Диагностика заболеваний органов мочевыделительной системы у детей раннего возраста

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра № 3, 2020

Э.А. Юрьева, М.В. Кушнарева, В.В. Длин, Е.С. Воздвиженская, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва

Ключевые слова: органы мочевыделительной системы, нефропатии, дети, ранний возраст
Keywords: organs of the urinary system, nephropathy, infants, babies, early age
Резюме. Нефропатии у детей раннего возраста – нередкая патология, в некоторых случаях опасная для жизни. Факторами риска воспалительных и/или дисметаболических проявлений нефропатии в данной возрастной группе детей считаются анатомические и генетические аномалии органов мочевыделительной системы, их морфофункциональная незрелость, гипоксическое повреждение почек, последствия реанимационных мероприятий, а также болезни почек и мочевыводящих путей у матери. Своевременная диагностика и адекватная терапия предотвращают переход нефропатии в хроническую форму и раннее развитие хронической почечной недостаточности.
Summary. Nephropathy is rather frequent and in some cases life-threatening pathology in infants. Risk factors for inflammatory and/or dysmetabolic manifestations in this age group of infants are anatomical and genetic abnormalities of the urinary system, their morphofunctional dismaturity. Risk factors also include hypoxic damage to the kidneys, consequences of resuscitation, kidney disease and urinary tract infections in mothers. A timely diagnosis and an adequate therapy prevents the chronic of nephropathy and the early development of chronic renal failure.

Введение

Важнейшие гомеостатические функции почек – детоксикация, поддержание водно-солевого обмена, гормонального статуса, кислотно-щелочного состояния. У новорожденных, особенно у недоношенных, не все эти функции выполняются в полном объеме из-за незрелости обеспечивающих их систем. Другими причинами нарушения указанных функций нередко становятся врожденные анатомические аномалии органов мочевыделительной системы (ОМС), в том числе генетические.

Врожденные анатомические аномалии возникают в эмбриональном периоде в I триместре беременности, в то время как эмбриональная тканевая дисплазия – в более поздние периоды развития плода под действием неблагоприятных факторов, что выявляется при сборе анамнеза. Целый ряд врожденных, в том числе генетических аномалий манифестирует в раннем возрасте, и некоторые из них могут быть причиной опасных для жизни состояний, с которыми нередко приходится сталкиваться неонатологам и педиатрам, занимающимся лечением детей раннего возраста.

В настоящем обзоре описаны наиболее частые болезни ОМС, проявляющиеся уже в раннем детском возрасте, когда их признаки неспецифичны, немногочисленны, выражены неярко, что может затруднять их своевременную диагностику и лечение.

Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (congenital anomalies of the kidney and urinary tract)

Раннее выявление врожденных аномалий ОМС предотвращает прогрессирование патологии. На долю аномалий органов мочеполовой системы приходится более чем 30% случаев врожденных аномалий человека. Выделяют пороки развития почек, почечных сосудов, лоханок, мочеточников, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала [1-3] (табл. 1).

Таблица 1. Врожденные аномалии органов мочевыделительной системы у детей

АномалияВариантыКлинические симптомыМетоды диагностики
Аномалии сосудов почек (до 10%)Изменение положения, уменьшение или увеличение количества (добавочные сосуды)Гипертензия, повышение уровня ренина, нарушение оттока мочи, гематурияАнгиография почек, доплерография почек
Изменение количества почек (наиболее частое до 31%)Аплазия, удвоениеПовышение температуры, частые острые респираторные заболевания, пиелонефрит, МКБУЗИ ОМС, экскреторная урография
Изменение формы почек (до 10%)Гипоплазия, дистопия, подковообразная почкаБоли, нарушение уродинамики, гидронефроз, пиелонефрит, МКБУЗИ, компьютерная томография ОМС, магнитно-резонансная томография ОМС
Изменение структуры почек (16%)Дисплазия, поликистоз, аномалия чашечекГипертензия, петрификаты, кисты в паренхиме, увеличение размеров почек и толщины их контуров, анемия, гематурия, пиелонефритУЗИ ОМС, экскреторная урография
Гидронефроз одно- или двухсторонний (2-4%)Осложнение аномалий, пиелоэктазия, гидрокаликоз, атрофия паренхимы (тонкостенный мешок)Боли, колики, макрогематурия, соли в моче, повышение температуры, нарушение функции, интоксикация, лейкоцитурия, пиелонефритУЗИ ОМС, экскреторная урография, доплерография почек
Изменение количества мочеточников (1-2%)Удвоение, аплазияНет специфических симптомов. Со временем развивается пиелонефрит, МКБЭкскреторная урография
Изменение положения мочеточников (до 2%)Ретрокавальное положение, эктопия устьяХронический пиелонефрит, гидронефроз, МКБ, постоянное выделение мочи через свищЭкскреторная урография
Изменение формы мочеточника (до 2%)Спиралевидная, кольцевидная формаНет специфической симптоматикиЭкскреторная урография
Изменение структуры мочеточников (2-4%)Стеноз прилоханочного отдела, гипоплазия, дисплазия, мегауретерСтаз мочи, пиелонефрит, ХПН (без лечения), расширение мочеточника, гидроуретеронефрозЭкскреторная урография
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс, одно- или двухсторонний (до 10%)Укорочение интрамурального отдела, подпузырная обструкция шейки мочевого пузыряГипертензия, ХПН, гидронефрозМикционная цистоуретрография, цистоскопия
Аномалии уретры (1-2%)Гипоспадия (задняя стенка), эписпадия (передняя стенка), удвоение, стриктура, уретрально-прямокишечный свищ, выпадение слизистой оболочкиРезкое искривление и недоразвитие полового члена, подтекание мочи, (мацерация, запах)Цистоскопия

