Перспективы вакцинопрофилактики ротавирусной инфекции

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра № 3, 2020

Л.Н. Мазанкова, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой детских инфекционных болезней, С.Г. Горбунов, д-р мед. наук, доцент, профессор кафедры детских инфекционных болезней, О.С. Биткова, клинический ординатор кафедры детских инфекционных болезней, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Ключевые слова: вакцинопрофилактика, ротавирусная инфекция, иммунопатогенез, дети
Keywords: vaccination, rotavirus infection, immunopathogenesis, children
Резюме. В статье представлены данные о заболеваемости детей раннего возраста ротавирусной инфекцией, особенностях ее иммунопатогенеза, клинического течения и исходах, что свидетельствует об актуальности этой проблемы для здравоохранения. Освещены возможности иммунопрофилактики как эффективного и безопасного метода борьбы с ротавирусной инфекцией в современных условиях.
Summary. The article presents data on the incidence of rotavirus infection in young children, features of its immunopathogenesis, clinical course and outcomes, which indicates the relevance of this problem for public health. The possibilities of immunoprophylaxis as an effective and safe method of controlling rotavirus infection in modern conditions are shown.

Ротавирусная инфекция – наиболее частая причина диареи в детском возрасте. По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), практически каждый ребенок, независимо от расы и социально-экономического статуса, в течение первых 3-5 лет жизни переносит ротавирусную инфекцию [1]. Актуальность данной проблемы определяется не только чрезвычайно широкой распространенностью ротавируса в популяции, но и довольно тяжелым течением заболевания с развитием эксикоза различной степени, нарушений ферментации углеводов, дисбиоза кишечника, высоким риском осложнений (гиповолемического шока, поражения центральной нервной системы и др.), а также возможностью внутрибольничного инфицирования, что приводит к ухудшению состояния больного и увеличению длительности госпитализации.

В настоящее время установлено, что иммунокомпетентные клетки экспрессируют рецепторы, способные распознавать различные специфические микробные компоненты (toll-like рецепторы, TLR). Выделяют TLR 3, 7, 8 и 9-го типов, которые располагаются внутри клетки и отвечают за распознавание нуклеиновых кислот различных вирусов, в том числе и ротавируса, вызывающего до 80% всех случаев острой инфекционной диареи у детей раннего возраста. TLR-3, TLR-7 и TLR-8 экспрессируются главным образом в клетках моноцитарно-макрофагального ряда, при этом TLR-3 являются ключевым элементом системы противовирусного иммунного ответа, поскольку при их взаимодействии с двуспиральной вирусной РНК (именно такую РНК содержит ротавирус) индуцируется синтез β-интерферона – основного противовирусного медиатора врожденного иммунитета [2].

В немногочисленных отечественных работах [3-6] изучены отдельные аспекты иммунопатогенеза ротавирусной инфекции, однако до настоящего времени роль TLR в клиническом течении этого заболевания не рассматривалась. На основании имеющихся научных данных можно предположить, что тяжесть течения и исход ротавирусной инфекции (выздоровление, формирование вирусоносительства, вторичной лактазной недостаточности, дисбиоза кишечника и пр.) у детей раннего возраста в определенной мере зависят от экспрессии TLR. Установление таких взаимосвязей представляется чрезвычайно важным, в том числе для прогнозирования клинико-иммунологической эффективности вакцинопрофилактики ротавирусной инфекции у детей раннего возраста.

Важную роль в элиминации ротавируса и защите организма от повторного инфицирования играют Т-клеточное и В-клеточное звенья иммунитета – врожденного и адаптивного. В частности, активация TLR, синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1β, 4, 8, 10, ФНО-α) и последующая продукция α- и γ-интерферонов способны критически влиять на развитие ротавирусной инфекции [7].

Научные исследования факторов врожденного клеточного иммунитета в настоящее время проводятся в основном в экспериментах на животных. Так, в гнотобиологическом исследовании на свиньях, инфицированных вирулентным штаммом ротавируса человека, продемонстрировано, что эта инфекция приводит к выраженной продукции γ-интерферона Т-лимфоцитами, находящимися преимущественно в подвздошной кишке, что играет важную роль в противовирусной защите [8]. M.S.P. Azevedo и соавт. в аналогичном эксперименте выявили высокий уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 6, 10, 12, ФНО-α) в сыворотке крови животных, инфицированных вирулентным штаммом ротавируса, что указывает на сбалансированный ответ Т-хелперов 1-го и 2-го типов и имеет важное значение в патогенезе ротавирусной инфекции [9].

