Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Рак яичников
рак маточной трубы
первичный рак брюшины

МКБ 10: С48, C56, С57

Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года)

ID: 547

URL:

Профессиональные ассоциации:

Ассоциация онкологов России

Утверждены

2017 г.

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации __ __________201_ г.

Ключевые слова

Рак яичников
Рак маточной трубы
Первичный рак брюшины
Химиотерапия
Хирургия

Список сокращений

КТ – компьютерная томография

МРТ - магниторезонансная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ – электрокардиография

ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group scale (шкала Восточной объединенной онкологической группы)

RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (критерии оценки эффекта при солидных опухолях)

Термины и определения

Полная циторедуктивная операция - выполнение экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, а также всех видимых проявлений опухолевого процесса без макроскопически определяемых остаточных опухолевых масс.

Оптимальная циторедуктивная операция - выполнение экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, а также видимых проявлений опухолевого процесса с макроскопически определяемыми остаточными опухолевыми узлами, каждый из которых имеет диаметр не более 10 мм.

Субоптимальная циторедуктивная операция - экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, проявлений опухолевого процесса с макроскопически определяемыми остаточными узлами, из которых хотя бы один более 10 мм в диаметре.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Рак яичников, маточной трубы и первичный рак брюшины – группа злокачественных опухолей, исходящая из эпителия соответствующих органов. Клиническое течение и методы лечения первичного рака брюшины и маточных труб практически аналогичны раку яичников, поэтому нозологии рассматриваются в данных рекомендациях вместе. Далее по тексту будет использоваться термин «рак яичников».

1.2 Этиология

У 10 % больных раком яичников развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространённый – синдром наследования рака молочной железы и яичников, связанный с мутациями генов BRCA [1]. У оставшихся пациентов рак яичников имеет спорадический характер. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: отсутствие беременностей, курение; избыточный вес; частое использование препаратов от бесплодия (исследования не дают четкого суждения по этому фактору риска); использование гормональной заместительной терапии, содержащей только эстрогены, в течение не менее чем 10 лет (исследования не дают четкого суждения по этому фактору риска) [2].

1.3 Эпидемиология

В структуре онкологических заболеваний женского населения России в 2012 году рак яичников составил 4,5%, что соответствует 7 месту. «Грубые», нестандартизированные показатели заболеваемости раком яичников в России в 2012 году составили 16,81 на 100 тысяч женского населения, что в абсолютном выражении составило 12935 новых случаев завболевания. Средний возраст женщин на момент установки диагноза - 58,5 лет. Стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости раком яичников составили 10,70 случаев на 100 тысяч женского населения. Прирост показателей заболеваемости раком яичников за предшествующие 10 лет составил 4,18 [3].

В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2012 году среди женщин рак яичников составил 5,8 %, что соответствует 7-му месту. Нестандартизированные показатели смертности от рака яичников в России в 2012 году: составили 10,12 на 100 тысяч женского населения. Стандартизированные по возрасту показатели смертности от рака яичников в России в 2012 году составили 5,62 на 100 тысяч населения [3].

1.4 Кодирование по МКБ 10

Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины (C48):

C48.0 – Забрюшинного пространства;

C48.1 – Уточненных частей брюшины;

C48.2 – Брюшины неуточненной части;

C48.8 – Поражение забрюшинного пространства и брюшины, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

Злокачественное новообразование яичника (C56).

Злокачественное новообразование других и неуточненных женских половых органов (C57):

C57.0 – Фаллопиевой трубы;

C57.1 – Широкой связки;

C57.2 – Круглой связки;

C57.3 – Параметрия;

C57.4 – Придатков матки неуточненных;

C57.7 – Других уточненных женских половых органов;

C57.8 – Поражение женских половых органов, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;

C57.9 – Женских половых органов неуточненной локализации.

1.5 Классификация

1.5.1 Международная гистологическая классификация (классификация ВОЗ, 4-е издание, 2013 г):

серозная карцинома:

низкой степени злокачественности (low grade);
высокой степени злокачественности (high grade);

эндометриоидная карцинома;
муцинозная карцинома;
светлоклеточная карцинома;
злокачественная опухоль Бреннера;
серозно-муцинозная карцинома;
недифференцированная карцинома;
смешанная эпителиальная карцинома.