Примечание. МКБ – мочекаменная болезнь; ОМС – органы мочевыделительной системы; УЗИ – ультразвуковое исследование; ХПН – хроническая почечная недостаточность.

Генетические аномалии органов мочевыделительной системы

Синдром Альпорта (СА). Основной признак, по которому можно заподозрить наличие СА у детей раннего возраста – интермиттирующая или постоянная микрогематурия в течение 6 мес и более, особенно частая у мальчиков с Х-сцепленным СА, которые составляют 65% всех пациентов. У девочек с Х-сцепленным СА микрогематурия, как правило, носит интермиттирующий характер. У детей с аутосомно-рецессивным (с мутациями в гене COL4A3 или COL4A4) и аутосомно-доминантным (с мутациями в гене COL4A5) типом СА в 50% случаев также рано выявляется микропротеинурия. У всех мальчиков и 12% девочек с Х-сцепленным СА помимо микропротеинурии развивается прогрессирующая почечная недостаточность, что приводит к формированию хронической почечной недостаточности (ХПН) в 30-40 лет. Характерное для СА снижение слуха не является врожденным и возникает в старшем или подростковом возрасте. Со временем оно прогрессирует (особенно у мальчиков). Патология глаз – конусовидное выпячивание поверхности хрусталика и макулопатии в старшем возрасте – диагностируется у 30-40% детей с Х-сцепленным СА. Может обнаруживаться аневризма аорты или легочной артерии.

Реже микрогематурия бывает обусловлена болезнью тонких базальных мембран (thin basement membrane nephropathy), для которой не характерно появление микропротеинуриии, а также различное течение в зависимости от пола [4].

При обоих синдромах выявляют гематурию гломерулярного типа (с наличием деформированных эритроцитов в мочевом осадке). У членов семей пациентов с этими синдромами также наблюдается микрогематурия, что обусловливает необходимость изучения семейного анамнеза.

Раннее выявление СА способствует своевременному началу терапии, что позволяет предотвратить прогрессирование нефросклероза с помощью терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и блокаторами рецепторов ангиотензина под наблюдением нефролога [5]. Ретроспективный анализ результатов лечения детей с СА показал, что указанные препараты предупреждают развитие и прогрессирование почечной недостаточности благодаря снижению выраженности протеинурии [6]. Кроме того, препараты этих групп уменьшают риск развития дилатации аорты при Х-сцепленном СА.

Пациенты с СА нуждаются в постоянном наблюдении для раннего выявления протеинурии и контроля риска развития ХПН. Необходимо лечение и постоянное наблюдение нефролога, а также регулярное обследование сурдолога и офтальмолога. При отсутствии протеинурии и артериальной гипертензии риск развития ХПН минимален. Терминальная ХПН развивается чаще у пациентов 30-40 лет, но иногда и в подростковом возрасте. В этих случаях показана трансплантация почки.

Нередкую проблему у детей раннего возраста представляет нефротический синдром (НС), который характеризуется выраженной протеинурией (>50 мг/кг/сут), а также сопутствующей гипоальбуминемией, гиперлипидемией и отечным синдромом [7, 8]. Несмотря на то что НС ассоциируется со многими заболеваниями почек, большинство (90%) его случаев у детей являются идиопатическими и развиваются при отсутствии признаков нефрита или сопровождают первичную внепочечную болезнь. НС у детей может развиваться при системном воспалительном, аутоиммунном, онкологическом заболевании, инфекции, применении некоторых лекарственных препаратов или может быть проявлением генетического заболевания почек [9].

Большинство пациентов с идиопатическим НС (около 90%) чувствительны к терапии стероидами, что обеспечивает долговременную ремиссию и благоприятный прогноз. Однако и у этих больных нередко возникают рецидивы и стероидозависимость. У оставшихся 10% пациентов с НС, страдающих от упорной протеинурии на фоне длительной стероидной терапии, диагностируют стероидрезистентный НС. Прогноз у этих пациентов плохой: в 50% случаев развивается ХПН в течение первых 15 лет жизни.

Отмечено, что при генетически обусловленном НС стероидная терапия эффективна только в 8-10% случаев, а кроме того, дети оказываются нечувствительны к большинству лекарственных средств, используемых для лечения стероидрезистентного НС [10]. Таким образом, при выявлении у пациентов с НС стероидрезистентности необходим широкий диагностический поиск для выявления причин развития заболевания и подбора адекватной терапии.