Таким образом, более глубокое изучение иммунопатогенеза ротавирусной инфекции на основе определения уровня TLR у детей позволит оценить влияние этих факторов врожденного клеточного иммунитета на течение и исход заболевания, а также усовершенствовать его иммунотерапию и иммунопрофилактику, что отвечает потребностям как медицинской науки (испытывающей в настоящее время дефицит данных по этой проблеме), так и практического здравоохранения, особенно детской инфектологии.

В настоящее время иммунопатогенез ротавирусной инфекции до конца не изучен [10]. Тем не менее доказано важное значение CD4⁺-лимфоцитов при первичном и при повторном инфицировании детей ротавирусом и при вакцинации против этого заболевания. Установлено, что и количество, и функциональный профиль CD4⁺-лимфоцитов в детском возрасте снижены, а это, в свою очередь, ведет к нарушению выработки цитокинов, в частности γ-интерферона [11-14].

В исследовании И.Д. Майковой и соавт. изучена роль системы интерферонов и ряда других факторов гуморального иммунитета, а также фагоцитоза в защите организма ребенка в острый период ротавирусной инфекции и в период ранней реконвалесценции, а также продемонстрированы возможности коррекции выявленных нарушений иммунитета препаратом человеческого рекомбинантного α-интерферона [6]. Повышение уровня γ-интерферона, снижение количества Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов в острый период ротавирусной инфекции и нормализация интерферонового статуса, а также содержания основных субпопуляций Т-лимфоцитов при умеренном повышении содержания зрелых В-лимфоцитов и сывороточного IgA в период реконвалесценции отмечается в работе К.Д. Ермоленко и соавт. [4].

В исследовании Р.К. Бабик и Е.В. Корнеевой, проведенном с участием небольшого числа детей (n = 27), выявлен повышенный уровень α/γ-интерферонов, а также установлена роль других факторов гуморального иммунитета при одновременном снижении числа нейтрофильных гранулоцитов для благоприятного течения острой кишечной инфекции, в том числе ротавирусной. Снижение уровня провоспалительного γ-интерферона и некоторых цитокинов было характерно для тяжелого течения этих заболеваний [3]. Влияние γ-интерферона, интерлейкинов 10 и 12 на тяжесть течения и формирование неблагоприятных исходов ротавирусной инфекции у детей отмечают и другие авторы [5].

В доступной нам научной литературе имеется лишь одно сообщение о том, что у детей, инфицированных ротавирусом, в течение 3 дней после начала диареи значительно повышалась экспрессия матричной (информационной) РНК TLR-3 и TLR-8 в мононуклеарных клетках периферической крови. Экспрессия сохранялась на этом уровне на протяжении 7-14 дней [15].

Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучен вопрос о действии ротавируса на факторы врожденного клеточного иммунитета. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению роли TLR, что может иметь значение для последующего формирования вирусоносительства, рецидивов и других неблагоприятных исходов ротавирусной инфекции. В свою очередь, уточнение представлений о нарушениях клеточного иммунитета как одних из ведущих факторов защиты при этом заболевании позволит теоретически обосновать возможность проведения интерферонотерапии у детей раннего возраста с ротавирусной инфекцией, разработать методы коррекции выявленных нарушений и оценить клинико-иммунологическую эффективность вакцинопрофилактики этого заболевания.

Ввиду высокой контагиозности ротавируса, недостаточной эффективности санитарно-гигиенических мероприятий и отсутствия этиотропной терапии единственным эффективным методом контроля заболеваемости ротавирусной инфекцией является массовая вакцинация детей раннего возраста. ВОЗ настоятельно рекомендует включение ротавирусной вакцины в национальные программы вакцинации всех стран мира. По данным ВОЗ, по состоянию на май 2018 г. обязательная вакцинация против ротавирусной инфекции внедрена в национальные календари прививок более чем 100 государств [16].

В России одобрена для медицинского применения пятивалентная вакцина «РотаТек» (MSD, США), предназначенная для активной иммунизации детей в возрасте от 6 до 32 нед с целью профилактики ротавирусной инфекции [17]. Полный курс вакцинации предполагает введение 3 доз: 1-я доза вводится в возрасте от 6 до 12 нед, а последующие с интервалом 4-10 нед. Все 3 дозы рекомендуется ввести до достижения ребенком возраста 32 нед. Вакцину можно вводить одновременно с любыми вакцинами, кроме вакцины БЦЖ.

