ВИЧ-инфекция у взрослых: лимфомы. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

ВИЧ-инфекция у взрослых: лимфомы

МКБ 10: С81-С88

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР125

URL:

Профессиональные ассоциации:

Национальное гематологическое общество Российское профессиональное общество онкогематологов

Утверждены

На XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в 2016.

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Ключевые слова

ВИЧ

Диагностика

Лимфома

Полихимиотерапия

СПИД

Терапия

Список сокращений

АРТ - антиретровирусная терапия

ауто-ТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЭБ - вирус Эпштейна — Барр

ДВКЛ - диффузная В-крупноклеточная лимфома

ИФТ - иммунофенотипирования

МКБ- международная классификация болезней

ПХТ – полихимиотерапия

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

ARL-IPI- шкала международного прогностического индекса, адаптированного по возрасту (aaIPI), при ВИЧ-ассоциированных лимфомах

HHV-8 вирус герпеса 8-го типа (human herpesvirus)

Термины и определения

Доказательная медицина – подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обобщению и широкому распространению для использования в интересах пациентов.

Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Уровень достоверности доказательств – положение, истинность которого должна быть доказана аргументом, или опровергнута антитезисом.

Хирургическое вмешательство – инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и\или как метод лечения заболевания.

Доказательная медицина – подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных мероприятий принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности, а такие доказательства подвергаются поиску, сравнению, обощению и широкому распространению для использования в интересах пациентов.

1. Краткая информация

1.1 Определение

ВИЧ-ассоциированные лимфомы, согласно классификации опухолей, гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г., – это лимфомы, возникающие у больных ВИЧ-инфекцией.

1.2 Этиология и патогенез

Патогенез ВИЧ-ассоциированной лимфомы включает в себя сложное взаимодействие биологических факторов, таких как хроническая стимуляция антигеном, коинфекция онкогенных вирусов, генетические аномалии и нарушения регуляции цитокинов.

Хроническая антигенная стимуляция, которая связана с ВИЧ-инфекцией, может привести вначале к увеличению количества поликлональных В-клеток и, вероятно, в дальнейшем способствовать появлению моноклональных .

Наиболее часто, приблизительно в 40% случаев ВИЧ-ассоциированных лимфом, выявляют онкогенный вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ). Почти у всех больных первичной лимфомой ЦНС и ЛХ определяют ВЭБ. В большинстве случаев ВИЧ-ассоциированной ПЛЭ отмечают ассоциацию 2 онкогенных вирусов: ВЭБ и вируса герпеса 8-го типа (human herpesvirus — HHV-8), который присутствует практически у всех пациентов. ВЭБ определяется у 30–50% ВИЧ-ассоциированной ЛБ и у 50% случаев плазмобластной лимфомы (табл. 1). ВЭБ-положительные ВИЧ-ассоциированные лимфомы часто экспрессируют латентный мембранный белок 1, который активирует пролиферацию клеток путем активации NF-kB пути и индуцирует гиперэкспрессию BCL2, тем самым блокирует апоптоз опухолевых B-клеток, способствуя их выживанию.

1.3 Эпидемиология

Лимфомы составляют 42% от всех злокачественных опухолей у ВИЧ-инфицированных пациентов: неходжкинские лимфомы – 39%, лимфома Ходжкина – 3%. ВИЧ-ассоциированные лимфомы преимущественно встречаются у молодых пациентов в возрасте от 25 до 55 лет, с медианой 38 лет. Чаще диагностируют агрессивные В-клеточные лимфомы: диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), лимфому Беркитта. Реже встречаются плазмобластная лимфома, лимфома Ходжкина, Т-клеточные лимфомы, первичная лимфома серозных полостей.

1.4 Кодирование по МКБ 10

В соответствии с международной классификацией болезней (МКБ-10), выделяют семь вариантов исходов ВИЧ-инфекции в злокачественную опухоль, кодирующиеся кодом ВИЧ-инфекции – В21. МКБ-10 представлена в таблице 1.

Таблица 1. МКБ-10 ВИЧ с исходом в злокачественную опухоль.

В21	ВИЧ-инфекция с исходом в злокачественную опухоль
B21.0	ВИЧ-инфекция с исходом в саркому Капоши
B21.1	ВИЧ-инфекция с исходом в лимфому Беркитта
B21.2	ВИЧ-инфекция с исходом в другой тип неходжкинской лимфомы
B21.3	ВИЧ-инфекция с исходом в другую злокачественную опухоль лимфоидной, кроветворной ткани
B21.7	ВИЧ-инфекция с исходом в множественные злокачественные опухоли
B21.8	ВИЧ-инфекция с исходом в другие злокачественные опухоли
B21.9	ВИЧ-инфекция с исходом в неуточненную злокачественную опухоль

1.5 Классификация

Классификация злокачественных опухолей кроветворной и лимфоидной ткани ВОЗ 2008 г. выделяет пять наиболее часто встречающихся лимфом: лимфома Беркитта, диффузная В-клеточная крупноклеточная, в том числе лимфомы ЦНС, первичная лимфома серозных полостей, плазмобластная лимфома, лимфома Ходжкина. Также дается определение ВИЧ-ассоциированных лимфом – это лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов, без уточнения обязательных условий ассоциации с ВИЧ. Эти лимфомы описаны в разделе лимфопролиферативные заболевания, связанные с иммунодефицитом. У ВИЧ-ассоциированных лимфом нет специального собственного онкологического кода (ICD-O), кодирование проводится в соответствии с кодом онкологического заболевания.