У детей раннего возраста встречается нефронофтиз – кортикомедуллярная кистозная болезнь, характеризующаяся диспластически-дегенеративным поражением мозгового вещества почек. Это редкое (от 1 случая на 50 тыс. до 1 случая на 900 тыс. человек) аутосомно-рецессивное заболевание проявляется полиурией и полидипсией (в возрасте 2-3 лет), возможна протеинурия (0,5-1,0 г/л) и анемия, постепенно развивается ХПН (чаще к 15-16 годам). Для этого заболевания типично изолированное поражение почек (за исключением случаев мутации в гене INVS), но примерно у 10% пациентов выявляется ретинопатия, фиброз печени, отставание в психическом развитии. Типичные морфологические признаки нефронофтиза – выраженный интерстициальный фиброз, атрофия канальцев, вторичный (дегенеративный) кортикомедуллярный кистоз.

Выделяют 3 типа нефронофтиза в зависимости от времени манифестации заболевания:

  • инфантильный, для которого характерны нефромегалия, кистоз коркового слоя паренхимы почек, situs inversus viscerum, врожденный порок сердца при мутации в гене INVS* (9q31.1). Для мутаций в других генах (CEP83 (12q22), ANKS6 (9q22.33), NEK8 (l7q11.2), TTC21B (2q24.3)) эти проявления нехарактерны;
  • ювенильный, для которого типичны мутации в генах NPHP1 (2q13), NPHP4 (1p36), ANKS6 (9q22.33), GLIS2 (16q13.3), WDR19 (4p14);
  • взрослый тип, при котором выявляют мутации в генах NPHP3 (3q21-22), XPNPEP3 (22q13.1). Инфантильный НФ может возникать в утробе матери при маловодии, сопровождается контрактурой конечностей, гипоплазией легких, может при рождении проявляться дистресс-синдромом, который иногда осложняется пневмотораксом. Кроме того, отмечается лицевой дисморфизм, врожденный портальный фиброз, приводящий к печеночной недостаточности, гепатоспленомегалии, а в постнатальном периоде наблюдаются нарушения почечных функций, которые прогрессируют и переходят в ХПН достаточно рано, до 3-летнего возраста. Характерна полиурия, полидипсия, задержка роста, гипохромная анемия, ацидоз, микрогематурия, протеинурия (0,6-3,0 г/сут), гипоизостенурия, повышение уровня креатинина в крови. В 10-20% случаев НФ сочетается с целым рядом экстраренальных синдромов. При инфантильном нефронофтизе в ходе ультразвукового исследования выявляют увеличение размеров почек и наличие кист в кортикомедуллярной области. Гены, мутации в которых приводят к развитию нефронофтиза (NPHP1, NPHP2), в норме обеспечивают стабильность эпителиальных клеток. Семейный анамнез неинформативен ввиду аутосомно-рецессивного типа наследования болезни [11, 12]. Прогноз зависит от своевременности постановки диагноза и проведения заместительной терапии.

Кистоз почек – патология, обусловленная мутацией генов, которые определяют структуру почек в их эмбриональном развитии, и проявляющаяся образованием кист в почечной паренхиме, увеличение которых ведет к склерозированию ткани почек и развитию ХПН.

В базе данных о генетических нарушениях Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) указано, что более чем при 100 наследственных заболеваниях человека развивается кистоз почек. Он может быть выявлен уже при рождении, но бывает диагностирован и уже во взрослом возрасте. В последнее время благодаря совершенствованию ультразвуковой диагностики и расширению ее возможностей к педиатрам и нефрологам все чаще обращаются родители детей, у которых кистозные изменения были выявлены после их обнаружения у близких родственников. Это типично прежде всего для аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек считается самым распространенным наследственным заболеванием: ее частота варьирует от 1 случая на 400 детей до 1 случая на 1 тыс. новорожденных. Заболевание выявляют одинаково часто у лиц женского и мужского пола, но почечные нарушения более выражены у мужчин. Тип наследования – аутосомно-доминантный; мутации определяют в генах PKD1 (16p13.3-p13.12) и PKD2 (4q21-q23).

Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек – более тяжелая патология, часто приводящая к развитию терминальной ХПН в раннем возрасте. Заболевание встречается реже – 1 случай на 20 тыс. новорожденных. Эта аномалия выявляется одинаково часто у лиц женского и мужского пола. Тип наследования – аутосомно-рецессивный; мутации обнаруживают в гене PKHD1 (6p21.1-p12). При аутосомно-рецессивном типе наследования кисты клинически манифестируют на 1-м году жизни в сочетании с фиброзом печени [13].

Помимо гломерулопатий целый ряд патологических состояний у детей раннего возраста может быть вызван тубулопатией (нарушением структуры и функции эпителия почечных канальцев). Генетически обусловленное нарушение таких белковых структур, как мембранные рецепторы, транспортные белки, иммунные факторы, способно привести к серьезным метаболическим нарушениям, значительному ухудшению качества жизни детей и летальному исходу. Манифестируют тубулопатии как в период новорожденности, так и в течение первых 3 лет жизни.