Эффективность и безопасность вакцины «РотаТек» подтверждена в клиническом исследовании REST с участием свыше 68 тыс. детей. Согласно результатам этого исследования, риск развития ротавирусной инфекции любой степени тяжести в 1-й год жизни снизился на 74%, а тяжелой – на 98%, во 2-й год – на 88%; риск госпитализации по причине ротавирусной инфекции – на 96%, частота обращений в отделение неотложной помощи – на 94%, к врачу – на 86%, число дней нетрудоспособности – на 87%; при этом безопасность вакцинации была сопоставима с безопасностью плацебо [18].

По данным эпидемиологических исследований, внедрение вакцинации позволило добиться снижения частоты госпитализаций по поводу ротавирусной инфекции у детей младше 5 лет на 49-92%, частоты госпитализаций и смертности по причине острой кишечной инфекции (любой этиологии) – соответственно на 17-55 и 22-50% [19].

Немаловажными представляются результаты оценки популяционного иммунитета (снижение заболеваемости ротавирусной инфекцией у невакцинированных когорт). Так, в США было зафиксировано снижение частоты ротавирусной инфекции у лиц в возрасте 5-14 лет на 25%, у лиц в возрасте 15-24 лет – на 7%, расчетные предотвращенные затраты составили 204 млн долларов США [20].

Согласно приказу Минздрава России № 125н от 21.03.2014, вакцинация против ротавирусной инфекции включена в национальный календарь профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям. В то же время объемы вакцинации сейчас не могут существенно снизить заболеваемость ротавирусной инфекцией [21].

В настоящий момент 12 регионов России реализуют пилотные программы вакцинопрофилактики против ротавирусной инфекции: Москва, Московская, Тверская, Ярославская, Свердловская, Тюменская и Сахалинская области, Республика Саха (Якутия), Красноярский и Краснодарский края, Ненецкий и Ханты-Мансийский автономные округа [22]. Аналогичную программу планируют провести в Санкт-Петербурге. Предполагается, что ее внедрение позволит снизить заболеваемость острыми кишечными инфекциями на 47%, сократить количество обращений за амбулаторной помощью более чем на 4000 и количество госпитализаций на 319. Согласно расчетным данным, затраты на проведение этого пилотного проекта окупятся уже через 1 год, при этом ежегодная экономия бюджетных средств Санкт-Петербурга составит 157,5 млн рублей (в ценах 2016 г., рассчитывается исходя из разницы между предотвращенным экономическим ущербом от ротавирусной инфекции и затратами на вакцинацию против нее [23]).

Из тех регионов России, где уже внедрена иммунопрофилактика ротавирусной инфекции как пилотный проект, предварительные результаты получены в Тюменской области [24]. Этот регион неслучайно одним из первых начал активно вакцинировать детей раннего возраста против данного заболевания: до 1995 г. заболеваемость ротавирусной инфекцией здесь была спорадической – 2,4-2,6 случая на 100 тыс. жителей, в 2001 г. она возросла до 8,8 случая, а в 2002 г. достигла 40,2 случая. В последующем рост заболеваемости продолжался: в 20032004 гг. она составила 50,6-64,0 случая, а максимальной была в 2010 г. – 391,1 случая на 100 тыс. человек. В этиологической структуре острых кишечных инфекций в Тюменской области на долю ротавирусной в 2011-2013 гг. приходилось 82,0-87,5%. При этом интенсивность эпидемического процесса в городах была в 3,75 раза выше, чем в сельской местности. Уровень заболеваемости ротавирусной инфекцией с 2002 г. в России вырос в 2,5 раза, а в Тюменской области – в 9,8 раза. Доля детей, перенесших ротавирусную инфекцию, в данном регионе составила в эти годы 82-85%. Среднемноголетний показатель заболеваемости в 1994-2010 гг. колебался в пределах 0,94-136,20 случая на 100 тыс. детей в возрасте до 14 лет и превышал таковой у лиц старше этого возраста в 2,9 раза. У детей младше 1 года среднемноголетняя заболеваемость ротавирусной инфекцией составила 45,8 случая. Среди организованных детей 1-2 лет она была ниже, чем в целом по данной возрастной группе, а у детей 3-6 лет, посещавших детские дошкольные учреждения, этот показатель не отличался от такового в данной возрастной группе в целом и составил 6,5-6,6 на 100 тыс.

При генотипировании выделенных от больных штаммов ротавируса установлено, что в 2005-2009 гг. в Тюменской области доминировал генотип G1[P]8 – 74,5%, менее распространены оказались генотипы G4[P]8 – 13,8% и G3[P]8 – 6,9%. При этом за 4 года наблюдений удельный вес доминирующего генотипа нескольку уменьшился, появились новые варианты ротавируса типа А и нетипируемые ротавирусы.

Все это стало снованием для проведения массовой вакцинации детей раннего возраста против ротавирусной инфекции, которая началась в 2014 г. В течение этого года которого было иммунизировано 1000 детей в Тюмени. Из них лишь у 5 привитых отмечались реакции на вакцину в виде кратковременного субфебрилитета и легкой диареи. У вакцинированных детей в течение 6 мес наблюдения случаи ротавирусной инфекции не регистрировались. Количество госпитализаций за указанный период по поводу острых кишечных инфекций в группе привитых детей по сравнению с непривитыми оказалось в 4 раза меньше.

Аналогичный пилотный проект иммунопрофилактики был реализован в Красноярском крае [25]. В этом регионе доля ротавирусной инфекции в среднем составляет 88% от общего числа случаев диареи вирусной этиологии. Динамика многолетней заболеваемости отражает тенденцию к росту заболеваемости, которая к 2015 г. достигла 61,2 случая на 100 тыс. человек, что в 11,5 раза выше по сравнению с уровнем 2007 г. Активность эпидемического процесса поддерживалась в основном за счет детского населения, доля которого в структуре заболевших в 2015 г. оказалась равна 97,4%, преимущественно это были дети первых 2 лет жизни.

Особенно неблагополучная ситуация по ротавирусной инфекции сложилась в г. Ачинске Красноярского края, который и решено было выбрать стартовой площадкой для массовой иммунизации детей раннего возраста. Вакцинация там началась в июле 2015 г. и продолжалась по апрель 2016 г. Всего было вакцинировано 616 детей, из которых у 16,2% наблюдались следующие поствакцинальные реакции: назофарингит, температура тела выше 38°С, беспокойство, диарея, вялость.

В результате иммунизации в июне-декабре 2015 г. по сравнению с аналогичным периодом 2014 г. количество госпитализаций детей младше 1 года по поводу острых кишечных инфекций снизилось в 1,4 раза, а детей в возрасте 1-3 лет – в 2,1 раза. Кроме того, сократилось число обращений за неотложной медицинской помощью по поводу острой диареи как среди детского населения г. Ачинска, так и среди взрослых. Благодаря аналогичной программе иммунопрофилактики в Ханты-Мансийском автономном округе ни один из вакцинированных детей не заболел среднетяжелым и тяжелым гастроэнтеритом, не было случаев госпитализации в связи с острой кишечной инфекцией, не зарегистрирован ни один случай ротавирусной инфекции [26].

По результатам российских фармакоэкономических исследований, ежегодная вакцинация 95% новорожденных против ротавирусной инфекции позволила бы снизить затраты, связанные с этим заболеванием, на 45,31 млрд рублей, из них 18,98 млрд рублей – затраты на амбулаторное лечение и 26,33 млрд рублей – на госпитализацию [27].

Таким образом, ввиду актуальности проблемы ротавирусной инфекции для здравоохранения России, обусловленной повсеместным распространением этого заболевания, вовлечением в эпидемический процесс преимущественно детей раннего возраста, у которых ротавирусная инфекция протекает иногда тяжело и имеет неблагоприятные исходы (формирование вирусоносительства, дисбиоза и различной хронической патологии желудочно-кишечного тракта), что обусловлено особенностями иммунопатогенеза, широкое внедрение вакцинопрофилактики позволило бы существенно снизить заболеваемость ротавирусной инфекцией и минимизировать связанные с нею материальные затраты, а главное – улучшить состояние здоровья детей первых лет жизни.

Литература

1. Implementing the new recommendations on the clinical management of diarrhoea: guidelines for policy makers and programme managers. WHO, 2006. 36 р.
2. Маркушин С.Г. Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2012. № 1(62). С. 72-81.
3. Бабик Р.К., Корнеева Е.В. Клинико-иммунологические особенности ротавирусной инфекции у детей // Человек. Спорт. Медицина. 2011. № 26(243). С. 52-57.
4. Ермоленко К.Д., Куляшова Л.Б., Рощина Н.Г. и др. Иммунологические особенности вирусных кишечных инфекций у детей // Фарматека. 2017. № 11. С. 67-71.
5. Жидков Е.М. Клинико-патогенетические особенности течения ротавирусной инфекции у детей на современном этапе: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. Хабаровск, 2008. 24 с.
6. Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А., Майкова И.Д., Горбунов С.Г. Цитокиновый статус и эффективность цитокинотерапии ротавирусной инфекции у детей // Фарматека. 2015. № 4. С. 73-77.
7. Deal E.M., Lahl K., Narvaez C.F. et al. Plasmacytoid dendritic cells promote rotavirus-induced human and murine B cell responses // Journal of Clinical Investigation. 2013. No. 123. P. 2464-2474.
8. Yuan L., Wen K., Azevedo M.S.P. et al. Virus-specific intestinal IFN-y producing T-cell responses induced by human rotavirus infection and vaccines are correlated with protection against rotavirus diarrhea in gnotobiotic pigs // Vaccine. 2008. Vol. 26. No. 26. P. 3322-3331.
9. Azevedo M.S.P., Yuan L., Pouly S. et al. Cytokine responses in gnotobiotic pigs after infection with virulent or attenuated human rotavirus // Journal of Virology. 2006. Vol. 80. No. 1. P. 372-382.
10. Маянский Н.А., Маянский А.Н., Куличенко Т.В. Ротавирусная инфекция: эпидемиология, патология, вакцинопрофилактика // Вестник Российской академии медицинских наук. 2015. № 1. С. 47-55.
11. Blutt S.E., Conner M.E. The gastrointestinal frontier: IgA and viruses // Frontiers in immunology. 2013. № 4. С. 402.
12. Dong H., Ou S., Chen X. et al. Changes in the cytokine expression iof peripheral Treg and Th17 cells in children with rotavirus enteritis // Experimental and Therapeutic Medicine. 2015. Vol. 10. No. 2. P. 679-682.
13. Parra M., Herrera D., Jacome M.F. et al. Circulating rotavirus-specific T-cells have a poor functional profile // Virology. 2014. Vol. 468. No. 470. P. 340-350.
14. Swain S.L., McKinstry M.M., Strutt T.M. Expanding roles for CD4+ T-cells in immunity to viruses // Nature Reviews of Immunology. 2012. Vol. 12. No. 2. P. 136-148.
15. Wen K., Tin C., Wang H. et al. Probiotic Lactobacillus rhamnosus GG enhanced Th1 cellular immunity but did not affect antibody responses in a human gut microbiota transplanted neonatal gnotobiotic pig model // PLOS One. 2014. Vol. 9. No. 4. P. 1-10.
16. WHO vaccine-preventable diseases: monitoring system. 2018 global summary.
17. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата РотаТек ЛП-001865 от 15.08.2017.
18. Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P. et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine // New England Journal of Medicine. 2006. Vol. 354. P. 23-33.
19. Tate J.E., Parashar U.D. Rotavirus vaccines in routine use // Clinical Infectious Diseases. 2014. Vol. 59. P. 1291-1301.
20. Lopman B.A. Infant rotavirus vaccination may provide indirect protection to older children in and adults in the United States // Journal of Infectious Diseases. 2011. Vol. 204. No. 7. P. 980-986.
21. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2017 году: Государственный доклад. М.: Роспотребнадзор, 2018.
22. Резолюция участников форума экспертов «Расширение Московского регионального календаря профилактических прививок. Внедрение вакцинации против ротавирусной инфекции». М., 2013.
23. Резолюция участников совета экспертов «Актуальность вакцинации против ротавирусной инфекции в Российской Федерации». СПб., 2016.
24. Рычкова О.А., Казакевич Н.В., Дубинина О.А. и др. Профилактика ротавирусной инфекции: путь расширения региональной программы вакцинации Тюменской области // Фарматека. 2016. № 11. С. 106-111.
25. Мартынова Г.П., Южакова А.Г., Соловьева И.А., Третьяков А.П. Ротавирусная инфекция у детей в красноярском крае: первые шаги к снижению заболеваемости // Фарматека. 2016. № 11. С. 45-50.
26. Гирина А.А., Курганская А.Ю. Клинико-эпидемиологическая характеристика и возможности профилактики ротавирусной инфекции у детей в Ханты-Мансийском автономном округе – Югре // Инфекционные болезни. 2018. № 16(1). С. 87-92.
27. Рудакова А.В., Харит С.М., Усков А.Н. Оценка предотвращенных затрат на терапию ротавирусной инфекции при вакцинации 5-валентной вакциной в Российской Федерации // Журнал инфектологии. 2014. № 6(2). С. 71-75.

Комментарии