Клиническая классификация ВИЧ-инфекции в РФ

В России используется отечественная классификация ВИЧ-инфекции, утвержденная Приказом Минздравсоцразвития России в 2006 г. Стадия и фаза заболевания в этой классификации устанавливаются только на основании клинических проявлений (наличие вторичных заболеваний). Уровень ВН или CD4+-лимфоцитов не является критерием для определения клинической стадии или фазы заболевания.

1. Стадия инкубации.

2. Стадия первичных проявлений.

2А. Бессимптомная.

2Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний.

2В. Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями.

3. Субклиническая стадия.

4. Стадия вторичных заболеваний.

4А. Потеря массы тела < 10%; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы:

фаза прогрессирования (на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ);
фаза ремиссии (спонтанная, после ранее проводимой АРТ, на фоне АРТ).

4Б. Потеря массы тела > 10%; необъяснимые диарея или лихорадка более 1 мес; повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов; локализованная саркома Капоши; повторный или диссеминированный опоясывающий лишай:

фаза прогрессирования (на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ);
фаза ремиссии (спонтанная, после ранее проводимой АРТ, на фоне АРТ).

4В. Кахексия; генерализованные вирусные, бактериальные, микобактериальные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания; пневмоцистная пневмония; кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, легких; злокачественные опухоли; поражения центральной нервной системы;

фаза прогрессирования (на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ);
фаза ремиссии (спонтанная, после ранее проводимой АРТ, на фоне АРТ).

5. Терминальная.

Характеристика стадий ВИЧ-инфекции и рекомендации по их установлению приведены в Национальных рекомендациях по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией (клинический протокол).

1.6. Клинические признаки

В 70-90% случаев выявляют генерализованные стадии заболевания. Наиболее часто поражаются экстранодальные органы (желудочно-кишечный тракт, ЦНС, печень), характерно вовлечение в опухолевый процесс костного мозга. Из других экстранодальных органов нередко поражаются ротовая полость, челюсти, плевра, яички, молочные железы, легкие, кожа.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Рекомендуется при сборе анамнеза заболевания выяснять следующее:[1,3,4].

Наличие бессимптомного увеличения лимфоузлов любой локализации.
Наличие жалоб, связанных с вовлечением слизистых оболочек глаза, желудочно-кишечного тракта – боль, локальный отек, дисфагия.
Наличие жалобы на слабость, потливость, потерю веса.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: Клиническая картина определяется сочетанием лимфомы и других ВИЧ-ассоциированных заболеваний. ВИЧ-ассоциированные лимфомы отличаются частым экстранодальным ростом с вовлечением ЖКТ, печени, костного мозга, полости рта, челюстей, сердца и перикарда, легкого, кожи, яичек, молочной железы, ЦНС. Периферические лимфатические узлы вовлечены у 1/3 пациентов. Большинство пациентов поступают с поздней стадией заболевания: лихорадка, потеря массы тела, массивные очаги поражения, высокая активность лактатдегидрогеназы. При ВИЧ-ассоциированных лимфомах обычно наблюдается сочетание нескольких заболеваний, главным образом туберкулеза, бактериальных, вирусных и грибковых инфекций.

2.2. Физикальное обследование

Рекомендуется: проведение пальпации всех групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта, конъюнктивы глаз, определение наличия В-симптомов, определение статуса по ECOG (0-4)[1,3,4]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++) .

2.3. Лабораторная диагностика

Рекомендуется для диагностики ВИЧ-ассоциированных лимфом проведение обязательных лабораторных тестов.[3,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+) .

Комментарии: получение максимального количества данных способствует правильной диагностике ВИЧ-ассоциированных лимфом.

Рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ крови [1?6, 14, 16]

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A) .

Комментарии: развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов

Рекомендуется выполнить биохимический анализ крови.[5-7]

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A) .

Комментарий: включает обязательное определение следующих параметров - ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций

Рекомендуется выполнить коагулограмму.[5-7]

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A) .

Рекомендуется исследование крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к вирусам гепатитов В и С и проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на эти вирусы. [5-7]

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A).

Рекомендуется количественный иммунохимический анализ крови.[5-7]

Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В) .

Комментарии: для исключения моноклональной серкеции.

Рекомендуется цитологическое и гистологическое исследование костного мозга.[5-7].

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A)

Рекомендуется выполнение биопсии лимфоузла или очага поражения с морфологическим (цитологическим и гистологическим) исследованием. [5-7].

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A)

Комментарии: диагноз лимфомы устанавливают только на основании морфологического исследования биоптата. Морфологическое исследование проводится с помощью гистологического и иммуногистохимического методов. В части случаев необходимо проведение цитологического, молекулярно-биологических и генетических тестов. Одно цитологическое исследование пунктатов или мазков-отпечатков лимфатических узлов или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью «пистолетной» («кор»-) биопсии.

Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.[5-7]

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A) .

Комментарии: Морфологическое исследование пунктата костного мозга (стернального или др.) не заменяет гистологическое исследование трепанобиоптата.

Рекомендуется при наличии лимфоцитоза выполнение иммунофенотипирования (ИФТ) методом проточной цитометрии.[5-7].

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A)

Комментарии: выполнение ИФТ обязательно при наличии лимфоцитоза в общем анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), или в миелограмме, а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, бронхоальвеолярного смыва, ликвора, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т.д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов.

Рекомендуется проведение биопсии дополнительных очагов поражения.[5-7].

Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В)

Комментарии: при определении стадии опухолевого процесса может потребоваться биопсия других очагов поражения, если нельзя исключить их опухолевую природу другими способами.

Рекомендуется выполнение повторной биопсии и морфологического исследования пораженных лимфатических узлов или очагов, расположенных экстранодально при рецидиве или прогрессировании заболевания.[5-7].

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A)

Комментарии: повторная биопсия позволит уточнить морологический вариант рецидива/прогрессии, исключить неопухолевое поражение (например, туберкулез, грибковая инвазия, вторая опухоль). Повторная биопсия также показана при наличии резидуальных очагов для подтверждения ремиссии.

Рекомендуется повторная аспирация и трепанобиопсия костного мозга для плановой оценки результатов лечения (при исходном поражении костного мозга) и при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).[5-7].

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A)

Комментарии: аспират костного мозга может быть информативен для оценки регенерации и диспластических изменений миелопоэза. У больных с поражением костного мозга цитологическое исследование пунктата для оценки изменений объема опухолевой инфильтрации не всегда информативно.

Рекомендуется определить количества CD4 лимфоцитов в крови и количества копий РНК ВИЧ в сыворотке крови (вирусная нагрузка). [5-7].

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A)

Комментарий: Для более точной диагностики ВИЧ-инфекции, связанных с ней заболеваний и проведения их лечения рекомендуется консультация инфекциониста «Центра СПИД». Больным ВИЧ-инфекцией, получающим ПХТ, помимо плановых обследований, предусмотренных протоколом лечения лимфопролиферативных заболеваний, должны проводиться плановые обследования, предусмотренные протоколами лечения больных ВИЧ-инфекцией.

2.4. Инструментальная диагностика

Рекомендуется выполнить КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) [3,4].
Рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (при невозможности выполнения КТ) [3,4]
Рекомендуется выполнение УЗИ периферических лимфатических, внутрибрюшных и забрюшинных узлов и органов брюшной полости [3,4]
Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ [3,4]
Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования желудка [3,4]
Рекомендуется выполнение эндоскопического исследования кишечника [3,4]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: позволяют исключить наличие других очагов опухоли.

2.5. Дополнительные исследования, консультации специалистов

При наличии показаний могут выполняться дополнительные методы исследования:

Рекомендуется консультация инфекциониста «Центра СПИД» для более точной диагностики ВИЧ-инфекции, связанных с ней заболеваний и проведения их лечения.[5-7].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)

Рекомендуется выполнение рентгенографии костей скелета, сцинтиграфия костей скелета[5-7].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)

Комментарии: при необходимости исключения поражения костей

Рекомендуется выполнение КТ или МРТ головного мозга [5-7]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+) .

Комментарии: при необходимости исключения поражения центральной нервной системы

Рекомендуется выполнение ПЭТ [5-7].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)

Комментарии: при невозможности определения очагов поражения иным методом

Рекомендуется консультация гинеколога (у женщин) [5-7]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Рекомендуется консультация смежных специалистов при показаниях (исключение туберкулеза, оказание ЛОР-пособия и т.п.) [5-7].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)

2.6. Стадирование, формулирование диагноза

Шкала международного прогностического индекса, адаптированного по возрасту (aaIPI), при ВИЧ-ассоциированных лимфомах (ARL-IPI).

Шкала	Факторы	Баллы
		0	1	2	3
ВИЧ-шкала [HIV-score]	Уровень CD4+ лимфоцитов (клеток/мкл)	?500	200-499	50-199	<50
	ВИЧ-вирусная нагрузка (копий/мл)	<400	400-9,999	?10,000	-
	СПИД в анамнезе	нет	да	-	-
МПИ, адаптированный по возрасту [aaIPI]	ECOG статус	0-1	?2	-	-
	Стадия лимфомы	0, I, II	III, IV	-	-
	ЛДГ	норма	выше нормы	-	-
Экстранодальные поражения [ENS]		0	1	2	?3

ARL-IPI (0-15)	Формула расчетов	([aaIPI]x2)+[ENS]+[HIV-score]=0-15

Группы риска ARL-IPI		баллы	Прогноз общей выживаемости (5 лет)
Низкий риск		0-6	75%
Промежуточный риск		7-10	52%
Высокий риск		11-15	42%

Для определения прогноза общей выживаемости пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами может быть использована шкала международного прогностического индекса, адаптированного по возрасту (aaIPI), при ВИЧ-ассоциированных лимфомах (ARL-IPI).

3. Лечение

3.1 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Рекомендуется назначения АРТ вне зависимости от количества CD4+ лимфоцитов при выявление лимфомы на фоне ВИЧ.[47-55]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++) .

Рекомендуется вопрос об очередности начала АРТ и ПХТ решать в индивидуальном порядке. [47-55].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарий: Предпочтительно, чтобы ПХТ начиналась на фоне стабильно проводимой АРТ, но при срочных показаниях к началу ПХТ у пациента, не получающего АРТ, рекомендуется назначение ПХТ с присоединением к нему АРТ в течение ближайших недель. Одновременного назначения АРТ и ПХТ рекомендуется избегать, так как при развитии побочных эффектов будет сложно установить с чем они связаны.