Одна из таких тубулопатий – почечный (вазо-прессинрезистентный) несахарный диабет. Это редкое наследственное заболевание, характеризующееся непроницаемостью собирательных трубочек для воды и резистентностью к антидиуретическому гормону (АДГ) при его нормальной секреции. Выделяют Х-сцепленную рецессивную, аутосомно-рецессивную формы; описаны также единичные случаи аутосомно-доминантной формы и спорадические случаи.

Х-сцепленная рецессивная форма (OMIM 304800) обусловлена мутацией в гене AVPR2 (Xq28), кодирующем рецептор к АДГ (V2) в клетках собирательных трубочек. Активируясь при связывании с вазопрессином, рецептор V2 вызывает повышение уровня циклического аденозинмонофосфата. Это приводит к передвижению в сторону апикальной мембраны внутриклеточных везикул, содержащих водные каналы аквапорина-2, что повышает проницаемость канальцев для воды. Генетический дефект, включающий различное количество мутаций в гене AVPR2, и нарушает связывание вазопрессина с рецептором, ингибирует синтез или усиливает деградацию самого рецептора. В результате блокируется антидиуретическое действие АДГ. Различные мутации ассоциированы с вариабельной резистентностью к АДГ.

Х-сцепленный вариант наследования подразумевает наличие выраженной полиурии у мальчиков; у лиц женского пола, не имеющих симптомов, полиурия может возникнуть при беременности, когда секреция плацентарной вазопрессиназы приводит к повышению клиренса эндогенного АДГ.

Аутосомно-рецессивная форма (OMIM 125800) вызвана мутациями в гене AQP2 (12q13), кодирующем аквапорин-2. Болеют как мальчики, так и девочки. Пострецепторный дефект заключен в нарушении движения и последующего слияния с люминальной мембраной АДГ-чувствительных водных каналов аквапорина-2, локализованных в цитозоле главных клеток собирательных трубочек, что препятствует пассивной диффузии воды.

Для детей с нефрогенным несахарным диабетом характерны низкий или очень низкий уровень физического развития, симптомы дегидратации, полиурия, полидипсия.

Диагностическими критериями нефрогенного несахарного диабета являются:

  • стойкая гипостенурия (низкая относительная плотность мочи – 1001-1004 г/л, низкая осмоляльность мочи – менее 250 мосмоль/кг);
  • в моче нет белка, глюкозы, осадок нормальный;
  • гиперосмоляльность плазмы >300 мосмоль/кг;
  • гипернатриемия.

Нередкие осложнения: летальный исход, задержка умственного и физического развития. Отрицательная реакция на тест с вазопрессином. Основа терапии – поддержание водного баланса, введение адекватных количеств жидкости (с 2-3% глюкозы, 1-2% NaCl) внутривенно или перорально вместе с сердечными гликозидами. Водный баланс необходимо поддерживать пожизненно [14].

Особую озабоченность педиатров вызывает еще одна тубулопатия – почечный солевой диабет, или псевдогипоальдостеронизм. Это гетерогенная группа клинических форм, возникающих вследствие неспособности альдостерона выполнять свои основные физиологические функции – обеспечивать экскрецию ионов калия и водорода. Псевдогипоальдостеронизм встречается крайне редко – 1 случай на 47 тыс. живых новорожденных. Выделяют 2 типа псевдогипоальдостеронизма.

• Псевдогипоальдостеронизм I типа имеет 2 клинические формы, которые различаются по тяжести течения, мутантным генам и типу наследования.

Аутосомно-доминантная ренальная форма (OMIM 600983) обусловлена мутациями в гене MLR (NR3C2, 4q31.1), кодирующем минералокортикоидные рецепторы главных клеток собирательных трубочек.

Аутосомно-рецессивная полиорганная форма (OMIM 600228, OMIM 600760, OMIM 600761) – результат мутаций в генах SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G (12p13, 6p13), кодирующих α-, β-, γ-субъединицы натриевых эпителиальных каналов собирательных трубочек [1, 2, 4]. Мутации нарушают транспорт натрия во многих органах, содержащих эпителиальные натриевые каналы – в почках, легких, кишечнике, экзокринных железах.

Для обеих форм псевдогипоальдостеронизма I типа (ренальной и полиорганной) характерны задержка физического и психомоторного развития, симптомы дегидратации (типичны в грудном возрасте), артериальная гипотензия, значительное повышение экскреции натрия с мочой (сольтеряющая почка), уровня калия и кислот, хлора в крови (гиперкалиемия, гиперхлоремический метаболический ацидоз). Эти симптомы сопровождаются тошнотой, рвотой, мышечной слабостью, повышенной усталостью. Наблюдаются также затруднение дыхания, кашель, одышка.

