Типичный гемолитико-уремический синдром (тГУС). Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Типичный гемолитико-уремический синдром (тГУС)

МКБ 10: D59.3
Год утверждения (частота пересмотра):
ID: КР463
URL:
Профессиональные ассоциации:
  • Научное сообщество нефрологов России
Утверждены
Согласованы

Оглавление

Ключевые слова

  • Анемия
  • Гемодиализ
  • Гемолитико-уремический синдром
  • Гемолитическая анемия
  • Глоботриазолцерамид
  • Диализ
  • Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
  • Микроангиопатический гемолиз
  • Низкомолекулярные гепарины
  • Острая почечная недостаточность
  • Острое почечное повреждение
  • Перитонеальный диализ
  • Проба Кумбса
  • Свежезамороженная плазма
  • Судороги
  • Тромбоцитопения
  • Шига-токсин
  • Шига-токсин продуцирующая E.coli
  • Шизоцитоз
  • Шизоциты
  • Экулизумаб

Список сокращений

ADAMTS-13 – a disintegrin and metalloprotease, with thrombospondin-1–like domain

АГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II

ГД – гемодиализ

ГУС – гемолитико-уремический синдром

Gb3 – глоботриазолцерамид

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПТ – заместительная почечная терапия

ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия

МРТ – магнитно-резонансная томография

НМГ – низкомолекулярные гепарины

НФГ – нефракционированный гепарин

ОПН – острая почечная недостаточность

ОПП – острое почечное повреждение

ПВВГДФ – продолженная вено-венозная гемодиафильтрация

ПД – перитонеальный диализ

ПН – почечная недостаточность

ПО - плазмообмен

ПТ – плазмотерапия

СЗП – свежезамороженная плазма

СКТ – спиральная компьютерная томография

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СПОН – синдром полиорганной недостаточности

тГУС – типичный гемолитико-уремический синдром

ТМА – тромботическая микроангиопатия

ТХПН - терминальная стадия хронической почечной недостаточности

ЦНС – центральная нервная система

STEC – шига-токсин продуцирующая Esherihia Coli

Stx – шига-токсин

Термины и определения

Микроангиопатическая гемолитическая анемия – неиммунная гемолитическая анемия с фрагментированными эритроцитами (шизоцитами), вызванная их механическим повреждением в просвете сосуда.

Тромботическая микроангиопатия – клинико-лабораторный синдром, характеризующийся тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), микроваскулярным тромбозом концевых артериол и капилляров, полиорганными поражениями.

Острое почечное повреждение - острое, потенциально обратимое изменение в почечной паренхиме, сопровождающееся снижением функции почек различной степени. 

STEC-ГУС – ТМА, обусловленная повреждением эндотелия сосудов микроциркуляторного русла шига-токсином E.coli (или шиготоксин-подобными инфекционными факторами).

SPA-ГУС (Steptococcus pneumonia-ассоциированный ГУС) – редкая форма ГУС инфекционной этиологии, встречается у детей до 2 лет с тяжелой осложненной пневмонией, менингитом или полисинуситом. 

Атипичный ГУС – хроническое генетически детерминированное системное заболевание, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, приводящая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная ТМА).

Метилмалоновая ацидурия – генетически детерминированное заболевание, характеризующееся задержкой психического и физического развития, наличием в моче метилмалоновой кислоты, проявляющееся тяжелым метаболическим ацидозом и  развитием ТМА.

Хроническая болезнь почек – стойкие нарушения функции почек (в течение 3-х месяцев и более), определяемые как структурные и/или функциональные изменения с различной степенью снижения клиренсной функции.

Терминальная стадия хроническая почечная недостаточность – клинико-лабораторный симптомокомплекс ХБП при СКФ ниже 15 мл/мин.

Синдром полиорганной недостаточности – тяжёлое поражение двух и более функциональных систем организма.

ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание) – коагулопатия, обусловленная массивным поступлением в кровоток  протромботических факторов и недостатком и/или потреблением тромболитических факторов плазменного звена гемостаза.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Типичный гемолитико-уремический синдром (тГУС) — это острое заболевание, при котором на фоне инфекционно-обусловленной диареи развивается неиммунная микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения и острая почечная недостаточность (ОПН).

Типичный ГУС является классическим заболеванием из группы тромботических микроангиопатий ТМА. В настоящее время ТМА рассматривают как клинико-морфологический синдром, характеризующий поражение сосудов микроциркуляторного русла.

 1.2 Этиология и патогенез

Этиологически тГУС связан с кишечной инфекцией шига-токсин-продуцирующими штаммами энтерогеморрагической E. coli (STEC-EHEC), S. Disenteriae и другими подобными инфекционными агентами (энтеропатогенными, энтероинвазивными, энтероагрегативными штаммами кишечной палочки). Острая кишечная инфекция, вызванная этими видами бактерий, осложняется ГУС в 10–15% случаев (до 36% в случаях, когда применялись антибиотики). Заболеваемость ГУС в результате STEC-инфекции зависит от патогенности бактерий, и для серотипа O157:H7 составляет 3–7% в случае спорадической заболеваемости и до 20% при эпидемической форме. Имеются различия в возрастном аспекте заболеваемости тГУС. По данным проспективного исследования США, при заражении STEC-инфекцией у детей до 5 лет ГУС развился 12,9% случаев, 5–9,9 лет в 6,8% и у детей старше 10 лет — в 8% случаев. Во время вспышки в Германии в 2011 г., обусловленной штаммом ЕНЕС О104:H4 с уникальными энтероагрегативными свойствами, риск ГУС составил 25%. Почти из 1000 заболевших лишь 12% были дети.

Энтероколит в продромальном периоде тГУС может быть вызван различными штаммами ЕНЕС: чаще всего (45–80%) серотипом O157:H7, отличающимся от других штаммов неспособностью ферментировать сорбитол, а также О26:H11/H?, O157:H?, O145:H28/H?, O103:H2/H? и O111:H8/H?.

Основным резервуаром для STEC-инфекции является крупный рогатый скот. Наиболее часто заражение происходит при употреблении зараженной воды из колодцев и водоемов, непастеризованного молока, сыра, фруктов, овощей и недостаточно термически обработанной говядины. Известно, что E. coli O157:H7 высокопатогенна и для заражения человека требуется менее 1000 микроорганизмов, но диарея при этом развивается лишь у 10% детей, подвергшихся ее воздействию. Основным фактором патогенности является шигаподобный токсин (Stx), который продуцирует также Shigella dysenteriae 1-го типа. Выделяют два семейства Stx: Stx1 и Stx2. Показано, что E. сoli, выделенная от больных ГУС, продуцирует либо оба токсина (Stx1 и Stx2), либо только Stx2. Гены Stx спонтанно реплицируются на очень низком уровне. Воздействие стимулирующих факторов: перекиси водорода, выделяемой нейтрофилами, антибиотиков усиливают продукцию Stx. При выделении Stx происходит лизис бактериальной клетки. Показано, что в течение болезни штаммы Е. coli могут потерять способность к выделению Stx, что приводит к ложноотрицательным результатам при поздней диагностике инфекции.

В основе патогенеза ГУС лежит повреждение эндотелия под воздействием Stx. После заражения патогенные E. coli связываются с ворсинками терминального отдела подвздошной кишки и эпителием пейеровых бляшек, затем происходит колонизация толстой кишки. Бактерии адгезируются к эпителиальным клеткам посредством мембранного белка интимина. По мере постепенного повреждения кишечных ворсинок сначала развивается диарея калового характера, позже гемоколит.

В кровотоке свободный Stx не обнаруживается. Его транспортерами служат полиморфноядерные нейтрофилы, моноциты, эритроциты, тромбоциты, а также тромбоцитарно-моноцитарные и тромбоцитарно-нейтрофильные комплексы. Количество связанного Stx коррелирует с выраженностью почечного повреждения. На клеточном уровне Stx связывается с гликосфинголипидным рецептором — глоботриазилцерамидом (Gb3), который локализован на клетках гломерулярного эндотелия, мезангиальных клетках, подоцитах, клетках канальцевого эпителия, также он представлен и в других органах, особенно в большом количестве в нейронах и глиальных клетках головного мозга. После этого активная часть Stх, внедряясь в клетку, блокирует синтез белков, вызывая апоптоз клеток. Предполагалось, что снижение экспрессии Gb3 с возрастом объясняет заболеваемость ГУС преимущественно в раннем детстве.

U. Chaisri и соавт. (2001) обнаружили при окрашивании Stx1 и Stx2 в почках взрослых и детей, погибших от STEC-ГУС, что у детей Stx связывается с клетками клубочков и канальцев, а у взрослых локализуется только в проксимальных и дистальных канальцах. Z. Ergonulе и соавт. (2003) позже продемонстрировали идентичность экспрессии Gb3 и связывание Stx1 у взрослых и детей в клубочках и канальцах. Генетические различия состава жирных кислот в строении Gb3 могут служить предпосылкой различной восприимчивости индивидуумов к действию Stx.

В культуре клеток эндотелий микроциркуляторного русла более подвержен воздействию Stx в сравнении с более крупными сосудами. Эти данные соотносятся с тем, что число Gb3 рецепторов в 50 раз выше на эндотелиальных клетках микроциркуляторного русла по сравнению с пупочными венами. В гломерулярных сосудах, кроме того, экспрессия Gb3 и воздействие Stx возрастает в результате воздействия фактора некроза опухолей ? и других провоспалительных цитокинов, которые способны увеличить плотность рецепторов на поверхности клетки.