Рекомендуется использование схем ПХТ на фоне применения АРТ, включая использование моноклональных антител, дозы цитостатиков и продолжительность межкурсовых интервалов у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами, в соответствие с рекомендациями в общей популяции больных. [47-55].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1++)

Комментарий: Возможность применения ритуксимаба у больных ВИЧ-инфицией зависит от количества у больного CD4+ клеток. При уровне CD4+ клеток более 50/мкл риск развития нежелательных явлений не повышается. При снижении уровня CD4+ клеток <50/мкл риск развития инфекционных осложнений с высокой летальностью значительно увеличивается и существуют рекомендации ритуксимаб в таких случаях не применять. Если ритуксимаб не был назначен во время первого курса ПХТ, при отсутствии тяжелых осложнений рекомендовано проводить второй курс ПХТ с ритуксимабом. При применении у больных ВИЧ-инфекцией ритуксимаба назначается химиопрофилактика пневмоцистной пневмонии триметопримом/сульфаметаксазоном.

Рекомендуется использование Г-КСФ обязательно у всех ВИЧ-инфицированных больных лимфомами, получающих ПХТ. Введение Г-КСФ начинают через 24-48 часов после завершения ПХТ и продолжают в течение всего периода нейтропении.[47-55]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1++) .

Рекомендуется при сочетании туберкулёза, лимфомы и ВИЧ-инфекции вопрос об очередности назначения АРТ, ПХТ и противотуберкулезной терапии определять в индивидуальном порядке в зависимости от уровня CD4+ лимфоцитов, тяжести течения туберкулеза и лимфомы. Для решения этого вопроса рекомендуется проведение консилиума с участием инфекциониста, гематоонколога и фтизиатра.[47-55].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Рекомендуется больным с лимфомой и ВИЧ, у которых имеется хронический гепатит В, при назначении АРТ использовать схемы, включающие в качестве нуклеозидной основы препараты, действующие на ВГВ (тенофовир+ламивудин или тенофовир+эмтрицитабин). Для решения вопроса о назначении лечения ХГС необходима консультация инфекциониста.[47-55].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарий: Выявление вирусных гепатитов не является основанием для отказа от проведения ПХТ с ритуксимабом.

Рекомендуется проводить сопроводительная терапию в объеме: профилактика пневмоцистной пневмонии (ко-тримоксазол) – 480 мг/сут в течение всего периода химиотерапии и до увеличения CD4+ клеток >200/мкл; профилактика инфицирования mycobacterium avium при количестве CD4<100 кл/мкл (азитромицин 1250 мг в неделю или кларитромицин ежедневно по 500 мг 2 раза в сутки); деконтаминация кишечника в период нейтропении препаратами из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и т.д.). Профилактика грибковых инфекций включает в себя назначение препаратов из группы азолов в течение всего периода химиотерапии. У пациентов с герпетическими инфекциями, вызванными ВПГ-1 или ВПГ-2, лечение рецидивов проводят короткими (5 дней) курсами противогерпетических препаратов (ацикловир, валацикловир, фамацикловир). [47-55].

Комментарий: При использовании азоловых антимикотиков должен соблюдаться 24-часовой интервал с химиопрепаратами, действующими через систему цитохрома P450, гена CYP3A4, кодирующего одноименный белок. При частых рецидивах герпеса следует рассмотреть вопрос о проведении длительной ежедневной противовирусной терапии (например, валацикловир 500 - 1000 мг 1 раз в сутки). У пациентов с наличием ДНК ЦМВ в крови и количеством CD4-лимфоцитов менее 100 кл/мкл на фоне приема АРТ целесообразно назначение валганцикловира (900 мг 1 раз в сутки) для профилактики манифестации ЦМВ-инфекции. Длительность приема валганцикловира составляет не менее месяца.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

При подборе схем АРТ и ПХТ конкретному пациенту необходимо учитывать возможность взаимодействия антиретровирусных препаратов и препаратов, применяемых для лечения лимфом. Вопрос о выборе конкретных схем рекомендуется решать совместно онкогематологом и инфекционистом. При этом, как правило, схема антиретровирусной терапии подстраивается под схему ПХТ. Принципы формирования схем АРТ (нуклеозидная основа, третий препарат) не отличаются от таковых у больных ВИЧ-инфекцией без лимфом. В случае необходимости могут использоваться нестандартные схемы.