• Псевдогипоальдостеронизм II типа (семейная гиперкалиемия и гипертония, синдром Гордона) – это аутосомно-доминантное заболевание (OMIM 601844, OMIM 605232, OMIM 605775, OMIM 603136), обусловленное мутациями в генах WNK4, WNK1, KLHL3, CUL3, кодирующих киназы, ответственные за транс- и парацеллюлярное движение хлора. Повышение реабсорбции хлорида натрия в толстом восходящем сегменте петли Генле приводит к нарушению секреции калия и водорода в кортикальных собирательных трубочках. Болезнь манифестирует как в периоде новорожденности и детства, так и во взрослом возрасте. Вначале развивается гиперкалиемия, а позже проявляется гипертензия; характерен гиперхлоремический ацидоз, неспецифические симптомы – тошнота, рвота, усталость, мышечная слабость и гиперкальциемия. Отмечается снижение активности ренина, нормальная или низкая концентрация альдостерона в плазме (при нормальном уровне креатинина в крови).

Обычно псевдогипоальдостеронизм обнаруживается у детей в период новорожденности и в грудном возрасте, но может появиться и позднее как вторичный синдром при пиелонефрите или при генетически обусловленных полиорганных дефектах. Основной принцип лечения – введение достаточного количества жидкости и натрия внутрь или парентерально капельно с ориентацией на суточное его выведение с мочой [15]. Летальные исходы при псевдогипоальдостеронизме у детей возможны вследствие гиперкалиемии (остановки сердца), соледефицитной дегидратации, ацидоза, однако возможны спонтанные ремиссии. При аутосомно-рецессивной полиорганной форме псевдогипоальдостеронизма I типа возможны летальные исходы. При аутосомно-доминантной ренальной форме прогноз более благоприятен.

Несколько тубулопатий протекают в сочетании с ранними проявлениями остеопатии. К числу таких болезней относится группа синдромов ренального тубулярного (канальцевого, почечного) ацидоза (РТА).

РТА – это клинический синдром, включающий постоянный метаболический ацидоз, низкий уровень бикарбонатов в крови и гиперхлоремию, гипокалиемию, обезвоживание, рвоту, отсутствие аппетита, задержку физического развития, запоры, мышечную слабость вплоть до паралича, полиурию, полидипсию, остеомаляцию, рахитоподобные изменения костей, нефрокальциноз.

Неспособность почек обеспечивать регуляцию кислотно-основного равновесия (ацидоз, потеря калия, кальция, фосфатов) поддается коррекции путем введения в организм бикарбоната натрия. Выделяют 4 типа РТА:

  • I тип (дистальный);
  • II тип (проксимальный);
  • III тип, в основе которого лежат изменения и проксимальных, и дистальных канальцев;
  • IV тип (гиперкалиемический).

РТА может быть как наследственным заболеванием, так и результатом других нарушений или действия токсинов, влияющих на канальцевый эпителий. Поэтому выделяют первичные и вторичные формы РТА.

Наиболее часто выявляются I тип (дистальный) и II тип (проксимальный) РТА (табл. 2). Транспорт НСО3 в почках осуществляется белками, которые кодируются генами SLC4 и SLC26 [16].

Таблица 2. Основные признаки ренального тубулярного ацидоза I и II типов

ПризнакI тип
(дистальный)
II тип
(проксимальный)
МанифестацияНа 2-3-м году жизниВ первые месяцы жизни
Ацидификация мочиВсегда нарушена, рН не бывает ниже 6,8Не нарушена, рН бывает ниже 6,5
Экскреция Н+, титруемых кислот, NН4Всегда нарушена, резко сниженаНе нарушена, адекватна пищевому режиму
Почечный порог реабсорбции НСО3Нормальный (23 ммоль/л)Резко снижен (19-20 ммоль/л)
Экскреция НСО3 с мочойНормальная (0-1-2% профильтровавшейся)Резко повышена (около 10% профильтровавшейся)
Экскреция бикарбонатовВсегда нормальныйНизкий или нормальный
НаследственностьАутосомно-доминантный или Х-сцепленный тип наследованияСпорадическое заболевание, болеют исключительно мальчики
ТерапияКоррекция гипокалиемии до введения НСО3 в зависимости от введения Н+ с пищей (2-3 ммоль/сут)Коррекция гипокалиемии до введения высоких доз НСО3 (10 ммоль/кг/сут и более)
ОсложненияНефрокальциноз, мочекаменная болезнь, кальциурия, остеомаляция, тубулоинтерстициальный нефрит, хроническая почечная недостаточность, остеопорозМогут отсутствовать, за исключением задержки роста и умеренной кальциурии, остеомаляции


Несвоевременная диагностика РТА может привести к развитию ацидотической комы [17].

Одной из тубулопатий, сопровождающихся остеопатиями и выявляемых в раннем детском возрасте, является генетически обусловленный синдром Фанкони (синдром де Тони-Дебре-Фанкони). Это первичная тубулопатия, характеризующаяся триадой симптомов: генерализованной аминоацидурией, гиперфосфатурией и глюкозурией (1 случай на 350 тыс. новорожденных) с аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типами наследования. Встречаются и вторичные, и неполные варианты синдрома.

Синдром Фанкони характерен для целого ряда наследственных болезней.