1.6 Стадирование

Стадирование рака яичников производится по классификации FIGO (таблица 1).

Таблица 1. Стадирование рака яичников по TNM и FIGO (2014 г.).

TNM	FIGO	Распространение
Т1	I	Опухоль ограничена яичниками
Т1а	IA	Опухоль ограничена одним яичником, капсула не повреждена, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичника, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости
Т1b	IB	Опухоль ограничена двумя яичниками, их капсулы не повреждены, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичников, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости
T1c	IC	Опухоль ограничена одним или двумя яичниками и сопровождается любым из следующих факторов
T1c1	IC1	Повреждение капсулы во время операции
T1c2	IC2	Повреждение капсулы до операции или опухоль на поверхности яичника/маточной трубы
T1c3	IC3	Злокачественные клетки в асцитической жидкости или смывах с брюшины
T2	II	Опухоль поражает один или два яичника с распространением на малый таз
T2a	IIA	Врастание и/или метастазирование в матку и/или в одну или обе маточные трубы
T2b	IIB	Распространение на другие ткани таза
T3 и/или N1	III	Опухоль поражает один или оба яичника с гистологически подтвержденными внутрибрюшинными метастазами за пределами таза и/или метастазами в регионарных лимфатических узлах (внутренних, наружных и общих подвздошных, запирательных, крестцовых, поясничных или паховых лимфоузлах)
N1	IIIA1	Метастазы только в забрюшинных лимфатических узлах
	IIIA1(i)	Метастазы в лимфатических узлах размерами до 10 мм
	IIIA(ii)	Метастазы в лимфатических узлах размерами более 10 мм
T3a	IIIA2	Микроскопические, гистологически подтвержденные внутрибрюшинные метастазы за пределами таза с/без метастазов в забрюшинных лимфатических узлах
T3b	IIIB	Макроскопические внутрибрюшинные метастазы за пределами таза до 2 см включительно в наибольшем измерении с/без метастазов в забрюшинных лимфатических узлах
T3с	IIIC	Внутрибрюшинные метастазы за пределами таза более 2 см в наибольшем измерении с/без метастазов в забрюшинных лимфатических узлах (включая распространение опухоли на капсулу печени и селезенки без поражения паренхимы органов)
M1	IV	Отдаленные метастазы (исключая внутрибрюшинные метастазы).
	IVA	Плевральный выпот со злокачественными клетками
	IVB	Метастазы в паренхиматозных органах и других органах вне брюшной полости (в том числе паховых лимфатических узлах и лимфатических узлах за пределами брюшной полости)

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациентки с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [4].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

У всех пациенток после подтверждения диагноза рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на возможное наличие наследственного заболевания [1].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуется тщательный физикальный осмотр. Особого внимания требуют оценка общего состояния по шкале ECOG, оценка алиментарного статуса, болевого синдрома, темпеатуры тела, гемодинамики, увеличения периферических лимфоузлов, наличие плеврита и асцита [4].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендуется выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови с показателями функции печени, почек, анализ крови на онкомаркер СА125, исследование свёртывающей системы крови, общий анализ мочи [5].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

При отсутствии морфологической верификации диагноза рекомендуется определение НЕ4 в сыворотке крови и вычисление индекса ROMA [6].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - II)

При подозрении на муцинозную карциному рекомендуется определение РЭА и СА199 в сыворотке крови [7].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - III)

Для женщин до 40 лет рекомендуется анализ крови на АФП и бета-хорионический гонадотропин для исключения герминогенных опухолей, а также анализ крови на ингибин для исключения стромальных опухолей [8].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - II)

Всем больным с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности рекомендовано определение мутации BRCA1 и 2 путем взятия образца крови, соскоба слизистой ротовой полости или опухолевого биоптата [1, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - II)

2.4 Инструментальная диагностика

Рекомендуется выполнить биопсию новообразования [9].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств Ib)

Комментарий: хирургическое вмешательство в ряде случаев может быть выполнено без морфологического подтверждения; назначение консервативного лечения требует обязательной верификации ввиду значительной вероятности ложноположительных заключений инструментальных методов исследования. В случае риска осложнений, связанных с биопсией при планировании гистологического исследования, следует выполнить тонкоигольную пункцию образования или экссудата и получить материал для цитологического анализа.

Рекомендуется выполнить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) [10].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарий: ЭГДС - обязательный метод исследования пациентов с подозрением на опухоль яичников. ЭГДС позволяет исключить первичную опухоль, а также оценить наличие сопутствующих заболеваний верхних отделов ЖКТ.

Рекомендуется выполнить колоноскопию [10].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарий: колоноскопия - обязательный метод исследования пациентов с подозрением на опухоль яичников. Колоноскопия позволяет исключить первичную опухоль, а также оценить наличие сопутствующих заболеваний нижних отделов ЖКТ.

Рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием [9].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Комментарий: КТ позволяет (а) визуализировать первичную опухоль, (б) выявить метастазы заболевания, (в) оценить возможность выполнения оптимальной циторедуктивной операции.

Рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки при невозможности выполнения КТ грудной клетки [10].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: КТ органов грудной клетки с большей чувствительностью и специфичностью способно выявить метастазы в легких, а также в лимфоузлах средостения. Но при невозможности КТ следует выполнить рентгенографию грудной клетки.

Рекомендуется выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) шейно-надключичной области, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза при невозможности выполнения КТ [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарий: УЗИ - наиболее простой метод визуализации образований в брюшной полости и полости таза. Однако этот метод существенно уступает КТ в отношении оценки возможности выполнить оптимальную циторедукцию. Оценка эффекта химиотерапии по критериям RECIST 1.1 также невозможна по УЗИ.

Женщинам старше 40 лет рекомендуется выполнить маммографию для исключения метастазов рака молочной железы в яичники или синхронного рака молочной железы [11]

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - IIb)

Рекомендуется выполнить лапароскопию при необходимости верификации диагноза, уточнения стадии или для оценки возможного объема циторедуктивной операции [9]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета [12].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Рекомендуется выполнить магниторезонансную томографию (МРТ) или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием при подозрении на метастатическое поражение головного мозга [10, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Рекомендуется выполнить электрокардиографию (ЭКГ) [9, 10, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

2.5 Иная диагностика

Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры [14]:

Размеры опухоли, повреждение капсулы или распространение опухоли на капсулу;
Гистологическое строение опухоли;
Степень злокачественности опухоли;
Наличие злокачественных клеток в каждом отдельно взятом биоптате брюшины, а также большом сальнике;
Указание общего числа исследованных и поражённых лимфоузлов;
Степень лечебного патоморфоза в случае предоперационной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – Ib)

Рекомендуется цитологическое исследование аспиратов с брюшины или экссудата плевральных или брюшной полостей с целью уточнения стадии, если это повлияет на тактику лечения [14].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – Ib)

Рекомендуется при подготовке к лечению по показаниям проводить дополнительное обследование: спирометрию, эхокардиографию, холтеровское мониторирование сердечной деятельности, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, pабор мазков с шейки матки и из канала шейки матки, забор аспирата из полости матки, цервикогистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала, экскреторную урографию, МРТ брюшной полости и/или малого таза с контрастным усилением, ирригоскопию, диагностическую лапароскопию, ренографию, цистоскопию, консультации специалистов (уролога, терапевта, эндокринолога и др.) [5, 9, 10, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

3. Лечение

3.1 Хирургическое лечение

Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком яичников [15].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

При возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции рекомендуется при отсутствии абсолютных противопоказаний на первом этапе проведение хирургического вмешательства в объеме полной или оптимальной циторедукции [15].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарий: в случае визуально стадии I–II обязательно выполнение процедур хирургического стадирования. Для хирургического стадирования рака яичников выполняют следующие манипуляции:

Срединная или нижнесрединная лапаротомия с обходом пупка слева для полноценной ревизии органов брюшной полости и малого таза и обеспечения адекватного доступа к большому сальнику;
Если морфологической верификации диагноза нет, лапаротомию следует проводить со срочным интраоперационным морфологическим исследованием;
Если обнаружен асцит, жидкость аспирируют для цитологического исследования. При отсутствии асцита выполняют цитологическое исследование смывов с брюшины (в том числе с ее диафрагмальной поверхности, латеральных каналов и малого таза);
Все отделы брюшной полости, включая поддиафрагмальное пространство, большой и малый сальник, тонкую и толстую кишку и их брыжейки, поверхность париетальной и висцеральной брюшины, забрюшинное пространство, тщательно и методично осматривают, все подозрительные участки подвергают биопсии. Вся поверхность брюшины должна быть осмотрена. Спаечный процесс, препятствующий ревизии, должен быть отмечен;
Даже если проведенный осмотр не подтвердил наличие метастазов, выполняют биопсию брюшины стенок малого таза, прямокишечно-маточного углубления, мочевого пузыря, латеральных каналов, а также правого и левого куполов диафрагмы;
Тотальная лимфаденэктомия целесообразна при I–II стадиях, полной циторедукции, а также при оптимальной циторедукции при наличии увеличенных лимфоузлов. Подлежат удалению внутренние, наружные, общие подвздошные, запирательные, преаортальные, парааортальные, аортокавальные, прекавальные и паракавальные лимфоузлы до уровня почечных сосудов;
Удаление большого сальника является обязательным и выполняется на уровне большой кривизны желудка при распространенном раке яичника, возможна резекция неизмененного большого сальника на уровне поперечноободочной кишки при раннем раке яичника;
Удаление аппендикса целесообразно при муцинозном раке и в случае подозрения на его поражение.

Тактика, направленная на сохранение детородной функции (односторонняя аднексэктомия с резекцией второго яичника, оментэктомия, лимфаденэктомия и выполнение процедур стадирования) в виде исключения возможна у молодых больных раком яичников IA стадии, желающих сохранить фертильность, при высокодифференцированных карциномах, когда реально тщательное диспансерное наблюдение и доказано отсутствие наследственного рака яичников. При эндометриоидном гистотипе в этих случаях следует выполнить биопсию эндометрия для исключения синхронного рака эндометрия.

При невозможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции на первом этапе рекомендуется начинать лечение с химиотерапии [16].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарий: к пациенткам, кому показана предоперационная химиотерапия, могут относиться пациентки с плохим соматическим статусом, наличием тяжелой сопутствующей патологии, а также пациентки с крайне выраженной распространенностью опухолевого процесса, делающей невозможным выполнение оптимальной циторедукции.

Эти пациентки нуждаются в выполнении промежуточной циторедуктивной операции в максимально короткие сроки (после 2–3 курсов индукционной химиотерапии). После операции пациенткам проводится дополнительно 3–4 курса химиотерапии по той же схеме.

Хирургическое лечение рецидивов рака яичников рекомендуется при соблюдении следующих условий:

платиночувствительный рецидив заболевания (длительность бесплатинового интервала более 6 месяцев);
наличие одной или нескольких рецидивных опухолей, в отсутствие канцероматоза и асцита;
предыдущая циторедуктивная операция была без макроскопически определяемой остаточной опухоли;
общее состояние по шкале ECOG 0 баллов [17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарий: отдельные пациентки с рецидивами рака яичников могут рассматриваться как кандидаты для повторных циторедуктивных вмешательств. Повторная циторедукция целесообразна только в том случае, если выполняется без макроскопически определяемой остаточной опухоли и у пациентки имеются перспективы для продолжения лечения. Хирургическое вмешательство следует планировать до начала химиотерапии по поводу рецидива.

3.2 Консервативное лечение

Рекомендуется отказаться от проведения адьювантной химиотерапии при соблюдении всех следующих условий:

Ia-Ib стадия;
Карцинома низкой степени злокачественности (G1);
Несветлоклеточный гистологический тип;
Полностью выполнены процедуры хирургического стадирования [19-21].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Пациенткам с IA, IB стадиями с карциномами высокой степени злокачественности или светлоклеточным гистологическим типом, а также тем, кому не выполнены процедуры хирургического стадирования, рекомендуется провести 4-6 курсов адъювантной платиносодержащей химиотерапии (таблица 2) [19-21].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарий: в таблице 2 представлены режимы адъювантной / первой линии химиотерапии.

Таблица 2 – Химиотерапия первичного рака яичников.

*Показания*	*Режим химиотерапии*
Больные с IA, IB стадиями при наличии факторов риска, все больные с IC–IV стадиями, а также больные, которым не выполнена циторедуктивная операция	1) Паклитаксел* 175 мг/м² в/в 3 часа в 1-й день, карбоплатин** AUC 6 в/в 1 час в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов* 2) Паклитаксел* 175 мг/м² в/в 3 часа в 1-й день, цисплатин** 75 мг/м² в/в 2 часа в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов* 3) Паклитаксел* 80 мг/м² в/в 1 час в 1-й, 8-й, 15-й дни, карбоплатин** AUC 6 в/в 1 час в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов* 4) Доцетаксел* 75 мг/м² в/в 1 час в 1-й день, цисплатин** 75 мг/м² в/в 2 часа в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов* 5) Паклитаксел* 60 мг/м² в/в 1 час еженедельно, карбоплатин** AUC 2 в/в 1 час еженедельно, 18 введений* 6) Паклитаксел 135 мг/м² в/в 3 часа в 1-й день, цисплатин 75 мг/м² внутрибрюшинно во 2-й день, паклитаксел** 60 мг/м² внутрибрюшинно в 8-й день 21-дневного курса, 6 курсов; 7) Карбоплатин* AUC6-7 в/в 1 час в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов* 8) Цисплатин 50 мг/м² в/в 2 часа, доксорубицин 50 мг/м² в/в 15 минут, циклофосфамид** 500 мг/м² в/в 30 минут в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов

Показания

Режим химиотерапии

Больные с IA, IB стадиями при наличии факторов риска, все больные с IC–IV стадиями, а также больные, которым не выполнена циторедуктивная операция

1) Паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 часа в 1-й день, карбоплатин** AUC 6 в/в 1 час в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов

2) Паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 часа в 1-й день, цисплатин** 75 мг/м² в/в 2 часа в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов

3) Паклитаксел** 80 мг/м² в/в 1 час в 1-й, 8-й, 15-й дни, карбоплатин** AUC 6 в/в 1 час в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов

4) Доцетаксел** 75 мг/м² в/в 1 час в 1-й день, цисплатин** 75 мг/м² в/в 2 часа в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов

5) Паклитаксел** 60 мг/м² в/в 1 час еженедельно, карбоплатин** AUC 2 в/в 1 час еженедельно, 18 введений

6) Паклитаксел** 135 мг/м² в/в 3 часа в 1-й день, цисплатин** 75 мг/м² внутрибрюшинно во 2-й день, паклитаксел** 60 мг/м² внутрибрюшинно в 8-й день 21-дневного курса, 6 курсов;

7) Карбоплатин** AUC6-7 в/в 1 час в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов

8) Цисплатин** 50 мг/м² в/в 2 часа, доксорубицин** 50 мг/м² в/в 15 минут, циклофосфамид** 500 мг/м² в/в 30 минут в 1-й день 21-дневного курса, 6 курсов

Внутрибрюшинная химиотерапия используется только при III стадии в случае выполнения первичной циторедуктивной операции с максимальным размером остаточных опухолевых узлов не более 1 см и требует предварительной имплантации внутрибрюшинного порта.

Комбинация СР (производное платины и циклофосфамид**) не рекомендуется к использованию у больных раком яичников в связи с более низкой клинической эффективностью.

Всем пациенткам раком яичников, начиная с Iс стадии, при отсутствии противопоказаний рекомендована лечебная платиносодержащая химиотерапия [22, 23].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia)

Рекомендуется добавить к химиотерапии бевацизумаб** при наличии после циторедуктивной операции остаточных опухолевых узлов более 1 см (или если циторедуктивная операция не выполнена и не планируется в ближайшем будущем) или при IV стадии [24].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарий: бевацизумаб** используется в дозе 7,5 или 15 мг/кг в/в с интервалом в 3 недели в течение суммарно 18–22 курсов (или до прогрессирования, если оно наступит раньше), начиная с первого или второго курса химиотерапии.

Рекомендуется считать прогрессированием рака яичников наличие любого из следующих критериев [25]: (а) клинически или радиологически подтвержденное прогрессирование; (б) рост СА125 в два раза выше верхней границы нормы (если ранее он находился в пределах нормы) или рост СА125 в два раза выше своего наименьшего значения, зарегистрированного во время проводимого лечения (если во время лечения нормализации СА125 не зафиксировано), подтвержденное повторным анализом с интервалом не менее 1 недели.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарий: критерии прогрессирования рака яичников НЕ являются абсолютным показанием для начала новой линии химиотерапии, а служат для оценки эффективности предыдущего лечения, например, для оценки длительности бесплатинового интервала.

При рецидивах рака яичников рекомендуется рассматривать в качестве показания для начала химиотерапии второй и последующих линий рост очагов и наличие жалоб со стороны пациентки, связанных с прогрессированием опухолевого процесса [26].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Рекомендуется основывать выбор химиотерапии рецидивов рака яичников в первую очередь на длительности бесплатинового интервала, который рассчитывается от даты последнего введения производного платины до даты прогрессирования [9, 25].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарий: выделяют следующие типы рецидивов:

- платиночувствительный рецидив: длительность бесплатинового интервала превышает 6 месяцев;
- платинорезистентный рецидив: длительность бесплатинового интервала составляет менее 6 месяцев;
- платинорефрактерный рецидив: прогрессирование опухолевого процесса зарегистрировано во время химиотерапии первой линии либо в течение 1 месяца после ее завершения.

В таблице 3 суммированы рекомендуемые для лечения рецидивов рака яичников режимы химиотерапии.

Таблица 3. Допустимые режимы химиотерапии второй и последующих линий (средняя продолжительность химиотерапии второй линии составляет 4–6 курсов).

Показания

Режим химиотерапии

Бесплатиновый интервал более 6 месяцев

Цисплатин** 75 мг/м² или карбоплатин** AUC 5–6 в/в в 1-й день 21-дневного курса в сочетании с одним из нижеследующих препаратов:

– паклитаксел** 175 мг/м² в/в в 1-й день 21 дневного курса (или 60–80 мг/м² в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни 21-дневного курса);

– доцетаксел** 75 мг/м² в/в в 1-й день 21-дневного курса;

– доксорубицин** 40–50 мг/м² в/в в 1-й день 21-дневного курса;

– пегилированный липосомальный доксорубицин 30 мг/м² в/в 1-й день 21-дневного курса;

– гемцитабин** 1000 мг/м² в/в в 1-й, 8-й дни 21-дневного курса;

– винорельбин** 25 мг/м² в/в в 1-й, 8-й дни 21-дневного курса;

– этопозид** 100 мг внутрь в 1-й – 7-й дни 21-дневного курса;

– топотекан 0,75 мг/м² в/в 1-й – 3-й дни 21-дневного курса.

Бесплатиновый интервал <6 мес, включая платинорефрактерный рак

I. Химиотерапия одним из следующих препаратов:

– этопозид** 100 мг внутрь в 1-й – 10-й дни 21-дневного курса или 50 мг внутрь в 1-й – 21-й дни 28-дневного курса;

– доксорубицин** 50-60 мг/м² в/в в 1-й день 21дневного курса;

– винорельбин** 25 мг/м² в/в в 1-й, 8-й дни 21-дневного курса;

– топотекан 1,25 мг/м² 1-й – 5-й дни 21-дневного курса;

– топотекан- 3,7-4 мг/м² в/в еженедельно;

– пегилированный липосомальный доксорубицин 40-50 мг/м² в 1-й день 28-дневного курса;

– гемцитабин** 1000 мг/м² 1-й, 8-й, 15-й дни 28-дневного курса;

– паклитаксел** 60 мг/м² в/в в еженедельно;

– доцетаксел** 75 мг/м² в/в в 1-й день 21-дневного курса.

II. Метрономная химиотерапия: метотрексат** 2,5 мг внутрь 2 раза в день 2 дня в неделю и циклофосфамид** 50 мг внутрь ежедневно без перерыва.

III. Гормонотерапия: летрозол** 2,5 мг в сутки внутрь, анастрозол** 1 мг в сутки внутрь, тамоксифен** 20-40 мг в сутки внутрь или мегестрол** 160 мг в сутки внутрь.

Cимптоматическая терапия.

При платиночувствительном рецидиве заболевания с длительностью бесплатинового интервала более 6 месяцев рекомендуется назначение комбинации производного платины (цисплатина** или карбоплатина**) в сочетании с другим противоопухолевым препаратом, ранее не использованным для лечения данной пациентки (таблица 3) [9, 27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

При длительности бесплатинового интервала более 24 месяцев рекомендуется повторное назначение комбинации производного платины и таксанов для лечения рецидива [27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

При платинорезистентном рецидиве с длительностью бесплатинового интервала менее 6 месяцев, включая случаи платинорефрактерного рака, рекомендуется монохимиотерапия неплатиновым препаратом (таблица 3) [9, 29].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

При использовании в качестве химиотерапии первой линии бестаксановой комбинации рекомендуется включение таксанов в качестве химиотерапии второй линии (в комбинации с производными платины при платиночувствительном рецидиве и монохимиотерапии таксанами при платинорезистентном) [30].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)

В случае неэффективности двух подряд режимов химиотерапии дальнейшее проведение химиотерапии сомнительно ввиду прогнозируемой низкой эффективности. Рекомендуются либо симптоматическая терапия, либо включение в клинические исследования [31].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Рекомендуется добавление бевацизумаба** (в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели до прогрессирования) к химиотерапии для всех пациенток с рецидивами рака яичников [32, 33].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Комментарий: применение бевацизумаба** рекомендуется вместе со следующими режимами химиотерапии:

производное платины с паклитакселом или гемцитабином при бесплатиновом интервале более 6 месяцев;
пегилированный липосомальный доксорубицин, топотекан или паклитаксел при бесплатиновом интервале менее 6 месяцев.
При платиночувствительных рецидивах светлоклеточного рака яичников рекомендуетеся применение комбинации цисплатина** и иринотекана** (иринотекан** 60 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни + цисплатин** 60 мг/м² в 1-й день 28-дневного курса) [28, 34].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – III)

При рецидивах муцинозного рака яичников рекомендуется применение комбианций оксалиплатина** и капецитабина** (оксалиплатин** 130 мг/м² в 1 день + капецитабин** 2000 мг/м² в 1-й – 14-й дни 21-дневного курса) или иринотекана** и митомицина С (иринотекан** 140 мг/м² + митомицин С 7 мг/м² в 1-й день 21-дневного курса) [35, 36].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – III)

Применение лучевой терапии рекомендуется в следующих случаях: (а) рецидивы, не отвечающие на современные режимы химиотерапии, (б) рецидивы несерозных карцином (прежде всего светлоклеточной) [27, 34].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – III)

Комментарий: некоторые несерозные гистологические типы, например светлоклеточный, муцинозный или эндометриоидный, во многих случаях локализованы в тазу, а метастазирование может быть ограничено регионарными лимфатическими узлами. В условиях резистентности муцинозных и значительной части светлоклеточных карцином к лекарственной терапии применение лучевой терапии на рецидивные очаги и метастазы является целесообразным [37].

Существует достаточное количество доказательств эффективности паллиативного облучения с частотой объективных эффектов до 85% у больных раком яичников, прогрессирующим после множества линий химиотерапии. Это свидетельствует о целесообразности применения лучевой терапии на прогрессирующие очаги опухоли с симптоматической целью при отсутствии перспектив лекарственного лечения [27].

3.3 Симптоматическая терапия

При лечении асцита или плеврита рекомендуется лапароцентез или дренирование плевральной полости [5].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: в ряде случаев внутриполостное введение химиотерапевтических препаратов после осушения полости приводит к дополнительному эффекту. С этой целью чаще всего применяют цисплатин или блеомицин.

4. Реабилитация

Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии [38].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – IV)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Рекомендуется следующий алгоритм наблюдения за пациентками [9, 13]:
анализ крови на СА125, осмотр гинеколога и УЗИ брюшной полости и малого таза 1 раз в 3 месяца в течение двух лет, 1 раз в 4 месяца в течение третьего года, далее каждые 6 месяцев;
углубленное обследование (КТ брюшной полости и малого таза, рентгенография/КТ грудной клетки) показано при росте СА125, появлении жалоб или находок при гинекологическом осмотре или УЗИ.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: принципы динамического наблюдения за пациентками раком яичников после проведенного первичного лечения до конца не определены. Результаты крупного международного исследования MRC OV-05 продемонстрировали отсутствие необходимости тщательного инструментального обследования пациенток с целью максимально раннего выявления рецидива [26]. Целесообразно начало химиотерапии второй линии при появлении клинических симптомов. Раннее начало химиотерапии второй линии, например, при возникновении маркерного рецидива не увеличивает продолжительность жизни, но ухудшает ее качество в связи с возникновением побочных эффектов. С другой стороны, возможна польза от полных повторных циторедуктивных вмешательств при возникновении рецидива у некоторых пациенток с рецидивами [17, 18]. Последний аргумент указывает на целесообразность регулярного наблюдения за пациентками с данной патологией после окончания лечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев начала лечения с операции	Ib	A
2.	Выполнено стадирование по FIGO	Ia	A
3.	Выполнена оценка возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции до начала химиотерапии	Ia	A
4.	Выполнено гистологическое исследование удаленного препарата, с указанием параметров в соответствии с рекомендациями (при проведении хирургического лечения)	Ib	A
5.	Отсутствие кровотечения в раннем послеоперационном периоде	IV	C
6.	Выполнена консультация онколога после операции с определением тактики послеоперационной терапии	Ia	A
7.	Адьювантная химиотерапия начата в течение 8 недель после операции	IIb	B

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

Деньгина Н.В., к.м.н., заведующая отделением лучевой терапии ГУЗ областной клинический онкологический диспансер, Ульяновск
Коломиец Л.А., профессор, заведующая отделением гинекологии с группой профилактики и ранней диагностики НИИ онкологии Томского НИМЦ, Томск
Морхов К.Ю., к.м.н., старший научный сотрудник отделения гинекологического, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Нечушкина В.М., к.м.н., старший научный сотрудник отделения гинекологического, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Покатаев И.А., к.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Тюляндин С.А., профессор, заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Тюляндина А.С., к.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Урманчеева А.Ф., профессор, ведущий научный сотрудник отделения онкогинекологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Москва
Хохлова С.В., д.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Конфликта интересов нет

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врачи–онкологи;
Врачи-хирурги;
Врачи-радиологи;
Врачи-химиотерапевты;
Врачи-генетики;
Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы и аспиранты.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме РБ в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Таблица П1. Уровни достоверности доказательств в соответствии с классификацией Агентства по политике медицинского обслуживания и исследований (AHCPR, 1992)

Уровни достоверности доказательств	Описание
Ia	Доказательность, основанная на мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований
Ib	Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
IIa	Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании
IIb	Доказательность, основанная как минимум на одном квазиэксперементальном исследовании с хорошим дизайном
III	Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль
IV	Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов

Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с классификацией Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (AHRQ, 1994)

Уровень убедительности рекомендации	Уровни достоверности доказательств	Описание
A	Ia, Ib	Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
B	IIa, IIb, III	Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях
C	IV	Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества

Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-детских онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с РБ. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Рекомендации при осложнениях химиотерапии - связаться с химиотерапевтом.

1) При повышении температуры тела 38°C и выше:

Начать прием антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта.

2) При стоматите:

Диета – механическое, термическое щажение;
Частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;
Обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта.

3) При диарее:

Диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье;
Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта.

4) При тошноте:

Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта.

10 октября 2016 г.

Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины. Клинические рекомендации.