / М.В. Сухорукова [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019. Т. 21, № 2. С. 147–159. DOI: 10.36488/cmac.2019.2.147-159.
15. Зузов С.А., Петрова М.М., Кречикова О.И. Анализ этиологии нозокомиальных и внебольничных интраабдоминальных инфекций у пациентов ОРИТ многопрофильного стационара // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2009. Т. 11, № 4. С. 348–355.
16. Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011) / И.С. Палагин [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012. Т. 14, № 4. С. 280–302.
17. European Antimicrobial Resistance Collaborators. Th e burden of bacterial antimicrobial resistance in the WHO European region in 2019: a cross-country systematic analysis // Lancet Public Health. 2022. Vol. 7, No. 11. P. e897–e913. DOI: 10.1016/S2468-2667(22)00225-0.
18. Safdar N., Maki D.G. Th e commonality of risk factors for nosocomial colonization and infection with antimicrobialresistant S. aureus, Enterococcus, gram-negative bacilli, C. diffi cile and Candida // Annals of Internal Medicine. 2002. Vol. 136. P. 834–844. DOI: 10.7326/0003-4819-136-11-200206040-00013.
19. Identifying the drivers of multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae at a European level / V.N. Kachalov [et al.] // PLoS Computational Biology. 2021. Vol. 17, No. 1. P. e1008446. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1008446.
20. Минздрав России. Инструкция по медицинскому применению препарата Сульбактам. URL: grls.rosminzdrav.ru.
21. Минздрав России. Листок-вкладыш – информация для пациентов. Сульбактам-ДжиЭфСиR. URL: grls.rosminzdrav.ru.
22. Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов. Методические рекомендации Российской некоммерческой общественной организации «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), общественной организации «Российский Сепсис Форум» (обновление 2022 г.) / В.Б. Белобородов [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2022. Т. 19, № 2. С. 84–114. DOI: 10.21292/2078-5658-2022-19-2-84-114.

Комментарии