  1. При цистинозе с мутацией гена CTNS, расположенном на коротком плече 17 хромосомы (17р13), диагностируемом у 1 из 200 тыс. живых новорожденных, наблюдаются все симптомы, составляющие синдром Фанкони.
  2. При галактоземии образуется дефицит активности глюкозо-1-фосфатуридилтрансферазы, которая катализирует реакцию между галактозо-1-фосфатом и уридиндифосфоглюкозой с образованием уридиндифосфатгалактозы и глюкозо-1-фосфата. Их накопление в клетках приводит к нарушению функции печени, почек, мозга, хрусталика глаза и развитию симптомов, входящих в синдром Фанкони. Частота галактоземии – 1 случай на 20 тыс. живых новорожденных.
  3. При тирозинемии наблюдается дефицит активности фумарилацетоацетатгидролазы. Мутированный ген находится в 15-й хромосоме. Нарушение обмена тирозина обусловливает поражение печени, почек, периферических нервов и появление синдрома Фанкони.
  4. Указанные симптомы характерны и для синдрома Фанкони-Бикеля с дисфункцией активности глюкозо-6-фосфатазы. Дети быстро погибают из-за тяжелой гипогликемии, лактатацидоза. Ренальные дисфункции обычно проявляются позже, чем этот синдром.
  5. Синдром Вильсона-Коновалова характеризуется наследственным дефектом включения меди в церулоплазмин в печени и усилением ее экскреции с мочой и желчью. Кроме цирроза или активно-хронического гепатита, развиваются симптомы, характерные для синдрома Фанкони.
  6. Данные симптомы наблюдаются также при синдроме Лоу (окулоцереброренальном синдроме). Мутантный ген OCRL-1 (Xq25-26) обусловливает дефицит фермента инозитолполифосфат-5-фосфатазы, которая участвует в метаболизме фосфатидилинозитола.
  7. Митохондриальная цитопатия – группа болезней, характеризующаяся миопатией, атаксией и другими симптомами, включая синдром Фанкони.
  8. Вторичный синдром Фанкони возникает при использовании таких лекарственных препаратов, как тетрациклин, гентамицин и другие аминогликозиды, цисплатин, 6-меркаптопурин, вальпроевая кислота, рифампицин, хелаторы железа (при бета-талассемии) и др.

Болезнь обусловлена нарушением трансмембранного переноса аминокислот, фосфатов и глюкозы в проксимальных канальцах почек. Рахитоподобные изменения развиваются в связи с сочетанным влиянием ацидоза и гипофосфатемии, а также из-за снижения функции митохондрий клеток канальцевого эпителия. Отмечаются полиурия, полидипсия, субфебрилитет, рвота, упорные запоры, деформация костей (преимущественно нижних конечностей вальгусного или варусного типа) [18]. Развивается мышечная гипотония; к 5-6 годам дети не могут самостоятельно ходить. Имеются патологические изменения и в других органах. При рентгеновском обследовании выявляется остеопороз, снижение темпа роста костей, переломы. При биохимических исследованиях обнаруживается микропротеинурия, иногда микрогематурия, снижение уровня натрия и калия в крови, потеря НСО3 с мочой и метаболический ацидоз, снижение активности митохондриальных ферментов в лейкоцитах, повышение содержания лактата и пирувата в крови. Лечение предусматривает коррекцию электролитных нарушений, назначение ощелачивающего питья, фруктов, содержащих калий. Для уменьшения выраженности нарушений фосфорно-кальциевого обмена используют препараты витамина D (начальная доза 10 000-20 000 МЕ, максимальная доза 100 000 МЕ), а также препараты кальция при контроле фосфорно-кальциевого баланса в крови. Резко выраженные обменные нарушения являются показанием к госпитализации. Прогноз зависит от тяжести поражения почечной паренхимы (почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит, ХПН).

Фосфат-диабет – это гетерогенная группа наследственных заболеваний (Х-сцепленная гипофосфатемия, витамино-резистентный рахит, гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит, Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит, Х-сцепленный рецессивный гипофосфатемический рахит, или Х-сцепленный гиперкальциурический нефролитиаз, аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит, аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит I и II типов, гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией, гипофосфатемический рахит и гиперпаратиреоз, гипофосфатемический рахит с нефролитиазом/остеопорозом), характеризующаяся развитием рахитических изменений костной ткани вследствие повышенного уровня экскреции фосфора.

Причиной заболевания считаются мутации различных генов: фосфатрегулирующего гена с гомологией к эндопептидазам на Х-хромосоме (PHEX), гена потенциалзависимого канала хлоридов 5 (CLCN5), гена фактора роста фибробластов 23 (FGF23), гена дентин-матричного протеина 1 (DMP1), гена пирофосфатазы/фосфодиэстеразы эктонуклеотидов 1 (ENPP1), гена натрий-фосфорного котранспортера 2-го типа (SLC34A3, Npt2c), гена клото (Klotho, KL), гена натрий-фосфорного транспортера 2-го типа (SLC34A1, Npt2). Гены картированы в локусах Xp22.11, Хp.11.23-p11.22, 12p13.32, 4q22.1, 6q23.2, 9q34.3, 13q13.1, 5q35.3 соответственно. Тип наследования – Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный, аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный соответственно.