Еще одним патогенным фактором STEC является липополисахарид клеточной стенки бактерии (О157LPS), связанный в кровотоке с тромбоцитами, моноцитами и нейтрофилами. Связывание O157LPS с тромбоцитами приводит к активации и агрегации последних, а Stx присоединяется к активированным тромбоцитам и моноцитам.

Инфекционный энтероколит может быть вызван также Shigella dysenteriae 1-го типа, так как Stx E. coli идентичен Stx Shigella dysenteriae 1-го типа. Но в отличие от STEC сама бактерия Shigella dysenteriae 1-го типа обладает энтероинвазивными свойствами, что может привести к бактериемии и септическому шоку. ГУС развивается в 13% случаев шигеллеза, вызванного Shigella dysenteriae 1-го типа, встречается в основном в странах Африки и Азии у детей до 5 лет, характеризуется тяжелым течением и в 36% случаев заканчивается летальным исходом. В литературе встречаются единичные сообщения о других этиологических факторах ГУС, например, Clostridium dificile.

Серотип E. coli O104:H4, продуцирующей Stx, вызвавший вспышку тГУС в Германии в 2011 г, в дополнение к продукции Stx E. coli O104:H4 обладает энтероаггрегативными свойствами, что может привести к более длительной колонизации кишечника и выделению токсина в сосудистое русло. Исключительная вирулентность штамма O104:H4 подтверждается неблагоприятными исходами вспышки в Германии в 2011 г. по сравнению со всеми ранее описанными вспышками инфекции E. coli O157:H7 и других энтерогеморрагических штаммов.

ТМА сосудов почек обусловливает развитие симптомокомплекса острого почечного повреждения (ОПП). Поражение ЦНС может быть связано не только с повреждением эндотелия под действием Stx, но и с индукцией апоптоза нервных клеток массивным выбросом провоспалительных цитокинов при тяжелом течении ГУС. Возможен смешанный механизм повреждения: токсический и воспалительный, приводящий в большинстве случаев к обратимому повреждению и нарушению функции нейронов. Высказано предположение об иммунном IgG-опосредованном механизме повреждений нервной системы при STEC-ГУС. В 75% случаях поражение ЦНС сопровождается отеком мозга, развивающимся на фоне общего отечного синдрома, артериальной гипертензией, нередко гипонатриемией.

Поражение стенки кишечника при гемоколите может быть обусловлено не только непосредственным воздействием патогенного микроорганизма, но и развитием ТМА в стенке кишечника вплоть до развития язвенного поражения и перфорации толстой кишки.

Течение и прогноз ГУС определяются выраженностью повреждений пораженных органов. Отмечены случаи легкого течения ГУС, протекающие с неолигурической ОПН.

К факторам риска развития ГУС при STEC-инфекции относят возраст от 6 мес до 5 лет, женский пол, гемоколит, лихорадку, рвоту, лейкоцитоз, использование антибиотиков и антикинетиков в продромальный период. Адекватная парентеральная регидратация не предотвращает развитие ГУС, но способствует более благоприятному течению болезни (Ake J.A. et al., 2005).

1.3 Эпидемиология

Типичный ГУС составляет 90% случаев ГУС у детей и является самой частой причиной ОПН в детском возрасте. Чаще тГУС встречается у детей 6 мес – 5 лет, но тГУС может развиваться в любом возрасте. Заболеваемость в мире составляет 0,2–8:100 000 населения (около 6:100 000 среди детей до 6 лет). Заболеваемость среди взрослых составляет 0,5 на 100 000/год.

В зависимости от региона заболеваемость тГУС значительно варьирует (в зависимости от числа сельского населения, особенностей водоснабжения и т.д.), достигая в эндемичных районах (Аргентине и Уругвае) значений 10,5:100 000/год. В других областях частота встречаемости ГУС (на 100 000/год) составляет: в Калифорнии — 0,67; в Германии — 0,7; в Австрии — 0,4. Для типичного ГУС чаще характерны эпидемические подъемы заболеваемости, но могут быть и спорадические случаи. В России вспышки ГУС регистрировались в Московском, Поволжском регионах, Омске, Иваново.

1.4 Кодирование по МКБ-10

D59.3 – Гемолитико-уремический синдром

1.5 Классификация

Типичный ГУС принадлежит к группе первичных ТМА, наряду с ТТП и атипичным ГУС (аГУС), этиология и патогенез которых установлены.

ТТП обусловлена нарушениями активности ADAMTS-13 (снижение активности фермента менее 10% является диагностическим критерием). Этиология ТТП: генетически детерминированный дефицит фермента и приобретенные варианты (аутоантитела, медикаментозные агенты: тиклопидин, клопидогрель).

ГУС, индуцированный инфекцией:

  1. Типичный ГУС (STEC-ГУС: вызванный шига (STEC) и веротоксин (VTEC)- продуцирующими бактериями, энтерогеморрагической Е. coli, штамм О 157:Н7 и другие штаммы, а также Shigella dysenteriae I типа;
  2. Streptococcus рneumoniae, продуцирующим нейраминидазу.

аГУС, обусловленный генетическими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы комплемента:

  1. Мутации генов регуляторных белков и компонентов комплемента CFH (фактор H), мембранный кофакторный протеин (MCP), CFI (фактор I), тромбомодулин (THBD), CFB (фактор B) и C3;
  2. Антитела (АТ) к CFH.

Вторичные варианты ТМА связаны с различными заболеваниями или состояниями. К ним относятся:

беременность и роды:

  1. преэклампсия-эклампсия,
  2. HELLP-синдром;

аутоиммунные заболевания:

  1. системная красная волчанка (СКВ),
  2. системная склеродермия,
  3. антифосфолипидный синдром (АФС)

злокачественные опухоли;

инфекции:

  1. ВИЧ,
  2. грипп H1N1;

другие заболевания:

  1. злокачественная АГ,
  2. гломерулопатии;

метилмалоновая ацидурия с гомоцистеинурией;

лекарственная терапия: хинин, интерфероны, ингибиторы кальнейрина (циклоспорин, такролимус), ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус), противоопухолевые препараты (цисплатин, гемцитабин, митомицин, ингибиторы VEGF и тирозинкиназы: бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб), оральные контрацептивы, валацикловир;

ионизирующее излучение;

трансплантация солидных органов и костного мозга.

1.6 Клиническая картина

В течение тГУС выделяют продромальную фазу и период развернутой клинической картины. Продрома характеризуется диареей у 90–95% пациентов, рвотой у 30–60%, абдоминальным синдромом. Через 1–2 дня в 70% случаев развивается гемоколит. Согласно данным R.C. Rahman и соавт. (2012), у пациентов с гемоколитом в продроме ГУС отмечается большая продолжительность анурии и частое развитие неврологической симптоматики, более высокий уровень летальности.

Гистологическая картина ТМА — это повреждение сосудов с отеком эндотелиальных клеток, их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.

Клинико-лабораторная картина ТМА представлена симптомокомплексом тромбоцитопении, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов при массивном  тромбообразовании; микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (следствие механического гемолиза); лихорадкой; поражением различных органов, главным образом, почек и центральной нервной системы (ЦНС). В случае тГУС развитие ТМА связано с повреждением эндотелия капилляров шига-токсином (или шиготоксин-подобными инфекционными факторами). В связи с чем в современной номенклатуре тГУС обозначается как STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli).

Тромботическая микроангиопатия – системная патология, с поражением нескольких систем организма. При ГУС важно проведение тщательного физикального обследования с целью ранней диагностики ОПП и экстраренальных проявлений в виде поражения ЦНС, поджелудочной железы, сердца и др.

У 25% пациентов при типичном ГУС выявляются те или иные признаки вовлечения ЦНС (вялость или психомоторное возбуждение, фокальные или генерализованные судороги, сопор, кома, корковая слепота, гемипарез, децеребрация с вовлечением ствола мозга). При этом в 75% случаях поражение ЦНС происходит в результате отека мозга, внутричерепной гипертензии, в ряде случаев гипонатриемии. В патогенезе поражения ЦНС не исключается роль ТМА головного мозга, являющейся причиной гипоксического и геморрагического поражения. Артериальная гипертензия и коагулопатия потребления могут привести к геморрагическому инсульту. Среди всего многообразия клинических проявлений нарушение сознания и судороги (фокальные, генерализованнные) являются самыми частыми неврологическими симптомами при ГУС. Тяжелое поражение ЦНС ассоциировано с увеличением уровня летальности.

Артериальная гипертензия (АГ) в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией, особенно часто отмечается после назначения инфузионной терапии и переливания компонентов крови. АГ отличается упорным течением и плохо поддается терапии. Кроме того, тяжелая гипертензия может приводить к симптомам со стороны ЦНС и требует неотложного терапевтического вмешательства с целью снижения АД. Наличие тяжелой гипертензии и ответ на антигипертензивную терапию способствует дифференцировке поражения ЦНС и неврологической симптоматики на фоне АГ. На стадии восстановления диуреза нередко отмечается второй подъем артериального давления, обусловленный повышенной выработкой ренина.

Перегрузка объемом, электролитные нарушения, токсический миокардит при ОПП и кардиальная ТМА служат причиной сердечной недостаточности у пациентов в остром периоде ГУС. Клинически нарушения гемодинамики проявляются тахикардией, приглушением сердечных тонов, увеличением границ сердца, в ряде случаев развитием сердечной недостаточности. Маркером кардиальной ишемии является повышение уровня тропонина I.

В патологический процесс могут вовлекаться органы дыхания с развитием дыхательной недостаточности вплоть до ИВЛ. ТМА сосудов малого круга кровообращения приводит к образованию альвеолярных шунтов, увеличению альвеолярного «мертвого пространства». В результате гипергидратации развивается интерстициальный отек легких.

В патологический процесс могут быть вовлечены любые области желудочно-кишечного тракта. Наиболее тяжелым повреждением является геморрагический колит (необходима дифференциальная диагностика с неспецифическим язвенным колитом), некроз и перфорация кишки, выпадение прямой кишки, перитонит и инвагинация. Трансмуральный некроз толстой кишки ведет в дальнейшем к формированию стриктур. Нередко выявляется гепатоспленомегалия. О вовлечении в патологический процесс печени (40%) помимо увеличения ее размеров свидетельствует повышение уровня аминотрансфераз в биохимическом анализе крови. Нарушение ее функции также вносит свой вклад в прогрессирование коагулопатии при ГУС. В результате массивного гемолиза возможно развитие холелитиаза, чаще всего купирующегося на фоне приема препаратов урсодезоксихолиевой кислоты после разрешения ГУС. В 2% случаев диагностируется поражение поджелудочной железы в результате микротромбоза сосудов, что может привести к гибели альфа и бета-клеток с развитием экзо- и/или эндокринной недостаточности органа. При этом выявляется повышение уровня панкреатических ферментов в сыворотке крови, УЗИ - визуализируются диффузные изменения или увеличение размеров поджелудочной железы. У 10% пациентов в остром периоде ГУС развивается нарушение толерантности к глюкозе.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

ГУС манифестирует через 2-14 дней (в среднем на 6-й день) от начала заболевания с ухудшения общего самочувствия, усиления вялости, снижения аппетита, появления резкой бледности и иктеричности кожного покрова, пастозности век и голеней [4]. Возможно появление петехиальной сыпи, экхимозов, носовых и желудочно-кишечных кровотечений. При появлении этих симптомов важно определить признаки классической триады ГУС: микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА), тромбоцитопении и острого почечного повреждения (ОПП).

2.2 Физикальное обследование

См. 1.6 Клиническая картина

2.3 Лабораторная диагностика

Основными лабораторными симптомами тГУС являются признаки МАГА (анемия, тромбоцитопения, шизоцитоз >1%, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), определение свободного билирубина в сыворотке крови и снижение уровня гаптоглобина), редко – умеренная гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. В моче возможно выявление протеинурии, макро/микрогематурии.

  • При развитии ТМА на фоне симптомов со стороны ЖКТ (диарея и/или тошнота и рвота, и/или боли в животе, и/или гастроэнтерит) настоятельно рекомнедовано исключить тГУС. 

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА.В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайно важной представляется дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА: STEC-ГУС, аГУС и ТТП. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА, в первую очередь связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (СКВ, АФС, склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной АГ, лекарственной терапией, ДВС-синдромом. У детей в круг дифференциально-диагностического поиска, кроме STEC-ГУС, аГУС и ТТП, следует включать метилмалоновую ацидурию (дефектный метаболизм кобаламина) и ГУС, ассоциированный с пневмококком, продуцирующим нейраминидазу.

Таким образом, при диагностике ГУС первоначально необходимо установить наличие ТМА, в последующем провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА, затем между первичными формами ТМА (STEC-ГУС, аГУС и ТТП).

  • Рекомендовано диагностику ТМА основывать на наличии тромбоцитопении и МАГА в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов <150 000/мм3. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению количества тромбоцитов >25% от базального уровня (если он известен).

Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов Кумбс-негативной анемии, шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови выше 1%) и/или повышенного уровня ЛДГ и/или снижения гаптоглобина. Гипербилирубинемия (за счет повышения непрямой фракции), свободный Hb, ретикулоцитоз также являются неспецифическими индикаторами разрушения эритроцитов.

У пациентов с МАГА и тромбоцитопенией наличие ОПП, изолированного или в сочетании с симптомами поражения ЖКТ, ЦНС, легких, сердца служит основанием для диагностики ТМА.

  •  В случае констатации ТМА диагноз STEC-ГУС рекомендовано верифицировать после исключения ТТП и «отсутствия подозрения на аГУС».

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарий:  Диагноз STEC-ГУС не может быть исключен только на основании отрицательных результатов инфекционного поиска. Течение STEC-ГУС с поражением других органов и систем помимо почек во многом определяет исход и прогноз. Экстраренальные проявления болезни могут быть связаны с электролитными расстройствами, метаболическими нарушениями, гипергидратацией, интоксикацией, системной воспалительной реакцией, а в ряде случаев и с развитием ТМА. Поражение ЦНС, часто являющееся жизнеугрожающим осложнением, при STEC-ГУС развивается у 20–25% пациентов. При STEC-ГУС (О104:Н4) в Германии (2011) поражения ЦНС выявлены у 26% детей и у 70% взрослых. Более чем у 50% больных со STEC-ГУС наблюдается полное неврологическое восстановление.

Скрининг на STEC-ГУС показан при наличии симптомов со стороны ЖКТ. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения STEC-ГУС показаны:

  1. посев кала для выявления культуры STEC (на среду MacConkey для E. coli O157:H7);
  2. определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР; определение шига-токсина в сыворотке крови;
  3. определение в сыворотке крови АТ к липополисахариду наиболее распространенного в данном регионе серотипа E. coli.
  • Рекомендовано считать отрицательный результат скрининга на STEC-ГУС достоверным, только в случае анализ собран до начала антибактериальной терапии.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарий: В случаях проведения антибактериальной терапии частота выделения из стула ДНК энтерогеморрагической E. coli методом ПЦР существенно выше в первые 6 дней диареи. Таким образом, определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР в более поздние сроки является нецелесообразным.

  • Для исключения ТТП всем больным с ТМА рекомендовано определение активности ADAMTS-13.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала ПТ. Активность ADAMTS-13 в норме составляет 80–110%. Снижение ее до 5% и менее свидетельствует в пользу диагноза ТТП. Дефицит ADAMTS-13 в основном вызван специфическими аутоантителами, которые, как правило, исчезают во время ремиссии. В 5–10% случаях ферментативная недостаточность обусловлена врожденной гомозиготной или компаундной гетерозиготной мутацией ADAMTS-13. Эта форма ТТП часто манифестирует в периоде новорожденности, хотя некоторые пациенты достигают совершеннолетия, не развив ТТП.

У пациентов со STEC-ГУС, аГУС и вторичными формами ТМА активность ADAMTS-13 всегда превышает 10%. Снижение активности ADAMTS-13 может наблюдаться также при системных заболеваниях (катастрофический АФС, СКВ), сепсисе, ДВС-синдроме.

В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS-13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150–200 мкмоль/л (1,7–2,3 мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30 000/1 мкл практически исключают диагноз ТТП.

  • Всем пациентам с вновь выявленной ТМА рекомендовано исследовать кровь на содержание С3- и С4-компонентов комплемента.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: При STEC-ГУС гиперактивация комплемента вплоть до образования МАК (C5b-9) связана с последствиями воздействия шига-токсина на эндотелий и регуляторы комплемента. Эндотелиальная депозиция комплемента и потеря тромборезистентности зависит от шига-токсин-индуцированной активации мембранного P-селектина — молекулы адгезии, связывающей C3b с высоким сродством, запуская альтернативный путь. После разрешения острого периода показатели активации комплемента быстро нормализуются. Снижение C3 выявляется только в тяжелых случаях STEC-ГУС, а у большинства пациентов данный показатель остается в пределах нормы. У больных со STEC-ГУС может наблюдаться снижение уровня C4 в начале заболевания, с нормализацией после 10 дней, что указывает на активацию классического и/или лектинового путей, в которых происходит потребление C4.

Известно, что снижение содержания С3 при нормальном уровне в крови больных с клинико-лабораторными признаками ТМА С4 отмечается не более чем у 50% пациентов с аГУС. Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, а выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу этого диагноза.

При тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) также есть данные об активации комплемента вплоть до терминального комплекса C5b-9. Причем уровень маркеров активации комплемента (C3a и sC5b-9) в сыворотке или плазме крови выше, чем в здоровой популяции. Их уровни коррелируют с активностью заболевания, снижаясь после плазмообмена (ПО) и нормализуясь в стадии ремиссии. Существенных различий уровней маркеров классического или лектинового путей активации при ТТП не выявлено.

Предварительные результаты клинического применения экулизумаба — препарата из группы комплемент-ингибирующих антител (АТ) продемонстрировали его эффективность не только при аГУС, но и при STEC-ГУС и ТТП, что является дополнительным доказательством участия системы комплемента в патогенезе этих трех заболеваний.

  • Больным с признаками ТМА, особенно детям и подросткам, рекомендовано выполнять исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-АТ).

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии:  Аутоантитела к фактору Н обнаруживают приблизительно у 10–15% больных аГУС, преимущественно у детей и подростков. Своевременное выявление анти-FH-АТ имеет важное значение для выбора тактики лечения.

2.4 Инструментальная диагностика

  • Рекомендовано проведение УЗИ почек всем пациентам с признаками ТМА.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: УЗИ почек проводится всем пациентам с признаками ТМА. В острой фазе ГУС чаще всего размеры почек несколько выше возрастной нормы, или в пределах ее верхней границы, контуры сохранены на всем протяжении, ровные, четкие. Структуры дифференцированы. Пирамиды несколько увеличены в размерах, гипоэхогенные. Эхогенность кортикального слоя паренхимы повышена. При проведении дупплексного допплеровского сканирования (ДДС) определяется резкое обеднение интраренального сосудистого рисунка, кровоток сохранен только в магистральных, сегментарных и иногда в единичных интерлобарных сосудах. Также отмечается резкое повышение резистивных характеристик артериального кровотока. При развитии кортикального некроза у основания пирамид на границе кортикального и медуллярного слоев паренхимы появляется неширокая (до 2-3 мм) зона повышенной эхогенности. При ДДС сосудистый рисунок в проекции кортикального слоя паренхимы не определяется.

  • Реконмедовано проведение НСГ детям до года для оценки состояния ЦНС.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

  • Рекомендовано проведение МРТ головного мозна при неврологических нарушениях.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: МРТ - Неврологические нарушения при ГУС являются показанием к выполнению МРТ. Любая структура головного мозга может быть вовлечена в патологический процесс, причем локализация повреждения носит индивидуальный характер и не коррелирует с последствиями и неврологическим прогнозом. Визуализируется повреждение различных участков головного мозга, но в большинстве случаев в области базальных ганглиев, таламуса и ствола. Диффузное поражение нескольких структур чаще приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. Возможны кровоизлияния. У части пациентов с тяжелыми неврологическими нарушениями четких очагов поражения на МРТ выявить не удается.

  • Рекомендовано проведение СКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с целью подтверждения редких вариантов патологии почек, крупных сосудов, забрюшинного пространства (онкологические заболевания, мальформации и тромбозы сосудов).   

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

2.5 Иная диагностика

  • Рекомендовано проведение биопсии почки в сомнительных и неясных ситуациях.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Гистологические признаки системной тромботической микроангиопатии (TMA) при STEC-ГУС не отличаются от таковых при других формах ТМА. Биопсия почки не является обязательной для диагностики STEC-ГУС. Однако она может подтвердить диагноз ТМА в сомнительных и неясных ситуациях. Нефробиопсия необходима для верификации диагноза следующих случаях:

  1. массивной протеинурии у больных с анемией и тромбоцитопенией;
  2. отсутствия эффекта от ПТ;
  3. госпитализации в стационар в поздние сроки от дебюта ТМА;
  4. отсутствия полного лабораторного симптомокомплекса ТМА (чаще всего тромбоцитопении);
  5. подозрения на вторичные формы ТМА; подозрения на хроническую ТМА;
  6. подозрения на развитие ТМА на фоне порока развития почек (дисплазия почечной ткани).
  • Настоятельно рекомендовано проведение генетического исследования перед трансплантацией для пациентов с тХПН, развившейся в исходе STEC-ГУС.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии:  Известно, что у 22% пациентов со STEC-ГУС выявляются генетические мутации комплемента, что подчеркивает необходимость в клинической настороженности в отношении аГУС. Поэтому при подготовке к трансплантации в план обследования пациента со STEC-ГУС необходимо включать генетическое исследование.

  • У детей с клинико-лабораторными признаками ТМА рекомендовано проводить дифференциальную диагностику между тГУС, аГУС, а также ГУС, индуцированным Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу, и метилмалоновой ацидурией.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии:  STEC-ГУС развивается остро. Волнообразное, рецидивирующее течение не характерно, после первоначального падения Hb и тромбоцитов постепенно нарастает, хотя почечная недостаточность может сохраняться еще длительное время (табл. 1).

аГУС — ультраредкое (орфанное) заболевание с распространенностью около 10% от распространенности STEC-ГУС, что составляет 2–7 случаев на 1 млн. аГУС — хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная ТМА). Заболевание может развиваться в любом возрасте, однако чаще поражает детей и молодых взрослых. Среди заболевших 60% составляют дети, 40% — взрослые. Течение аГУС часто ассоциируется с сочетанием ОПП с экстраренальными проявлениями. Клиническая настороженность в отношении аГУС необходима при сочетании симптомокомплекса гастроэнтероколита при наличии: возраста <6 мес, ранее необъяснимой анемии, стертого начала, относительно постепенного начала со снижением почечной функции в течение нескольких дней, волнообразного течения с повторными падениями уровня Hb и тромбоцитов, подозрения на ранее перенесенный ГУС, семейных случаев ГУС в различное время.

ГУС, ассоциированный с Streptococcus pneumoniae, встречается в основном у детей младше 2 лет и составляет около 5% всех случаев ГУС у детей. Нейраминидаза Streptococcus pneumoniae атакует N-ацетил-нейраминовую кислоту поверхности клеток, делая доступным для взаимодействия с собственными IgM АТ криптантиген (холодовой) Томсена–Фриденрейха (T-антиген) — компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. Положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС и определяет терапевтическую тактику (введение свежезамороженной плазмы (СЗП) и не отмытых эритроцитов противопоказано при этой форме ГУС).

Частота метилмалоновой ацидурии среди новорожденных в странах Европы 1:48 000 — 1:61 000. В Российской Федерации точная частота заболевания не определена. При подозрении на метилмалоновую ацидурию у пациентов с ТМА необходимо проведение анализа уровней аминокислот — изолейцина, валина, метионина и треонина в крови, определение содержания в крови ацилкарнитинов и гомоцистеина, почечной экскреции гомоцистина и органических кислот — метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования возможно проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE. Успех терапии ГУС при этой форме определяется использованием специализированных продуктов на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина, назначением левокарнитина и глицина для усиления связывания токсичного пропионилрадикала, коррекции вторичной карнитиновой недостаточности и кофакторной терапии витамином В12.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика тромботической микроангиопатии у детей и взрослых

Заболевание

Дифференциально-диагностические признаки

 

 

Типичный ГУС

Положительный результат при бактериологическом

 

исследовании кала: посев на среду для выявления

 

STEC (Mac Conkey для O157:H7), определение

 

в образцах фекалий ДНК энтерогеморрагических

 

E. coli методом ПЦР; выявление в сыворотке АТ

 

к липополисахаридам наиболее распространенных

 

в данном регионе серотипов E. Coli

 

 

Наследственная или

Дефицит ADAMTS-13, АТ к ADAMTS-13

приобретенная ТТП

 

 

 

Нарушение метаболизма

Тяжелый метаболический ацидоз, кетоз,

кобаламина

гиперглицинемия, гипераммониемия,

(метилмалоновая

гиперурикемия, гипергомоцистеинемия,

ацидурия) — исключить у

гипогликемия/гипергликемия, повышение в крови

детей в возрасте до 6 мес

уровня пропионилкарнитина, в некоторых случаях

 

метилмалонилкарнитина и снижение содержания

 

свободного карнитина, в моче значительное

 

повышение концентрации метилмалоновой

 

кислоты, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-

 

n-валериановой, метиллимонной кислоты,

 

гомоцистина, мутация генов MUT, MMAA, MAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE

 

 

 

 

Streptococcus pneumoniae-

Ложноположительный тест Кумбса, положительный

индуцированный ГУС —

рост культуры (кровь, ликвор) или ПЦР,

исключить у детей в

положительная реакция активации Т-лимфоцитов

возрасте до 5 лет

(экспозиция антигенов Томсен–Фриденрейха

 

на эритроцитах)

 

 

Беременность. Исключить

Тест на беременность, ферменты печени, срок

HELLP-синдром,

Гестации

преэклампсию, ТТП

 

 

 

Аутоиммунные заболевания

Анти-ДНК-АТ, антинуклеарные АТ,

(СКВ, АФС)

антикардиолипиновые АТ, анти-?2-ГП1-АТ,

 

волчаночный антикоагулянт

 

 

ВИЧ

Положительные результаты иммунного блоттинга

 

на ВИЧ-инфекцию

 

 

ТМА на фоне злокачественных новообразований, ХТ (митомицин, блеомицин, цисплатин, ингибиторы VEGF), трансплантации, приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, ингибиторы кальцинейрина, тиклопидин, клопидогрел, интерфероны, хинин)

 

3. Лечение

Факторами риска неблагоприятного прогноза при типичном ГУС являются:

  1. анурия >8 дней; госпитализация >4 нед; поражение ЦНС;
  2. выраженный лейкоцитоз (>20 тыс. в 1 мкл); длительная анемия (>30 дней); ишемический колит; АГ;
  3. ПУ ?1 года после купирования острой стадии; кортикальный некроз, поражение более 50% клубочков, артериолярный тип поражения; дисплазия почечной ткани;
  4. длительность ЗПТ >4 нед.

Наиболее значимым фактором риска долгосрочных осложнений со стороны почек является тяжесть поражения почек во время острого эпизода. Тяжелое ОПП может быть ассоциировано с долгосрочной гипертензией, протеинурией, снижением СКФ и неврологическими осложнениями. Пациенты редко восстанавливают функцию почек, если продолжительность диализа превышает 4 нед. Развитие протеинурии в течение 1 года может быть маркером неблагоприятного прогноза в будущем. Некоторые пациенты, восстановившие сывороточные уровни креатинина и клиренс креатинина, но имеющие постоянную протеинурию, подвержены прогрессированию развития ХБП и тХПН более чем через 5 лет, а иногда через 20 лет после острого заболевания.

  • Рекомендовано всхе пациентов  с признаками ТМА, развившимися на фоне симптомов ЖКТ, вне зависимости от возраста  госпитализировать в диализные центры или многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии, оснащенным, в первую очередь, аппаратурой для экстракорпорального очищения крови.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Госпитализация в подобные лечебные учреждения обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (ГД, ПВВГДФ, ПД), искусственной вентиляции легких и ПТ.

3.1 Консервативное лечение

Цель терапии тГУС, помимо обеспечения лучшей выживаемости больных, является купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов (в том числе, предотвращение развития ТХПН, избавление от потребности в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек), улучшение качества жизни пациентов.

До настоящего времени не существует общепринятой схемы лечения тГУС с клинически доказанной эффективностью. Комплекс лечебных мероприятий при типичном ГУС включает этиотропную, посиндромную, патогенетическую и ЗПТ.

  • Рекомендовано коррекция следующих показателей всем пациентам с тГУС:
  1. волемических расстройств; анемии; АГ; электролитного баланса; КЩС;
  2. нутриционной поддержки (вплоть до парентерального питания);
  3. профилактика и терапия гипоксии и энцефалопатии, судорожного синдрома.
  • Рекомендовано применение антибиотиков широкого спектра детям с ОПН с потребностью в ЗПТ, а также проявлениями инфекционно-токсического шока и системной воспалительной реакцией на фоне развившегося тГУС.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: До сих пор обсуждается вопрос о назначении антибиотиков при геморрагическом колите, вызванном STEC. Ранее существовало мнение, что антибактериальная терапия является причиной манифестации ГУС из-за высвобождения шига-токсина в большом количестве. Однако мета-анализ не подтвердил это предположение. Назначение антибактериальной терапии показано в тяжелых случаях STEC-инфекции. При развитии тГУС парентеральное использование антибиотиков проводится при катетеризации центральных вен, имплантации перитонеального катетера и других оперативных вмешательствах.

Известно, что при вспышке тГУС в Германии (2011) в результате инфекции Escherichia coli O104:H4 в центрах, где использовали стратегию комбинированной антибактериальной терапии (меропенем и ципро-флоксацин), E. coli выделялась с фекалиями в течение более короткого периода времени, в меньшей степени проявлялся судорожный синдром, был ниже уровень летальности, а также быстро снижался уровень сывороточного креатинина, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение антибиотиками, этим пациентам не потребовалось хирургическое вмешательство. Таким образом, полученные результаты лечения показали целесообразность назначения антибиотиков при уже развившемся ГУС.

  • Всем детям с установленным диагнозом тяжелого течения тГУС настоятельно рекомендовано проведение ПТ в режиме инфузий СЗП.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Тяжелым течением тГУС является триада симптомов (МАГА, тромбоцитопения, ОПН) в сочетании с анурией длительностью более суток или триада симптомов с анурией, АГ и/или судорожным синдромом. Инфузиями СЗП в условиях окклюзионного микротромбообразования корригируется недостаточность ряда факторов сверты-вающей системы гемостаза и одновременно повышается собственная фибринолитическая активность крови больного.

  • Инфузии СЗП настоятельно рекомендовано проводить в объеме 10–40 мл/кг/сут.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Объем инфузий СЗП определяется состоянием сердечно-легочной деятельности.

  • Рекомеддовано проведение ПО  у пациентов с тГУСв следующих случаях:
  1. неврологические нарушения;
  2. данные УЗИ, свидетельствующие об угрозе кортикального некроза;
  3. анурия более 15 сут.

 Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии:  Противопоказанием к проведению ПО служат ранние сроки после оперативного вмешательства, кровотечение, выраженное язвенное поражение ЖКТ. Проведение ПО в ранние сроки от дебюта заболевания приводит к снижению уровня лабораторных маркеров гемолиза и воспаления после процедуры, но не сокращает сроки нормализации картины крови, но способствует сокращению сроков анурии.

Показаниями к ПО у детей с тГУС являются: неврологические нарушения; данные УЗИ, свидетельствующие об угрозе кортикального некроза; анурия более 15 сут.

Абсолютными противопоказаниями к ПО являются: нестабильная гемодинамика, сердечная недостаточность, инфузия симпатомиметиков в массивной дозе (допамин более 20 мкг/кг/мин), профузное кровотечение любой локализации, церебральный инсульт в острой стадии, отек легких. Относительными противопоказаниями к ПО являются: период новорожденности, анемия при содержании эритроцитов менее 3,0?1012/мл, Hb 75–90 г/л, гипофибриногенемия (уровень фибриногена менее 2,0 г/л), гипопротеинемия (содержание общего белка в крови менее 55 г/л), некорригированная гиповолемия.

Проведение ПО в ранние сроки от дебюта заболевания приводит к снижению уровня лабораторных маркеров гемолиза и воспаления после процедуры, но не сокращает сроки нормализации картины крови, способствует сокращению сроков анурии. Кроме того, использование ПТ в режиме ПО в поздние сроки от дебюта ГУС не оказывает явного влияния на лабораторные маркеры воспаления и ТМА.

  • Рекомендовано ПО у детей проводить с объемом эксфузии 60–75 мл/кг/с с замещением адекватным объемом СЗП (1,5 ОЦП). Продолжительность ПТ не определена, и решение о ее продолжении следует принимать в зависимости от ее эффективности.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии:  ПО проводится под непрерывным введением НФГ: болюс 100 Ед /кг, поддерживающая доза 20 Ед/кг в час. Замещение 5% альбумин + физиологический раствор + СЗП.

  • Сеансы ПО рекомендованопродолжить до нормализации числа тромбоцитов, прекращения гемолиза и улучшения функции почек. В связи с этим терапию СЗП необходимо контролировать ежедневным определением количества тромбоцитов и уровня ЛДГ.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Критериями эффективности ПТ служат:

  1. исчезновение тромбоцитопении; прекращение гемолиза, о чем свидетельствует нормализация лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
  2. Стойкая нормализация уровня тромбоцитов и прекращение гемолиза в течение 3 дней являются показаниями к прекращению плазмотерапии (ПТ).
  • Пациентам с тГУС, не имеющим тяжелых осложнений (кровотечения), трансфузии тромбоконцентрата категорически не рекомендованы.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Трансфузии тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у детей с тГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов.

  •  При отсутствии выраженной тромбоцитопении и кровоточивости у детей с тГУС ПТ рекомендовано сочетать с назначением НМГ (фрагмин, фраксипарин) из расчета 100–200 МЕ анти-ХА/кг.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Применение НМГ с большей точностью позволяет предсказать дозозависимый антикоагулянтный эффект, они характеризуются повышенной биодоступностью при подкожном введении, более продолжительным периодом полураспада. Сочетание НМГ с ПТ позволяет опосредованно усилить антитромботический эффект СЗП. Кроме того, НМГ вызывают выделение тканевого ингибитора тромбопластина, подавляют освобождение фактора Виллебрандта, устраняют прокоагулянтную активность лейкоцитов, улучшают эндотелиальную функцию.

  • Пациентам с тГУС, имеющим выраженную МАГА (Нb менее 75 г/л), настоятельно рекомендована коррекция анемии. С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной массы и/или эритропоэзстимулирующие средства.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: В остром периоде тГУС следует применять только трансфузии эритроцитной массы\отмытых эритроцитов из расчета 10–15 мл/кг. В периоде разрешения тГУС при сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом, использовать средства, стимулирующие эритропоэз короткого действия в дозе 100–150 МЕ/кг, кратность использования которых определяется уровнем Hb.

  • При наличии у больных тГУС АГ рекомендовано назначение антигипертензивных препаратов (см. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных).

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: АГ — у детей стойкое повышение АД выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста (Приложение Г1).В Приложении Г2 приведены лекарственные средства, применяемые при лечении АГ у детей. Назначение ИАПФ противопоказано при снижении рСКФ от 30 и ниже мл/мин/1,72 м2.

3.2 Хирургическое лечение

В патологический процесс могут быть вовлечены любые области желудочно-кишечного тракта. Наиболее тяжелым повреждением является геморрагический колит (может звучать неверный диагноз язвенный колит), некроз и перфорация кишки, выпадение прямой кишки, перитонит и инвагинация, требующие оперативного вмешательства.

3.3 Иное лечение

  • У всех пациентов с тГУС, проявляющимся ОПП, рекомендовано своевременно решать вопрос о целесообразности проведения ЗПТ.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Тяжелая форма ГУС является абсолютным показанием к началу проведения ЗПТ. Ведущую роль в прогнозе жизни и почечной выживаемости играет раннее начало диализа, так как определяется прямая зависимость между сроком начала диализа и исходами. При определении показаний к ЗПТ следует учитывать общеклинические показатели и признаки развития органической ОПН, о чем свидетельствует отсутствие отклика на петлевые диуретики в условиях нормо- или гиперволемии. Повторная стимуляция диуреза противопоказана, поскольку ее продолжение только усугубляет почечное повреждение.

Абсолютным показанием к началу ЗПТ при типичном ГУС является ОПП в стадии недостаточности. Если при анурии не остается выбора при решении вопроса о необхоимости в ЗПТ, то при олигурии на первый план выходят общеклинические показания: гипергидратация с отеком легкого и/или дыхательной недостаточностью; метаболические расстройства: гиперкалиемия (выше 7 ммоль/л), ацидоз (ВЕ <–12 ммоль/л), азотемия (прирост креатинина более 50–70 мкмоль/л/24 ч); уремическая энцефалопатия; неконтролируемая АГ; потребность в обеспечении адекватного питания ребенка при длительной олигурии

  • При развитии диализ-зависимой ОПН у пациентов с тГУС рекомендовано определить показания к выбору вида ЗПТ (ПД, ГД, ПВВГДФ).

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарий: При выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. Показаниями к перитонеальному диализу являются изолированное ОПП, выраженные неврологические нарушения, наличие или высокий риск геморрагических осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возраста. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга, гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоза, крайне тяжелого состояния больного, нестабильной гемодинамики, противопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, наличии противопоказаний к другим методам ЗПТ. У взрослых  предпочтительными методами ЗПТ являются ГД и ПВВГДФ.

  • Рекомендовано корректировать дозы и кратности введения всех лекарственных препаратов в связи с существенным изменением фармакокинетики всех лекарственных средств, элиминируемых с мочой, в анурической стадии ОПН при типичном ГУС.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии:  Диализная терапия также требует коррекции дозы тех лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора.

  • Не рекомендовано рассматривать значимую протеинурию у пациентов с тГУС как показание к терапии кортикостероидами.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Протеинурия, выявляемая в остром периоде болезни, носит транзиторный характер и регрессирует самостоятельно, в связи с чем нет необходимости назначать кортикостероиды.

  • Пациентам, перенесшим тГУС, через 6 месяцев после острого эпизода рекомендовано начинать нефропротективную терапию.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

4. Реабилитация

Специфических реаблитационных мероприятий разработано не было.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика

Предотвратить развитие ГУС у 10-15% пациентов с диареей, вызванной EHEC, в настоящее время невозможно. Установлено, что почечная гипоперфузия при STEC-инфекции увеличивает риск олигоанурии и поэтому инфузионая терапия может способствовать предотвращению ее появления.

Напомним, что применение бактерицидных антибиотиков в периоде диареи при подозрении на STEC-инфекцию не рекомендуется, т.к. высвобождение шига-токсина в большом количестве может усугубить эндотелиальную дисфункцию. Кроме того, показано, что антибиотики не снижают продолжительности гастроинтестинальных симптомов.

В продромальном периоде противопоказано использование антиперистальтических препаратов, т.к. они увеличивают риск развития ГУС, а также вовлечения в патологический процесс ЦНС.

Учитывая, что у пациента уже инфицированного EHEC, попытки предотвратить прогрессирование заболевания от гемоколита до развития ГУС с большой вероятностью будут малоэффективны, основные меры профилактики должны быть направлены на снижение риска инфицирования EHEC. К ним можно отнести:

  • Мытье рук, в том числе обязательно мыть руки до приготовления пищи. Регулярная смена полотенец. Обязательное мытье рук после контакта с животными на фермах, в зоопарках, ярмарках и даже после контакта с домашними животными.
  • Достаточная термическая обработка мяса. Говяжий фарш, другие мясные продукты должны быть приготовлены при температуре не менее 70°С.  Предпочтительно использование термометра, внешний вид мяса является недостаточным показателем степени прожарки продукта.
  • Избегать употребления сырого молока, не пастеризованных продуктов, в том числе соков.
  • Избегать проглатывания воды при купании в открытых водоемах, бассейнах, детских бассейнах во дворе.
  • Предотвращать перекрестную контаминацию при приготовлении пищи (мыть руки, менять разделочные доски, ножи, посуду, если они использовались при приготовлении сырых продуктов).

  • Не рекомендовано применение антиперистальтических средств и антибиотиков при гемоколите на фоне энтерогеморрагической E.coli, т.к. это увеличивает риск развития тГУС.

Использование прокинетиков и бактерицидных антибиотиков может способствовать усилению токсемии, тем самым повышая риск развития тГУС. Опубликованы данные о целесообразности использования при STEC-инфекции бактериостатических антибиотиков.

5.2 Диспансерное наблюдение

  • Рекомендовано диспансерное наблюдение пациентов после перенесенного тГУС все пациенты не менее 5 лет, а срок наблюдения за пациентами, перенесшими тяжелый тГУС, не может быть установлен при наличии протеинурии, гипертензии или снижения рСКФ.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: Если функция почек сохранна в течение 1 года, она будет оставаться стабильной еще от 1 года до 5 лет после перенесенного ГУС у большинства детей, и в дальнейшем наблюдении нуждаются пациенты с протеинурией, гипертензией, нарушениями ультразвуковой картины и/ или снижением СКФ в течение 1 года. Тем не менее ряд авторов предполагают, что до появления каких-либо клинических проявлений может пройти от 2 до 5 лет, и поэтому все пациенты, перенесшие тГУС, должны длительно наблюдаться для своевременного выявления поздно возникающих осложнений.

Отсроченная протеинурия и/или снижение функции почек может быть результатом гиперфильтрации и последующего склероза оставшихся гломерул. Косвенно это подтверждается результатами исследования гломерулярного почечного функционального резерва, согласно которым белковая нагрузка не приводила к ожидаемому увеличению рСКФ у части пациентов, полностью восстановившихся после ГУС. Однако клиническая актуальность этих выводов остается неопределенной.

  • ИАПФ или БРА могут улучшить исходы у пациентов с протеинурией.

Уровень убедительности D (уровень достоверности 4)

Комментарии: ИАПФ или БРА могут улучшить исходы у пациентов с протеинурией Caletti с соавт. провели двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование с целью оценки влияния диеты, эналаприла (и лозартана) у пациентов с ГУС. Изолированная МБД устранила протеинурию у 66% пациентов. У 82% пациентов, получавших лозартан, и у 66% эналаприл, протеинурия была купирована по сравнению с 30% пациентов в группе пациентов, получавших плацебо. Это доказывает эффективность ИАПФ/БРА в ограничении протеинурии, хотя на сегодняшний день не было ни одного исследования, оценивающего преимущества лечения микроальбуминурии этими препаратами.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Тяжелое течение ГУС нередко ассоциируется с развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН), патогенез которого, с одной стороны, с вязан с ТМА микроциркуляторного русла различных систем органов, с другой – вторичными нарушениями в результате водно-электролитных нарушений и прогрессирующей коагулопатии. У пациентов с ГУС могут развиваться тяжелые желудочно-кишечные нарушения, сердечная дисфункция, панкреатит, возможны осложнения со стороны дыхательной системы.

Желудочно-кишечные осложнения. Тяжелый колит может прогрессировать до некроза, а в некоторых случаях перфорации кишки. Ведение этих пациентов включает обследование брюшной полости, пробу на скрытую кровь, парентеральное питание. Может потребоваться хирургическое вмешательство.

Сердечная дисфункция - результатом ишемии миокарда и волемической перегрузки. Перикардит может быть связан с уремией. Могут потребоваться инотропные агенты, ограничение жидкости, диализ.

В ряде случаев развитие панкреатита приводит к дефициту инсулина. При гипергликемии показана инсулинотерапия.

Легочные осложнения. Отек легких и выпот в плевральной полости могут быть результатом гиперволемии. Лечение включает ограничение жидкости, диуретики при отсутствии анурии, диализ, и/или дыхательную поддержку.

Экулизумаб в лечении STEC-ГУС

Экулизумаб – рекомбинантные человеческие моноклональные антитела, которые блокируют компонент комплемента С5, тем самым предотвращая формирование терминального комплекса С5b-9. Существуют данные, что экулизумаб может быть эффективен в ранние сроки развития синдрома. Назначение экулизумаба патогенетически обосновывается доказательствами активации системы комплемента при ГУС, ассоциированном с EHEC, в начале заболевания. Однако сведения, касающиеся эффективности экулизумаба при STEC-ГУС в клинической практике ограничены и предварительны. Необходимы рандомизированные контролируемые испытания для разработки показаний и сроков введения препарата.

Впервые при типичном ГУС экулизумаб был использован в 2011г. во время эпидемии в Европе, вызванной E.coli O104:H4. Ретроспективный анализ показал отсутствие эффективности препарата по сравнению со стандартным лечением, однако, экулизумаб назначался в поздние сроки заболевания при отсутствии терапевтического эффекта плазмаобменов, в среднем на 11-е сутки от манифестации ГУС.

Последние данные Y. Delmas et al. (2014) и L. Pape et al. (2015) свидетельствуют в пользу эффетивности экулизумаба в отношении быстрого регресса неврологических симптомов при его назначении в ранние сроки заболевания – в течение нескольких часов от появления признаков поражения ЦНС.

 

Критерии оценки качества медицинской помощи

 

№

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

1.

Выполнено определение маркеров ТМА (тромбоцитопения, Кумбс-негативная гемолитическая анемия, маркеры ОПП)

В

2

2

Выполнено определение уровня ADAMTS-13 для исключения ТТП

А

1

3.

Выполнено определение инфекционных маркеров (EHEC, EPEC, EIEC, EAgEC и др)

С

3

4

Проведена плазматерапия (ПО и ПИ)

С

3

5

Проведена терапия Экулизумабом

D

4

6

Проведена ЗПТ при ОПП в ранние сроки заболевания

С

3

7

Проведена терапия иАПФ и БРА в реабилитацинном периоде с целью нефропротекции

А

1

Список литературы

  1. Лойманн Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология: практическое руководство. М. : Литтерра, 2010. С. 184–193.
  2. Brigotti M., Tazzari P.L., Ravanelli E. et al. Clinical relevance of shiga toxin concentrations in the blood of patients with hemolytic uremic syndrome // Pediatr. Infect. Dis. J. 2011. Vol. 30. P. 486–490.
  3. Butler T. Haemolytic uraemic syndrome during shigellosis // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2012 Jul. Vol. 106, N 7. P. 395–399.
  4. Caletti M.G., Missoni M., Vezzani C., Grignoli M. et al. E?ect of diet, enala-pril, or losartan in post-diarrheal hemolytic uremic syndrome nephropathy // Pe-diatr. Nephrol. 2011. Vol. 26. P. 1247–1254.
  5. Johnson S., Taylor C.M. What’s new in hemolytic uremic syndrome // Eur. J. Pediatr. 2008. Vol. 167. P. 965–971.
  6. Kavanagh D., Goodship T.H. Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations // Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Pro-gram. 2011. Р. 15–20.
  7. Lapeyraque A.L. et al. Eculizumab in severe Shiga-toxin-associated HUS // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 2561–2563.
  8. Loos S., Ahlenstiel Th., Krany B., Markus J.K. An outbreak of shiga toxin-producing E. coli 0104:H4 HUS in Germany: presentation and short term outcome in children // Clin. Infect. Dis. 2012. Vol. 55, N 6. P. 753–759.
  9. Molbak K., Mead P.S., Gri?n P.M. Antimicrobial therapy in patients with Escherichia coli O157:H7 infection // JAMA. 2002 Aug 28. Vol. 288, N 8. P. 1014– 1016.
  10. Robson W.L., Leung A.K., Fick G.H., McKenna A.I. Hypocomplement-emia and leukocytosis in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome // Neph-ron. 1992. Vol. 62. P. 296–299.
  11. Ruggenenti P., Noris М., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, he-molytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura // Kidney Int. 2001. Vol. 60. P. 831–846.
  12. Scheiring J, Rosales А, Zimmerhackl L.B. Today’s understanding of the hae-molytic uraemic syndrome // Eur. J. Pediatr. 2010. Vol. 169. P. 7–13.
  13. Spinale J.M., Ruebner L.R., Copelovitch L. et al. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephol. 2013. Vol. 28. P. 2097– 2105.
  14. Tarr P.I., Gordon C.A., Chandler W.L. Shiga Toxin producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome // Lancet . 2005. Vol. 365. P. 1073–1086.
  15. Thurman J.M. et al. Alternative pathway of complement in children with di-arrhea-associated hemolytic uremic syndrome // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 4. P. 1920–1924.

Приложение А1. Состав рабочей группы

  1. Козловская Н.Л. – Профессор, д.м.н., профессор кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» МЗ РФ, врач высшей категории. 
  2. Эмирова Х.М. – к.м.н., доцент кафедры педиатрии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ
  3. Толстова Е.М. – к.м.н., ассистент кафедры педиатрии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ.
  4. Орлова О.М. – старший лаборант кафедры педиатрии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ.
  5. Панкратенко Т.Е. - к.м.н., руководитель отделения детского диализа ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимировского» МЗ РФ.
  6. Зверев Д.В. – к.м.н., директор Центра гравитационной хирургии крови и гемокоррекции ДГКБ Святого Владимира ДЗМ.
  7. Музуров А.Л. - к.м.н., заведующим отделением диализа ДГКБ Святого Владимира ДЗМ.
  8. Генералова Г.А. - к.м.н., врач-нефролог отделения диализа ДГКБ Святого Владимира ДЗМ.

  9. Абасеева Т.Ю. - к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения детского диализа ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимировского» МЗ РФ.

    Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Педиатры 31.05.02
  2. Нефрологи 31.08.43
  3. Врачи общей практики 31.08.54

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

A

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

B

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

C

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

D

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Методы, используемые для формулировки рекомендаций: Консенсус экспертов.

Типичный ГУС представляет собой редкое, тяжелое заболевание, контролируемые проспективные исследования по оценке эффективности методов его лечения не проводились. Это затрудняет оценку уровня и силы предсказательности, в связи с чем в настоящих Рекомендациях отсутствуют их обозначения. В основном рекомендации по терапии Д+ГУС основаны на мнении экспертов.

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 5 лет.

Приложение В. Информация для пациентов

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) известен с 50-х годов прошлого столетия, когда впервые были описаны единичные случаи этого заболевания. В настоящее время ГУС является основной причиной острой почечной недостаточности у детей до 5 лет с достаточно высоким уровнем летальности (2,5-12%) в остром периоде, формированием в исходе тяжёлой артериальной гипертензии и терминальной стадии хронической почечной недостаточности у 10-20% пациентов. Понятие ГУС подразумевает наличие микроангиопатической гемолитической анемии неиммунной природы, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности. В последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании механизмов патологического процесса при ГУС, явившийся основой для разработки новых методов терапии этого заболевания.

Типичный ГУС развивается на фоне кишечной инфекции, вызванной определенными штаммами E.coli, продуцирующими специфический шига-токсин. Поступая в кровь, токсин связывается с рецепторами стенок сосудов, вызывая их повреждение, повышенное микротромбообразование, приводящее в конечном итоге к анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности.

Кишечный синдром у 90-95% пациентов проявляется диареей, у 30-60% - рвотой, болями в животе. В 70% случаев спустя 1-2 дня можно отметить появление крови в стуле. Заподозрить ГУС у пациента с кишечной инфекцией позволяют следующие симптомы: ухудшение общего самочувствия, усиление вялости, снижение аппетита, появление резкой бледности и желтушности кожи, отеков век и голеней [4]. Возможно появление сыпи геморрагического характера, синяков, носовых и желудочно-кишечных кровотечений. При появлении этих симптомов клинического и биохимического анализа крови достаточно для выявления признаков и диагностики классической триады ГУС: микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА), тромбоцитопении и острого почечного повреждения (ОПП). Дополнительно проводится  определение шига-токсина в кале, коагулологические исследования, УЗИ почек.

К клиническим признакам ГУС также можно отнести:

- снижение количества мочи,

- отеки,

- артериальную гипертензию,

- неврологические симптомы (судороги, нарушение сознания)

- нарушения со стороны органов дыхания (может потребоваться ИВЛ)

После постановки диагноза ГУС пациент должен быть переведен в многопрофильный стационар с отделением реанимации и интенсивной терапии, оснащенным аппаратурой для проведения диализа. Лечение STEC-ГУС в первую очередь основано на поддерживающей терапии, т.к. не существует специфических терапевтических вмешательств с клинически доказанной безопасностью и эффективностью. Следует отметить, что прогноз ГУС в последние десятилетия значительно улучшился благодаря раннему назначению поддерживающей терапии, улучшению качества заместительной почечной терапии.

В остром периоде пациенты получают лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Основные мероприятия направлены на поддержание водно-электролитного баланса, анемии, коагулопатии, острой почечной недостаточности, неврологических нарушений, нарушения функционирования других систем органов. Больному показаны трансфузии компонентов крови – свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы. В ряде случаев существует необходимость проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) (перитонеальный диализ (ПД), гемодиализ (ГД), продолженная вено-венозная гемодиафильтрация (ПВВГДФ). При выборе метода ЗПТ учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. ПД считается методом выбора у детей раннего возраста. Перитонеальный диализ противопоказан при серьезных абдоминальных осложнениях, требующих хирургического вмешательства. ПВВВГДФ в качестве стартового метода ЗПТ используется в случаях отека легких, отека мозга, декомпенсированного метаболического ацидоза, крайне тяжелого состояния больного, нестабильной гемодинамики, противопоказаниях к проведению ПД. ГД является методом выбора при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаниях к другим методам ЗПТ. У взрослых предпочтительными методами ЗПТ являются ГД и ПВВГДФ.

По мере восстановления функции почек, дети переводятся в нефрологическое отделение, где осуществляется тщательный контроль артериального давления, диуреза, при необходимости коррекция анемии, реабилитационные мероприятия.

За последние десятилетия исход ГУС значительно улучшился и в настоящее время летальность в острую фазу ГУС составляет 1-5%. В прогнозе заболевания ведущую роль играет раннее начало диализа, существует прямая зависимость между сроком начала диализа и прогнозом. Ранее, без применения диализа погибали до 90-95% пациентов. Причины смерти в острую фазу заболевания включают повреждение ЦНС (отек головного мозга, инсульт), гиперкалиемию, коагулопатию, сепсис, сердечную недостаточность, кровотечения, синдром полиорганной недостаточности. В остром периоде ГУС гематологические нарушения купируются в течение 1–2 недель, ОПН разрешается в более поздние сроки. В 60-70% случаев функция почек после перенесенного синдрома полностью восстанавливается, и сроки восстановления зависят от продолжительности анурии. Так, при легкой и среднетяжелой формах ГУС этот период составляет порядка 2-х лет, при тяжелых формах он продлевается до 4-6 лет.

К неблагоприятным исходам можно отнести формирование хронической болезни почек (ХБП), артериальную гипертензию, неврологические нарушения, отдаленные последствия в виде нарушения функции органов-мишеней при системных проявлениях в остром периоде тяжелого ГУС.

Снижение СКФ менее 80 мл/мин происходит у 9-18% пациентов за 5-летний период наблюдения после острого эпизода ГУС. В 2-5% случаев через 5-15 лет развивается терминальная стадия ХПН (тХПН). Патологическое выделение белка с мочой (протеинурия) выявляется у 20-40% пациентов. Развитие протеинурии в течение 1 года ассоциировано с неблагоприятными последствиями в будущем. Некоторые пациенты, восстановившие сывороточные уровни креатинина и клиренс креатинина, но имеющие постоянную протеинурию, подвержены риску развития ХБП и тХПН более чем через 5 лет, а иногда через 20 лет после острого заболевания. Нормальный уровень клубочковой фильтрации в исходе ГУС не всегда подразумевает полное восстановление функции почек, у части пациентов с нормальным уровнем креатинина в сыворотке отмечается постоянное снижение почечного кровотока и снижение СКФ после белковой нагрузки. Артериальная гипертензия может персистировать у 5-15% пациентов непосредственно после перенесенного эпизода ГУС или развиваться позже на фоне ухудшения функции почек.

В настоящее время рекомендуется наблюдение пациентов после перенесенного тГУС не менее 5 лет, а для перенесших тяжелый ГУС срок наблюдения не может быть установлен из-за протеинурии, гипертензии или снижения СКФ. Если функция почек сохранна в течение 1 года, она может быть стабильной еще от 1 до 5 лет после перенесенного ГУС у большинства детей, в дальнейшем наблюдении нуждаются пациенты с протеинурией, гипертензией, нарушениями ультразвуковой картины и/или снижением СКФ в течение 1 года. До появления каких-либо клинических проявлений может пройти от 2 до 5 лет, и поэтому все пациенты, перенесшие STEC-ГУС должны длительно наблюдаться для своевременного выявления поздно возникающих осложнений.

Всем пациентам после перенесенного ГУС при СКФ более 30 мл/мин показано назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БРА) с целью нефропротекции и снижения протеинурии.

Приложение Г.

Приложение Г1. Уровень артериального давления у детей в зависимости от пола, возраста и перцентиля роста

 

Возраст

Перцентиль

 

Мальчики

 

Девочки

 

роста

 

 

 

 

 

 

 

СCАД

 

ДАД

СCАД

 

ДАД

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 год

50

999

 

52

1100

 

54

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1106

 

58

1102

 

55

 

 

 

 

 

 

 

 

2 года

50

1102

 

57

1101

 

59

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1106

 

59

1104

 

61

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Возраст

 

Перцентиль

 

Мальчики

 

Девочки

 

 

роста

 

 

 

 

 

 

 

 

САД

 

ДАД

САД

 

ДАД

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 года

 

50

1105

 

61

1103

 

63

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1108

 

63

1106

 

64

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4 года

 

50

1107

 

65

1104

 

66

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1110

 

66

1107

 

67

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 лет

 

50

1108

 

68

1106

 

68

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1111

 

69

1109

 

69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 лет

 

50

1110

 

70

1108

 

70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1113

 

72

1110

 

71

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 лет

 

50

1111

 

72

1109

 

71

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1114

 

74

1112

 

72

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 лет

 

50

1112

 

73

1111

 

72

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1115

 

75

1114

 

74

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9 лет

 

50

1114

 

75

1113

 

73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1117

 

76

1116

 

75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 лет

 

50

1115

 

75

1115

 

74

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1119

 

77

1118

 

76

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11 лет

 

50

1117

 

76

1117

 

75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1120

 

78

1119

 

77

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12 лет

 

50

1120

 

76

1119

 

76

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1123

 

78

1121

 

78

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13 лет

 

50

1122

 

77

1121

 

77

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1125

 

79

1123

 

79

 

 

 

 

 

 

 

 

 

14 лет

 

50

1125

 

78

1122

 

78

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1128

 

79

1125

 

80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Возраст

Перцентиль

 

Мальчики

 

Девочки

 

роста

 

 

 

 

 

 

 

СCАД

 

ДАД

СCАД

 

ДАД

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15 лет

50

1127

 

79

1123

 

79

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1130

 

80

1126

 

81

 

 

 

 

 

 

 

 

16 лет

50

1130

 

80

1124

 

80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1133

 

82

1127

 

81

 

 

 

 

 

 

 

 

17 лет

50

1132

 

82

1125

 

80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95

1135

 

84

1127

 

81

 

 

 

 

 

 

 

 
                                       

Приложение Г2. Лекарственные средства, применяемые при лечении артериальной гипертензии у детей

Фармацевтическая

Препарат

Доза

Кратность

 

  

группа

 

 

приема

 

  

 

 

 

 

 

  

Ингибиторы

Каптоприл

От 0,3–0,5 мг/

3 раза

 

  

ангиотензин-

 

кг/24 ч до 6 мг/

в день

 

  

превращающего

 

кг/24 ч

 

 

  

фермента

 

 

 

 

  

Эналаприл

От 0,08 мг/кг/24 ч

1–2 раза

 

  

 

 

  

 

 

до 0,6 мг/кг/24 ч

в день

 

  

 

 

(max 40 мг в день)

 

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Беназеприл?

От 0,2 мг/кг/24 ч до

1 раз

 

  

 

 

0,6 мг/кг/24 ч (max

в день

 

  

 

 

40 мг в день)

 

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Фозиноприл

Дети >50 кг. Нач.

1 раз

 

  

 

 

доза 5–10 мг,

в день

 

  

 

 

max — 40 мг/24 ч

 

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Лизиноприл

От 0,07 мг/кг/24 ч

1 раз

 

  

 

 

до 0,6 мг/кг/24 ч

в день

 

  

 

 

(max 40 мг в день)

 

 

  

 

 

 

 

 

  

 

 

 

 

 

  

Фармацевтическая

Препарат

Доза

Кратность

 

  

группа

 

 

 

приема

 

  

 

 

 

 

 

 

  

БРА

Лозартан

От 0,7 мг/кг/24 ч до

1

1 раз

 

  

 

 

1,4 мг/кг/24 ч (max

в день

 

  

 

 

100 мг в день)

 

 

 

  

 

 

 

 

 

 

  

 

Ирбесартан

6–12 лет:

1

1 раз

 

  

 

 

75–150 мг/24 ч;

в день

 

  

 

 

?13 лет:

 

 

 

  

 

 

150–300 мг/24 ч

 

 

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Валсартан

40–80 мг в день

1 раз

 

  

 

 

 

в день

 

  

 

 

 

 

 

  

БКК:

Нифедипин

0,25–2мг/кг/24 ч

3–4 раза

 

  

дигидропири-

 

 

в день

 

  

диновые

 

 

 

 

 

  

Амлодипин

6–17 лет: 2,5–

1

1 раз

 

  

 

 

  

 

 

5 мг/24 ч

в день

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Фелодипин

2,5–10 мг/24 ч

1 раз

 

  

 

 

 

в день

 

  

 

 

 

 

 

  

недигидропири-

Исрадипин

От 0,15–0,2 мг/

1 раз

 

  

диновые

 

кг/24 ч до 0,8 мг/

в день

 

  

 

 

кг/24 ч (max 20 мг

 

 

 

  

 

 

в день)

 

 

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Верапамил

До 80 мг/24 ч

3–4 раза

 

  

 

 

 

в день

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Дилтиазем

Подростки: до

2–3 раза

 

  

 

 

180 мг/24 ч

в день

 

  

 

 

 

 

 

  

?-блокаторы

Атенолол

От 0,5–1 мг/кг/24 ч

1–2 раза

 

  

 

 

до 2 мг/кг/24 ч

в день

 

  

 

 

(max 100 мг в

 

 

 

  

 

 

день)

 

 

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Бисопролол

От 2,5 до 10 мг/24 ч

1 раз

 

  

 

 

 

в день

 

  

 

 

 

 

 

  

 

Метопролол

От 1–2 мг/кг/24 ч

2 раза

 

  

 

 

до 6 мг/кг/24 ч

в день

 

  

 

 

(max 200 мг в

 

 

 

  

 

 

день)

 

 

 

  

 

 

 

 

 

 

  

 

 

 

 

  

Фармацевтическая

Препарат

Доза

Кратность

  

группа

 

 

приема

  

 

 

 

 

  

 

Пропранолол

От 1–2 мг/кг/24 ч

2–3 раза

  

 

 

до 4 мг/кг/24 ч

в день

  

 

 

(max 640 мг в

 

  

 

 

день)

 

  

 

 

 

 

  

Диуретики

Фуросемид

0,5–2 мг/кг/24 ч

1–2 раза

  

 

 

 

в день

  

 

 

 

 

  

 

Гидрохлоротиазид

От 1 до 3 мг/кг/24 ч

1 раз

  

 

(Гидрохлортиазид?)

(max 50 мг в день)

в день

  

?, ?-блокаторы

Лабеталол?

От 1 до 3 мг/

2 раза

  

 

 

кг/24 ч

в день

  

 

 

 

 

  

Центральные

Клонидин

Дети >12 лет: 0,2–

2 раза

  

?, ?-агонисты

 

2,4 мг/24 ч

в день

  

 

 

 

 

  

Периферические

Доксазозин

1–4 мг/24 ч

1 раз

  

?-антагонисты

 

 

в день

  

 

 

 

 

  

 

Празозин

0,05–0,1 мг/кг/24 ч

3 раза

  

 

 

 

в день

  

 

 

 

 

  

Вазодилататоры

Гидралазин

От 0,75 до 7,5 мг/

4 раза

  

 

 

кг/24 ч (max 200 мг

в день

  

 

 

в день)

 

  

 

 

 

 

  

 

Миноксидил

Дети <12 лет:

1–3 раза

  

 

 

0,2 мг/кг/24 ч

в день

  

 

 

(max 20 мг);

 

  

 

 

дети >12 лет: от 5

 

  

 

 

до 100 мг 24 ч

 

  

 

 

 

 

  
                         

 

10 октября 2016 г.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Если Вы медицинский специалист, или зарегистрируйтесь
Связанные темы:
Патология почек - статьи
Применение левокарнитина в лечении дисметаболической нефропатии у детей, проживающих в экологически неблагоприятном регионе

Главная Контакты Политика ОПД Соглашение об использовании
МЕДИ РУ в: МЕДИ РУ на YouTube МЕДИ РУ в Twitter МЕДИ РУ вКонтакте Яндекс.Метрика