Таблица 4. Лекарственное взаимодействие препаратов для проведения АРТ и ПХТ

Схемы противоопухолевой терапии	Препарат АРТ совместим с учетом лекарственных взаимодействий	Препарат АРТ может потребовать тщательного мониторинга, изменения дозы препарата или времени введения (требует согласования с инфекционистами)	Препарат АРТ не совместим с учетом лекарственных взаимодействий
CHOP	Абакавир Долутегравир Ламивудин Маравирок Ралтегравир Тенофовир Эмтрицитабин	Атазанавир Дарунавир Диданозин Зидовудин Индинавир Лопинавир Нелфинавир Ритонавир Ставудин (с осторожностью, усиливает нейротоксичность виналколоидов) Невирапин Фосампренавир Этравирин Эфавиренз
EPOCH	Абакавир Долутегравир Ламивудин Маравирок Ралтегравир Тенофовир Эмтрицитабин	Атазанавир Дарунавир Диданозин Зидовудин Индинавир Лопинавир Нелфинавир Ритонавир Ставудин (с осторожностью, усиливает нейротоксичность виналколоидов) Невирапин Фосампренавир Этравирин Эфавиренз
Ритуксимаб	Абакавир Атазанавир Дарунавир Диданозин Долутегравир Индинавир Лопинавир Маравирок Невирапин Нелфинавир Ралтегравир Ритонавир Ставудин Тенофовир Ламивудин Фосампренавир Этравирин Эмтрицитабин Эфавиренз	Зидовудин
Бортезомиб	Абакавир Долутегравир Ламивудин Маравирок Ралтегравир Ставудин Тенофовир Эмтрицитабин	Атазанавир Дарунавир Диданозин Зидовудин Индинавир Лопинавир Нелфинавир Ритонавир Ставудин (с осторожностью, усиливает нейротоксичность виналколоидов) Невирапин Фосампренавир Этравирин Эфавиренз
ABVD	Абакавир Ламивудин Эмтрицитабин	Атазанавир Дарунавир Диданозин Долутегравир Зидовудин Индинавир Лопинавир Маравирок Нелфинавир Ралтегравир Ритонавир Ставудин (с осторожностью, усиливает нейротоксичность виналколоидов) Невирапин Тенофовир Этравирин Фосампренавир Эфавиренз
BEACOPP	Абакавир Долутегравир Ламивудин Маравирок Ралтегравир Ставудин Тенофовир Эмтрицитабин	Атазанавир Дарунавир Диданозин Зидовудин Индинавир Лопинавир Нелфинавир Ритонавир Ставудин (с осторожностью, усиливает нейротоксичность виналколоидов) Невирапин Фосампренавир Этравирин Эфавиренз
DHAP	Абакавир Атазанавир Дарунавир Диданозин Долутегравир Зидовудин Индинавир Лопинавир Маравирок Невирапин Нелфинавир Ралтегравир Ритонавир Фосампренавир Этравирин Эфавиренз	Ламивудин Ставудин Тенофовир Эмтрицитабин

Как видно из таблицы, наиболее трудно подобрать АРТ при применении схемы ABVD. Подбор схемы АРТ только из препаратов, не имеющих взаимодействия с препаратами схемы лечения лимфомы, невозможно.

3.2 Лечение неходжкинских лимфом

Рекомендуется проведение более интенсивных программам лечения R-CDE, CODOX-M/IVAC (modified)±R, R-DA-EPOCH, R-Hyper-CVAD, ЛБ-М-04-R при агрессивных лимфомах (лимфома Беркитта, плазмобластная лимфома) у соматически сохранных больных. [10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется проведение протоколов CODOX-M/IVAC (модифицированный), Hyper-CVAD, DA-EPOCH для плазмобластной лимфомы. ПХТ по программе СНОР является малоэффективной.[53, 60].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется проведение иммунохимиотерапия по программе R-DA-EPOCH при ДВКЛ, лимфоме серозных полостей, лимфоме, ассоциированной с болезнью Кастлемана. Возможно проведение курсов по протоколам R-CHOP, R-CDE. Всем больным с лимфомами проводят профилактику нейролейкемии интратекальным введением трёх препаратов (цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг) 1 раз в курс. [53, 60]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++).

Рекомендуется проведение стандартных протоколов терапии первичных лимфом ЦНС (ПЛЦНС) для лечения первичных лимфом ЦНС у больных ВИЧ-инфекцией. Пациентам с плохим соматическим статусом (ECOG 3-4) возможно проведение курса высоких доз метотрексата. При невозможности назначения химиотерапии целесообразно проведение лучевой или паллиативной терапии.[12].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарий: выбор ПХТ зависит от иммуногистохимического варианта лимфомы и состояния больного. В большинстве случаев предпочтительные режимы лечения у больных ВИЧ-инфекцией как в первой линии, так и при рецидивах не отличаются от стандартных режимов, рекомендуемых для данного варианта лимфомы.

3.3 Лечение лимфомы Ходжкина

Лечение пациентов с ЛХ на фоне ВИЧ должно быть стандартным, как в общей популяции пациентов без ВИЧ. Но имеется ряд особенностей, которые следует учитывать при планировании лечения.

Рекомендуется: пациентам с ВИЧ и лимфомой Ходжкина следует избегать назначения схемы BEACOPP как стартовой терапии, что и риск-адаптированной эскалации. Рекомендовано проведение ABVD химиотерапии, количество циклов определяется стадией и прогнозом (4-6 курсов). Хотя подбор схемы АРТ при этом наиболее сложен.[35-41].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарий: Протокол BEACOPP в общей популяции пациентов без ВИЧ продемонстрировал большую токсичность. Чаще были зарегистрированы снижение доз и задержки начала очередного курса, а также летальность, связанная с лечением (составила 7%). Особенно значимо для пациентов с ВИЧ, где вероятность развития осложнений выше, чем в общей популяции. Оценка эффективности терапии должна проводиться в соответствии с общими рекомендациями.

При стадировании лимфомы Ходжкина следует учесть факт, получал ли пациент АРТ. Если АРТ не была назначена ранее, и общее состояние пациента позволяет отсрочить начало ПХТ, следует сначала назначить АРТ в течение не менее двух недель. Проводить стадирование лимфомы Ходжкина следует непосредственно перед началом ПХТ, так как на фоне АРТ может измениться количество увеличенных лимфоузлов, и стадия лимфомы может быть пересмотрена.

Прогноз у пациентов с лимфомой Ходжкина не отличается от общей популяции, следует использовать прогностические шкалы, как у общей популяции пациентов: GHSG, EORTC/GELA и т.д.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с лимфомами и ВИЧ

Рекомендуется: лечение рецидивов и резистентных форм лимфом у пациентов с лимфомами и ВИЧ должно быть проведено в соответствии рекомендациям у пациентов без ВИЧ. Стандартом терапии второй линии является циторедуктивная ПХТ с обязательным проведением высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). При диагностике рецидива или недостаточной эффективности первой линии терапии следует связаться с центром, где планируется проведение ауто-ТГСК, для совместного планирования второй линии терапии, чтобы избежать перерыва между ПХТ второй линии и ауто-ТГСК. Своевременное проведение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК является обязательным условием успешной терапии рецидивов или резистентных форм лимфом.[42-52].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарий: Лечение рецидива после ауто-ТГСК может включать новые препараты для лечения лимфом в рамках клинических исследований или апробации, как у популяции без ВИЧ, или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Эффективность и безопасность ауто-ТГСК у пациентов с ВИЧ и лимфомами была продемонстрирована в серии исследований. Результаты лечения не отличаются от таковых у пациентов без ВИЧ. Алло-ТГСК также является безопасной процедурой для пациентов с ВИЧ-инфекцией и несет потенциал излечения не только от злокачественной опухоли, но и от ВИЧ-инфекции.

4. Реабилитация

Специальных методов реабилитации при ВИЧ-ассоциированны лимфомах не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Методов профилактики ВИЧ-ассоциированных лимфом в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания. Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется в период лечения и после достижения ремиссии лимфомы.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Ошибки и необоснованные назначения

Не рекомендуется выполнение пункции лимфоузла (очага поражения) [11, 61].

Комментарии: диагноз лимфомы не может быть установлен по пунктату, без полноценного гистологического и гистохимического исследования\

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

6.2 Лимфомы и беременность

Рекомендуется со всеми больными детородного возраста обоих полов обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ткани яичника перед началом терапии. [11, 61].

Комментарии: химиотерапия и облучение области таза могут привести к необратимой стерильности пациента

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Рекомендуется с женщинами детородного возраста обсуждать вопрос о необходимости гормональной защиты от беременности, а также о методах возможной гормональной защиты яичников при проведении интенсивных программ лечения. [11, 61].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

6.3 Прогноз

Прогноз определяется в соответствии со Шкалой международного прогностического индекса, адаптированного по возрасту (aaIPI), при ВИЧ-ассоциированных лимфомах (ARL-IPI)

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнена биопсия тканей лимфоузла (очага поражения) и морфологическое (цитологическое) и иммуногистохимическое иследование	1+	А
2	Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый	1+	А
3	Выполнен биохимический анализ крови (исследование уровня общего белка, альбумина, мочевина, креатинина, мочевой кислоты, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансфераз, общего и прямого билирубина, холестерина, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, кальция, электролиты крови)	1+	А
4	Выполнены компьютерная тогмография и/или ультразвуковое исследование и/или магнитно-резонансная томография грудной полости и брюшной полости и малого таза и дополнительных очагов поражения	2	А
2	Выполнена трепанобиопсия и морфологическое (гистологическое) исследование препарата костного мозга	1+	А
6	Выполнена электрокардиография	2	А
7	Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)	2	А

Список литературы

Туберкулез и ВИЧ-инфекция: ведение больных с коинфекцией. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2013 г.) arvt.ru/sites/default/files/WHO_Europ_clinical_pro…
Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и соавт. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией (клинический протокол). Эпидемиология и инфекционные болезни, актуальные вопросы. №6 приложение, 2015, 76 с.
Васильева И.А., Покровский В.В., Аксенова В.А. и соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. Российское общество фтизиатров. М. ООО Издательство «Триада», 2014 54 с.
ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. Под ред. В.В. Покровского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 608 с.
Hoffmann C., Rocktron J.K. HIV 2015/2016. 2015, Medicin focus verlag, Hamburg, 756 p. hibook.com
Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Developed by the panel on clinical practices for treatment of HIV infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS). April 9, 2015. AIDSinfo.nih.gov/guidelines
EACS European AIDS Clinical Society Guidelines, version 8.0, oct. 2015 eacsociety.org.
Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations. World Health Organization, July 2014. who.int
Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection - Recommendations for a public health approach - Second edition WHO. June 2016ю who.int/hiv
Petrich AM, Sparano JA, Parekh S. Paradigms and controversies in the treatment of HIV-related Burkitt lymphoma. Adv Hematol. 2012;403648
Rodrigo JA, Hicks LK, Cheung MC, et al. HIV-Associated Burkitt lymphoma: good efficacy and tolerance of intensive chemotherapy including CODOX-M/IVAC with or without rituximab in the HAART Era. Adv Hematol. 2012;735392
Dunleavy K, Wilson WH. How I treat HIV-associated lymphoma. Blood. 2012;119(14):3245-3255
Ota Y, Hishima T, Mochizuki M et al. Classification of AIDS-related lymphoma cases between 1987 and 2012 in Japan based on the WHO classification of lymphomas, fourth edition. Cancer Med. 2014;3(1):143-153
Wang ES, Straus DJ, Teruya-Feldstein J, et al. Intensive chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, high-dose methotrexate/ifosfamide, etoposide, and high-dose cytarabine (CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus-associated Burkitt lymphoma. Cancer. 2003;98(6):1196-205
Barnes JA, Lacasce AS, Feng Y, et al. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/IVAC for Burkitt"s lymphoma: a retrospective analysis. Ann Oncol. 2011;22(8):1859-64
Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt"s lymphoma. N Engl J Med. 2013;369(20):1915-25
Little RF, Pittaluga S, Grant N. Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood. 2003;101(12):4653-9
Barta SK, Lee JY, Kaplan LD, Noy A, Sparano JA. Pooled analysis of AIDS malignancy consortium trials evaluating rituximab plus CHOP or infusional EPOCH chemotherapy in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2012;118(16):3977-83
Bayraktar S, Bayraktar UD, Ramos JC, Stefanovic A, Lossos IS. Primary CNS lymphoma in HIV positive and negative patients: comparison of clinical characteristics, outcome and prognostic factors. J Neurooncol. 2011;101(2):257-65
Bayraktar UD, Ramos JC, Petrich A, et al. Outcome of patients with relapsed/refractory acquired immune deficiency syndrome-related lymphoma diagnosed 1999-2008 and treated with curative intent in the AIDS Malignancy Consortium. Leuk Lymphoma. 2012;53(12):2383-9
Sparano JA, Lee S, Chen MG, et al. Phase II trial of infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in patients with HIV-associated non-Hodgkin"s lymphoma: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial (E1494). J Clin Oncol. 2004;22(8):1491-500
Sparano JA, Lee JY, Kaplan LD et al. AIDS Malignancy Consortium. Rituximab plus concurrent infusional EPOCH chemotherapy is highly effective in HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2010;115(15):3008-16
Spina M, Jaeger U, Sparano JA, et al. Rituximab plus infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: pooled results from 3 phase 2 trials. Blood. 2005;105(5):1891-7
Cortes J, Thomas D, Rios A, et al. Hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone, and highly active antiretroviral therapy for patients with acquired immunodeficiency syndrome-related Burkitt lymphoma/leukemia. Cancer. 2002;94: 1492-1499
Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood. 2005;106(5):1538-43
Информационный бюллетень №40 Федерального научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом. Москва 2015. hivrussia.org/files/bul_40.pdf
Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, et al. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. 2007;370(9581):59–67
Engels EA, Pfeiffer RM, Goedert JJ, et al. HIV/AIDS Cancer Match Study. Trends in cancer risk among people with AIDS in the United States 1980-2002. AIDS. 2006;20:1645–54
Engels EA, Biggar RJ, Hall HI, et al. Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States. International Journal of Cancer.2008;123(1):187–194
Simard EP, Pfeiffer R.M., Engels E.A. Spectrum of cancer risk late after AIDS onset in the United States. Archives of Internal Medicine. 2010;170(15):1337–1345
Shiels M, Pfeiffer R, Gail M, et al. Cancer Burden in the HIV-Infected Population in the United States. J Natl Cancer Inst. 2011;103:753–762
Patel P, et al. Incidence of Types of Cancer among HIV-Infected Persons Compared with the General Population in the United States, 1992–2003. Ann Intern Med. 2008;148(10):728-736.
Swerdlow SH, Jaffe ES. International Agency for Research on Cancer., World Health Organization.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008
Barta SK, Xue X, Wang D, et al. A new prognostic score for AIDS-related lymphoma in the rituximabera. Haematologica. 2014;99:1731–1737
Hentrich M, Berger M, Wyen C, et al. Stage-adapted treatment of HIV-associated Hodgkin lymphoma: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol. 2012;30(33):4117-4123
Xicoy B, Ribera JM, Miralles P, et al. Limited prognostic value of the International Prognostic Score in advanced stage human immunodeficiency virus infection-related Hodgkin lymphoma treated with the doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine regimen. Leuk Lymphoma. 2009;50(10):1718-1720
Montoto S, Shaw K, Okosun J, et al. HIV status does not influence outcome in patients with classical Hodgkin lymphoma treated with chemotherapy using doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine in the highly active antiretroviral therapy era. J Clin Oncol. 2012;30(33):4111-4116
Levine AM, Li P, Cheung T, et al. Chemotherapy consisting of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine with granulocyte-colony-stimulating factor in HIV-infected patients with newly diagnosed Hodgkin’s disease: a prospective, multi-institutional AIDS clinical trials group study (ACTG 149). J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;24(5):444-450
Ezzat HM, Cheung MC, Hicks LK, et al. Incidence, predictors and significance of severe toxicity in patients with human immunodeficiency virus-associated Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2012;53(12):2390-2396
Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al; NCIC Clinical Trials Group; Eastern Cooperative Oncology Group. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2012;366(5):399-408
Uldrick TS, Little RF. How I treat classical Hodgkin lymphoma in patients infected with human immunodeficiency virus. Blood. 2015; 125: 1226–1235
Krishnan A, Molina A, Zaia J, et al. Durable remissions with autologous stem cell transplantation for high-risk HIV-associated lymphomas. Blood. 2005;105:874–878
Balsalobre P, D?ez-Mart?n JL, Re A, et al. Autologous stem-cell transplantation in patients with HIV-related lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27(13):2192–2198
Re A, Michieli M, Casari S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation as salvage treatment for AIDS-related lymphoma: long-term results of the Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors (GICAT) study with analysis of prognostic factors. Blood. 2009;114:1306–1313
Diez-Martin JL, Balsalobre P, Re A, et al. Comparable survival between HIV+ and HIV– non-Hodgkin and Hodgkin lymphoma patients undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Blood. 2009;113(23):6011–6014
Krishnan A, Palmer JM, Zaia JA, et al. HIV status does not affect the outcome of autologous stem cell transplantation (ASCT) for non-Hodgkin lymphoma (NHL). Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(9):1302–1308
Hamnadani M, Baiocchi R, Lin T et al. Feasibility of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (ALLO-SCT) following reduced intensity conditioning (RIC) in HIV+ patients with hematological malignancies. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:Abstract 314
Afanasyev B, Popova M, Bondarenko S, et al. Saint-Petersburg experience of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute leukemia and human immunodeficiency virus. Cellular Therapy and Transplantation (CTT). 2015;4:No.1-2
H?tter G, Zaia JA. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in patients with human immunodeficiency virus: the experiences of more than 25 years. Clinical and Experimental Immunology. 2011;163:284–295
Henrich TJ, Hu Z, Li JZ, et al. Long-Term Reduction in Peripheral Blood HIV Type 1 Reservoirs Following Reduced-Intensity Conditioning Allogeneic Stem Cell Transplantation. JID. 2013;207:1694–702
H?tter G, Nowak D, Mossner M, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009;360:692–8
H?tter G, Thiel E. Allogeneic transplantation of CCR5 deficient progenitor cells in a patient with HIV infection – an update after 3 years and the search for patient. AIDS. 2011;25:273–4
Fan W., Bubman D., Chadburn A. et al. (2005) Distinct subsets of primary effusion lymphoma can be identified based on their cellular gene expression profile and viral association. J. Virol., 79(2): 1244–51
Lenz G., Davis R.E., Ngo V.N. et al. (2008) Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse large B cell lymphoma. Science, 319(5870): 1676–79
Ngo V.N., Davis R.E., Lamy L. et al. (2006) A loss-of-function RNA interference screen for molecular targets in cancer. Nature, 441(7089): 106–110
Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (2008) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC
DeVita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (2012) Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9e
Davis R.E., Ngo V.N., Lenz G. et al. (2010) Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature, 463(7277): 88–92
Ambinder R.F. ( 2001) Epstein-Barr virus associated lymphoproliferations in the AIDS setting. Eur. J. Cancer, 37(10): 1209–16.
Boulanger E.,Gerard L., Gabarre J. et al. (2005) Prognostic factors and outcome of human herpesvirus 8-associated primary effusion lymphoma in patients with AIDS. J. Clin. Oncol., 23(19): 4372–80
Пивник А.В., Туманова М.В., Серегин Н.В. и соавт. (2014) Лимфомы у ВИЧ-инфицированных больных: обзор литературы. Клиническая онко гематология обзоры, 7 (3).

Приложение А1. Состав рабочей группы

Юрин Олег Геральдович. Эпидемиолог, старший научный сотрудник Российского научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, г. Москва

Барях Елена Александровна. Кандидат медицинских наук, врач-гематолог, ассистент кафедры гематологии ГБОУ ДПО “Российская медицинская академия последипломного образования”, Москва

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Гематологи
Онкологи

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;
Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1, П2).

В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).

Таблица П1. Уровни и степени доказательности

Уровень доказательности	Тип доказательности
I	Как минимум одно крупное рандомизированное контролируемое исследование высокого качества (с низкой вороятностью ошибок) или мета-анализ гомогенных рандомизированных исследований высокого качества
II	Неблольшие рандомизированные исследования или крупные рандомизированные исследования с высокой вероятностью ошибок. Мета-анализ подобных исследований или мета-анализ гетерогенных исследований
III	Проспективные когортные исследования
IV	Ретроспективные когортные исследования или исследования «случай-контроль»
V	Исследования без контрольной группы, отдельные случаи, мнение экспертов

Таблица П2. Уровни убедительности доказательства

Степень	Градация
A	Достоверные данные о высокой клинической эффективности, настоятельно рекомендуется
B	Достоверные или убедительные данные об умеренной клинической эффективности, рекомендуется
C	Недостоверные данные об эффективности, которая не перевешивает риск или недостатки лечения (нежелательные явления, стоимость и т.д.), может применяться как один из вариантов

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами. Проект клинических рекомендаций был рассмотрен на совещаниях рабочей группы в 2015-2016 гг., на Форуме экспертов по вопросам диагностики и лечения злокачественных лимфопролиферативных заболеваний «Лимфорум», ежегодной Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», а также III Конгресса гематологов России.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Клинические рекомендации утверждены на XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в 2016.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Антиретровирусная терапия у больных лимфомой Ходжкина

Приложение В. Информация для пациентов

Что такое лимфома?

Это опухолевое заболевание лимфатической ткани. Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее

Как подтвердить, что у Вас лимфома?

Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: "Есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?" Если врач находит опухолевые клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: " С каким видом лимфомы мы имеем дело?" Для этого проводится иммуногистохимическое и цитогенетическое исследования.

Какое медицинское обследование необходимо перед началом лечения?

Подробный рассказ о том, какие симптомы заболевания появились и когда.

Развернутый клинический, биохимический и ииммунохимический анализ крови.

Если у Вас повышено содержание лейкоцитов – иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови.

КТ или ПЭТ\КТ, УЗИ для определения всех очагов опухолевого поражения.

Исследование костного мозга и люмбальной жидкости.

ЭКГ, ЭХО кардиография для выявления заболеваний сердца.

Консультация инфекциониста\гепатолога

Тест на беременность.

Консультация репродуктолога если вы хотите иметь детей после окончания терапии.

Для более точной диагностики вирусного гепатита, связанных с ней заболеваний и проведения их лечения рекомендуется консультация инфекциониста (гепатолога).

Нуждаетесь ли вы сейчас в лечении?

Редко лимфома не требует немедленного начала терапии, когда объем поражения очень мал, нет признаков быстрого роста опухоли, отсутствуют симптомы интоксикации.

10 октября 2016 г.

ВИЧ-инфекция у взрослых: лимфомы. Клинические рекомендации.