Гипофосфатемический рахит относится к группе наследственных редких (орфанных) заболеваний, встречающихся в детском возрасте. Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит встречается с частотой 1 случай на 20 тыс. живых новорожденных. Частота остальных форм неизвестна.

Развитие наследственного гипофосфатемического рахита обусловлено дефектами в различных генах, наиболее часто выявляются мутации в гене PHEX. Ген PHEX локализован на Х-хромосоме (Хр22.2-р22.1) и кодирует белок из семейства эндопептидаз, регулирующий реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах почек и метаболизм витамина D. При наличии мутаций данного гена у матери риск рождения ребенка с аналогичным заболеванием составляет 50% независимо от пола, тогда как если болен отец – все мальчики будут здоровы, а все девочки будут иметь гипофосфатемический рахит.

Нарушение фосфорно-кальциевого обмена приводит к деминерализации скелета, задержке роста, развитию рахитоподобных деформаций, в том числе нижних конечностей, которые могут быть варусными или вальгусными. Наблюдается генерализованный остеопороз. Заболевание проявляется чаще всего на 2-м году жизни или в возрасте 7-9 лет. Биохимические признаки болезни включают снижение содержания фосфатов в крови (максимум в 2 раза) и усиление их экскреции с мочой при высоком клиренсе (в 2-4 раза) фосфатов, высоком содержании остеокальцина в крови и повышении в 1,5-2,0 раза активности щелочной фосфатазы крови. Выявляемый на 1-м году жизни вариант фосфат-диабета характеризуется хорошей реакцией на лечение препаратами кальция и витамина D (85 000-100 000 МЕ) при контроле активности щелочной фосфатазы [19].

Инфекция мочевыделительной системы

У новорожденных и детей раннего возраста инфекции мочевыделительной системы встречаются чаще всех других нефропатий (в 37% случаев) [20, 21]. Факторами риска их развития в этом возрасте являются не только врожденные, в том числе генетические аномалии, но и болезни почек и мочевыводящих путей у матери, морфофункциональная незрелость почек, обструктивные нефропатии, ишемия почек, предшествующие реанимационные состояния, внепочечные инфекции. Латентное течение патологии, обусловливающее ее позднюю диагностику, может приводить к раннему формированию хронической болезни почек и инвалидизации.

В большинстве случаев выявляется пиелонефрит, цистит, уретрит, асимптомная бактериурия, однако точную локализацию процесса не всегда удается установить. Пиелонефрит у детей раннего возраста встречается с частотой 1%, характерна лейкоцитурия, бактериурия и нарушение функции почек (снижение удельной плотности мочи, нарушение ацидификации, пиурия). Цистит в раннем детском возрасте может возникать в связи с малым объемом мочевого пузыря, обильной васкуляризацией его стенки, слабым развитием сфинктеров. Клиническая картина включает немотивированные подъемы температуры, выраженное беспокойство перед мочеиспусканием и во время него, плач, натуживание, покраснение лица, прерывистость мочеиспускания, слабость мочевой струи. Могут наблюдаться выраженные признаки интоксикации вплоть до менингеальных знаков, срыгивание, рвота, боли в животе. В анализе мочи выявляют от 10-15 лейкоцитов в поле зрения до сплошь покрытого ими поля зрения, реакция мочи нейтральная или щелочная. Моча мутная с солевым осадком. Имеет место микропротеинурия (до 0,1 г/л), бактериурия. В анализе крови – лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов. Асимптомная бактериурия характерна для инфекционно-воспалительных процессов в нижних отделах мочевыделительной системы, преимущественно у новорожденных без лейкоцитурии и выраженных клинических симптомов. Она может быть фактором риска развития пиелонефрита, особенно при аномалиях ОМС (90%) [22]. Возможно нарушение иммунного статуса. Источником инфекции может быть кишечник (E. coli, Proteus, Enterococcus, Staphylococcus).

В период новорожденности пиелонефрит чаще встречается у мальчиков, в грудном возрасте частота заболевания у мальчиков и девочек примерно одинакова; в более старшем возрасте пиелонефрит возникает у девочек в 6-10 раз чаще, чем у мальчиков, вследствие особенностей строения мочевыводящих путей [23].

Необходимо наблюдение нефролога, адекватная антибиотикотерапия, обильное питье, соки, устранение факторов риска, диспансерное наблюдение.

Заключение

Целый ряд болезней ОМС впервые проявляется в раннем возрасте, в том числе в периоде новорожденности.

На долю врожденных аномалий ОМС приходится 30% всех случаев врожденных пороков у детей раннего возраста. Так, распространенность агенезии и дисгенезии почек составляет 1 случай на 1000 детей, экстрофии мочевого пузыря – 1 на 40 тыс., гипоспадии – 1 на 300 мальчиков, эписпадии – 1 на 30 тыс. [24]. Хромосомные болезни диагностируют у 6-7 из 1000 новорожденных, а у детей, родившихся с низкой массой тела, они встречаются примерно в 4 раза чаще – в 2,5% случаев.

Помимо врожденных и генетически обусловленных нефропатий в раннем детском возрасте факторами риска развития патологии ОМС считаются морфофункциональная незрелость почек и мочевыводящих путей, инфекции, обусловленные болезнями почек и мочевыводящих путей матери, гипоксическое повреждение почек, предшествующие реанимационные мероприятия. Эти факторы определяют течение нефропатий и влияют на эффективность лечения.

Неонатологам и педиатрам, конечно, необходимо знать особенности диагностики, лечения и профилактики осложнений нефропатий у детей раннего возраста, а также своевременно консультироваться с нефрологами и направлять таких детей на диспансерное наблюдение. Трудности диагностики нефропатий у детей раннего возраста объясняются скудостью и неспецифичностью признаков болезни (немотивированный подъем температуры, дизурия, в ряде случаев – значительные нарушения метаболизма). На первых порах выручают общий анализ мочи и ультразвуковое исследование ОМС. Своевременная постановка диагноза и адекватное лечение патологии ОМС позволяют предупреждать развитие осложнений у детей раннего возраста.

Литература

  1. Урология: Национальное руководство / Под ред. Н.А. Лопаткина. М., 2009.
  2. Пугачев А.Г. Детская урология. М.: Гэотар-Медиа, 2009.
  3. Князюк А.С., Лемтюгов М.Б. Аномалии мочевых органов: Учебное пособие. Гомель: ГомГМУ, 2014.
  4. Zwang K.W., Tonna S., Wang V.Y. et al. Do mutation in CO-LAA1 or COLAA2 cause thin basement membrane nephropathy? // Pediatric Nephrology. 2007. Vol. 22. Р. 645-651.
  5. Игнатова М.С. Синдром Альпорта и болезнь тонких базальных мембран. // Детская нефрология. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. С. 200-216.
  6. Gubler V.C. Diagnosis of Alport syndrome without biopsy? // Pediatric Nephrology. 2007. Vol. 22. Р. 621-625.
  7. Ha T.-S. Genetics of hereditary nephrotic syndrome: a clinic review // Korean Journal of Pediatrics. 2017. Vol. 60. No. 3. Р. 55-63.
  8. Шатохина О.В. Нефротический синдром // Детская нефрология. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. С. 216-261.
  9. Eddy A.A., Symons J.M. Nephrotic syndrome in childhood // Lancet. 2003. Vol. 362. No. 9384. Р. 629-639. DOI: 10.1016/ S0140-6736(03)14184-0.
  10. Buscher A.K., Kranz B., Buscher R. et al. Immunosuppretion and renal outcome in congenital and pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2010. Vol. 5. No. 11. Р. 2075-2074. DOI: 10.2215/CJN.01190210.
  11. Hildebrandt F., Rusnac F. Nephronophthisis and related diseases // ESPN Handbook. 2002. Р. 201-207.
  12. Аксенова М.Е., Игнатова М.С. Нефронофтиз // Детская нефрология. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. С. 207-223.
  13. Игнатова М.С. Кистозы почек // Наследственные болезни органов мочевой системы. М.: Оверлей, 2014. С. 160-173.
  14. Юрьева Э.А., Вельтищев Ю.Е., Игнатова М.С. Тубулопатии // Детская нефрология. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. С. 355-390.
  15. Савенкова Н.Д., Папаян А.В. Левиашвилим Ж.Г. Тубулопатии в практике педиатра. СПб.: Левша, 2006.
  16. Romero M.F. Molecular pathophysiology of SLC4 bicarbonate transporters // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2005. Vol. 14. No. 5. P. 495-501. DOI: 10.1097/01. mnh.0000168333.01831.2c.
  17. Длин В.В., Кирилина С.А. Ренальный тубулярный ацидоз // Наследственные болезни органов мочевой системы у детей. М.: Оверлей, 2014. С. 279-336.
  18. Новиков П.В. Рахит и рахитоподобные заболевания у детей. М.: Триада-Х, 2006.
  19. Новиков П.В. Клинико-генетические варианты гипофосфатемического рахита // Наследственные болезни органов мочевой системы у детей. М.: Оверлей, 2014. С. 239-263.
  20. Чугунова О.Л., Думова С.В., Шумихина М.В. Особенности течения инфекции мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста. // Инфекция мочевой системы у детей / Под ред. В.В. Длина и др. М.: Оверлей, 2017. С. 225-244.
  21. Кушнарева М.В., Виноградова Т.В., Кешишян Е.С. и др. Особенности иммунного статуса и системы интерферона у детей раннего возраста. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. Т. 61. № 3. С. 12-21. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-3-12-21.
  22. Папаян А.В., Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология: Руководство. СПб.: Питер, 2002.
  23. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. СПб.: Левша, 2008.
  24. Новиков П.В., Игнатова М.С., Длин В.В. Общие принципы генетики. // Наследственные болезни органов мочевой системы у детей. М.: Оверлей, 2014. С. 9-23.
11 октября 2020 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь

МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ на FaceBook МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика