Рак щитовидной железы у детей. Клинические рекомендации.

Комментарии

Клинические рекомендации

Рак щитовидной железы у детей

МКБ 10: С73
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
ID: КР74
URL:
Профессиональные ассоциации:
  • Российское общество детских онкологов (РОДО)

Оглавление

Ключевые слова

  • Рак щитовидной железы
  • карцинома щитовидной железы
  • папиллярный рак щитовидной железы
  • фолликулярный рак щитовидной железы
  • медуллярный рак щитовидной железы
  • недифференцированный рак щитовидной железы
  • анапластический рак щитовидной железы
  • тиреоидэктомия
  • гемитиреоидэктомия
  • резекция щитовидной железы
  • превентивная тиреоидэктомия
  • лимфодиссекция
  • фасциально-футлярное иссечение лимфатических узлов и клетчатки шеи
  • наследственный медуллярный рак щитовидной железы
  • синдром множественных эндокринных нарушений 2А и 2Б типа (МЕН2А и МЕН2Б)
  • мутации в гене RET
  • радиойодтерапия
  • дистанционная лучевая терапия
  • цитологическое исследование
  • гистологическое исследование
  • дети
  • подростки

Список сокращений

18ФДГ - 18Фтор-Дезокси Глюкоза

АРЩЖ – анапластический рак щитовидной железы

ГИ – гистологическое исследование

ГТЭ – гемитиреоидэктомия

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия 

ДРЩЖ – дифференцированный рак щитовидной железы

ЛТ - лучевая терапия 

ЛУ – лимфатические узлы

МЕН2А - синдром множественных эндокринных нарушений 2А типа

МЕН2Б - синдром множественных эндокринных нарушений 2Б типа

МРТ – магнитно-резонансная томография

МРЩЖ – медуллярный рак щитовидной железы (С клеточный рак)

ПРЩЖ – папиллярный рак щитовидной железы

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ/КТ– позитронно-эмиссионная томография+ компьютерная томография

РЙТ - радиойодтерапия

рчТТГ - тиреотропин-альфа (рекомбинантный человеческий ТТГ)

РЩЖ – рак щитовидной железы

СВТ - сцинтиграфия всего тела

СОД - суммарная очаговая доза 

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

ТПАБ - тонкоигольная пункционная аспирационная биопсия

ТЭ – тиреоидэктомия

УЗИ (УЗВТ) – ультразвуковое исследование

ФРЩЖ – фолликулярный рак щитовидной железы

ФФИ – фасциально-футлярное иссечение лимфатических узлов и клетчатки шеи

ЦИ – цитологическое исследование

ЩЖ – щитовидная железа

Термины и определения

Абластика — принцип в хирургии, заключающийся в предотвращении рецидива и метастазирования злокачественной опухоли, путём удаления опухолевого очага вместе с лимфатическими сосудами и регионарными лимфатическими узлами единым блоком, в пределах здоровых тканей, не касаясь поражённых тканей.

Анализ выживаемости (от анг. Survival analysis) — это класс статистических моделей, позволяющих оценить вероятность наступления события.

Инструментальная диагностика - диагностика с использованием для обследования пациента различных приборов, аппаратов и инструментов.

Лабораторная диагностика — совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Медицинский работник - физическое лицо, которое имеет медицинское или иное образование, работает в медицинской организации и в трудовые (должностные) обязанности которого входит осуществление медицинской деятельности, либо физическое лицо, которое является индивидуальным предпринимателем, непосредственно осуществляющим медицинскую деятельность.

Медицинское вмешательство - выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и (или) медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности.

Рабочая группа - двое или более людей одинаковых или различных профессий, работающих совместно и согласованно в целях создания клинических рекомендаций, и несущих общую ответственность за результаты данной работы.

Рак щитовидной железы (РЩЖ) - злокачественное эпителиальное новообразование из клеток щитовидной железы. Злокачественные опухоли щитовидной железы (ЩЖ) эпителиальной природы согласно международной гистологической классификации опухолей ЩЖ (ВОЗ, 2004г.)  представлены: дифференцированными (папиллярной и фолликулярной) карциномами, медуллярными или С-клеточными и недифференцированными (анапластическими) карциномами ЩЖ.

Синдром – совокупность симптомов с общими этиологией и патогенезом.

Хирургическое вмешательство – инвазивная процедура, может использоваться в целях диагностики и/или как метод лечения заболеваний.

Хирургическое лечение — метод лечения заболеваний путём разъединения и соединения тканей в ходе хирургической операции.

Феохромоцитома — гормонально активная опухоль хромаффинных клеток симпатоадреналовой системы надпочечниковой или вненадпочечниковой локализации, секретирующая большое количество катехоламинов

1. Краткая информация

1.1 Определение

Рак щитовидной железы (РЩЖ) — злокачественная опухоль щитовидной железы, развивающаяся из фолликулярных или из С-клеток.

Синонимы: карцинома щитовидной железы.

1.2 Этиология и патогенез

Щитовидная железа (ЩЖ) детей и подростков является наиболее чувствительной к недостатку йода, радиационному воздействию. Распространенность эндемического зоба у детей центрального региона России в некоторых районах достигает 40%.  Под влиянием тиреотропного гормона гипофиза на фоне развивающегося гипотиреоза, появляются узловые образования в ЩЖ, часть из которых имеет тенденцию к малигнизации. В результате аварии на атомной станции Чернобыля, приведшей к выбросу радиоактивных веществ, отмечен катастрофический рост патологии щитовидной железы у детей, по данным многих исследователей частота РЩЖ у детей Белоруссии увеличилась в 68 раз, что свидетельствует о прямом воздействии радиации.

Описаны наблюдения высокодифференцированного РЩЖ, передающегося по аутосомно-доминантному типу наследования в виде синдрома Каудена, синдрома Гарнера, сочетаний с атаксией-телеангиоэктазией и наследственным аденоматозным полипозом. Медуллярный РЩЖ может возникать спорадически (в 75%) или как составная часть синдромов множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN2). Этиологическим фактором заболеваний с синдромами MEN2 являются наследуемые миссенс-мутации в проонкогене RET, локализованном на длинном плече хромосомы 10 (10q11.2).

1.3 Эпидемиология

 В структуре всех злокачественных опухолей РЩЖ составляет 1-1,5% [1-7].  Ежегодный прирост заболеваемости РЩЖ в различных странах мира варьирует от 2 до 12%. РЩЖ у детей составляет от 1,5 до 3 % всех злокачественных опухолей, и от 8 до 22 % злокачественных солидных опухолей головы и шеи, причём чем меньше возраст ребёнка, тем более агрессивно протекает заболевание. РЩЖ преобладает у лиц женского пола, соотношение девочек к мальчикам в популяции детей с РЩЖ составляет от 2:1 до 6:1, в среднем соотношении 3,6:1. Основной возраст пациентов на момент заболевания составляет 8-14 лет. Дети до 6 лет составляют 15-20%, от всех наблюдений, зафиксированы редкие случаи возникновения рака щитовидной железы у детей до 3 лет жизни (около 3% наблюдений). Наибольшее количество детей (61%) заболевает в возрасте 11-14 лет, т.е. в пубертатный период, при этом соотношение девочек к мальчикам составляет 4,6:1.

Рак щитовидной железы диагностируется у детей на более поздних стадиях, чем у взрослых. По данным Zimmerman D. et al. (1988), опухоль менее 1 см. диагностируется только у 9% детей, в противовес 22% взрослых, в то же время 36% выявляемых карцином у детей имеют размеры более 4 см., в то время как у взрослых опухоли подобных размеров выявляются в 15% случаев.

1.4 Кодирование по МКБ 10

C73 - Злокачественное новообразование щитовидной железы

1.5 Классификация

Злокачественные опухоли щитовидной железы подразделяются на:

1) Папиллярный РЩЖ – встречается в 80% случаев РЩЖ [1-7]. Для данного варианта РЩЖ характерен высокий процент регионарного метастазирования в лимфатические узлы шеи (60-70%), высокая частота внутрижелезистой дессиминации, наличие «скрытых» форм, метастазы иногда являются единственным проявлением заболевания. У детей выше, по сравнению со взрослыми пациентами, процент неинкапсулированных карцином, наличие капсулы у детей до 10 лет определяется в 13% наблюдений, у детей 11-15 лет в 21%. По данным Zimmerman D. et al. (1988), метастазы в лимфатические узлы шеи встречаются у 90% детей с ПРЩЖ, а отдалённые в 7%, соответственно 35% и 2% у взрослых пациентов. Относится к высокодифференцированному раку.

Факторы прогноза для папиллярной карциномы представлены в таблице 1:

Таблица 1 – Факторы прогноза для папиллярной карциномы                                                     

Факторы

Благоприятные

Неблагоприятные

Гистология

Папиллярная карцинома

другие варианты

Папиллярная карцинома (диффузный склерозирующий вариант, солидный вариант)

Размеры опухоли

<=1см

>1см

Число очагов

Единичное узловое образование

Многофокусность карциномы

Регионарные метастазы

N0

N1

Отдалённые метастазы

М0

М1

Прорастание капсулы щитовидной железы

отсутствует

Имеется

Возраст

подростковый возраст

 ранний детский возраст

Радикальность хирургического лечения

Адекватный объём операции согласно стадии заболевания и гистологического варианта

Нерадикальность операции

2. Фолликулярный рак (ФРЩЖ) – второй по частоте встречаемости у детей, составляет от 1,3% до 5% случаев. У взрослых по данным различных авторов ФРЩЖ составляет от 11% до 20%. У детей в отличие от взрослых ФРЩЖ имеет более доброкачественное и медленное течение, относится к высокодифференцированному раку.

Факторы прогноза для фолликулярной карциномы представлены в таблице 2:

Таблица 2 – Факторы прогноза для фолликулярной карциномы                                              

              Факторы

           Благоприятные

Неблагоприятные

Гистология

Фолликулярная карцинома

классический вариант

Гюртлеклеточная карцинома

Фолликулярный рак с       инсулярным компонентом

Широко инвазивный фолликулярный рак

Число очагов

Единичное узловое образование

Многофокусность карциномы

Регионарные метастазы

N0

N1

Отдалённые метастазы

M0

M1

Размеры опухоли

Т1

Т2-Т4

Прорастание капсулы щитовидной железы

Отсутствует

Имеется

Радикальность хирургического лечения

Адекватный объём операции согласно стадии заболевания и гистологического варианта

Нерадикально выполненное хирургическое лечение на первом этапе

3. Медуллярный рак (МРЩЖ) – умеренно дифференцированным рак, характеризуется агрессивным течением, что проявляется в высоком проценте метастазирования в лимфатические узлы шеи (от 60% при спорадическом до 90% при наследственной форме) и представлен двумя клиническими вариантами заболевания - спорадический и наследственный.  Наследственный вариант характеризуется многофокусностью и билатеральностью поражения. Медуллярный рак ЩЖ у детей возникает как спорадически, так и при семейном эндокринном синдроме и составляет от 2 до 25% (чаще от 2 до 5%) от всех случаев РЩЖ, в 70% это спонтанные случаи заболевания и в 30%-семейный вариант.  У взрослых эта опухоль составляет 12,6% среди всех злокачественных опухолей ЩЖ.  Наследственный медуллярный РЩЖ – генетическое заболевание с аутосомно – доминантным типом наследования.

Семейные формы медуллярного РЩЖ могут быть представлены в сочетании с множественными эндокринными неоплазиями (МЭН) либо как изолированный МРЩЖ:

  • МЭН 2А (синдром Сипла) - сочетание МРЩЖ с феохромоцитомой (в 10-60%), патологией паращитовидных желез (20-23%) и кожным лихеноидным амилоидозом (менее 5%).
  • МЭН 2Б (синдром Горлина) - сочетание МРЩЖ с феохромоцитомой (50-60%), множественными невриномами слизистой полости рта, губ, век (100%), “морфаноидное” телосложение (100%).
  • Семейный МРЩЖ (без МЭН).

4. Анапластический рак – недифференцированный, прогноз заболевания крайне неблагоприятный. У детей встречается в виде казуистических случаев, у взрослых – это также редкая опухоль, составляющая по данным разных авторов от 0,5 до 2% от всех случаев РЩЖ;

5. Другие карциномы (муцинозная, плоскоклеточная, склерозирующая мукоэпидермальная карцинома с эозинофилией, карцинома с тимусоподобной дифференцировкой, веретеновидноклеточная карцинома с тимусоподобной дифференцировкой, мукоэпидермоидная);

6. Другие опухоли щитовидной железы.

1.6 Стадирование РЩЖ по системе TNM

Классификация РЩЖ по системе TNM применима только для гистологически верифицированных форм РЩЖ. Основываясь на клинико-лабораторных данных диагностики, данная классификация позволяет проводить предоперационное - TNM и послеоперационное – pTNM стадирование болезни. В настоящее время для классификации дифференцированного РЩЖ используется 7-е издание Классификации ТNM Американского объединенного комитета по вопросам рака (см. табл.3).

Таблица 3 – Классификация дифференцированного рака щитовидной железы по системе символов ТNM Американского объединенного Комитета по вопросам рака, 7-е издание, 2010 г.

Первичная опухоль (T)

первичная опухоль не может быть оценена

T0

нет признаков первичной опухоли

T1[1]

T1а

опухоль до 1 см включительно, ограничена ЩЖ

T1b

опухоль от 1 см до 2 см включительно, ограничена ЩЖ

T2

опухоль от 2 см до 4 см включительно, ограничена ЩЖ

T3

опухоль больше 4 см, ограничена ЩЖ, или любая опухоль с минимальным распространением за капсулу щитовидной железы (распространение в грудино-щитовидную мышцу, или в мягкие ткани около щитовидной железы)

T4

T4а

опухоль любого размера, распространяющаяся за капсулу ЩЖ, приникающая в подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод или поражающие возвратный нерв

T4b

опухоль, инфильтрирующая превертебральную фасцию, или случаи вовлечения сонной артерии или сосудов средостения

Регионарные лимфатические узлы (N) – регионарные лимфатические узлы центральных отделов, латеральные, шейные и верхние медиастинальные

регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены

N0

нет регионарных метастазов

N1

N1а

метастазы первого уровня метастазирования: претрахеальные, паратрахеальные и преларингиальные лимфатические узлы

N1b

метастазы в гомолатеральные, контралатеральные двухсторонние шейные или верхние медиастинальные лимфатические узлы

Отдалённые метастазы (M)[2]

отдалённые метастазы не могут быть обнаружены

M0

нет отдалённых метастазов

M1

есть отдалённые метастазы

Для классификации медуллярного РЩЖ используется 5-е издание Классификации ТNM Американского объединенного комитета (1997 г.):

Первичная опухоль (T)

первичная опухоль не может быть оценена

T0

нет доказательств первичной опухоли

T1

опухоль в пределах 1 см в наибольшем измерении, ограничена тканью ЩЖ

T2

опухоль более 1 см и менее 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ

T3

опухоль размером 4 см и более в наибольшем, ограничена тканью щитовидной железы

T4

опухоль, распространяющаяся за пределы капсулы щитовидной железы

Регионарные лимфатические узлы (N) – регионарные лимфатические узлы центральных отделов, латеральные, шейные и верхние медиастинальные

регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены

N0

нет регионарных метастазов

N1

N1а

метастазы в лимфатические узлы шеи на стороне опухоли

N1b

метастазы в лимфатические узлы с обеих сторон, на противоположной опухоли стороне или в верхние медиастинальные лимфатические узлы

Отдалённые метастазы (M)[3]

отдалённые метастазы не могут быть обнаружены

M0

нет отдалённых метастазов

M1

есть отдалённые метастазы

Все анапластические раки расцениваются как T4.

T4а – интратиреоидная анапластическая опухоль, хирургически резектабельна

T4b – экстратиреоидная анапластическая опухоль, хирургически нерезентабельна

Группировка рака щитовидной железы по стадиям согласно TNM классификации представлена в таблице 4:

Таблица 4 – Клинические стадии РЩЖ у детей согласно классификации UUCC/AJCC 2002 г. (6-я ред.)

Стадии

Дифференцированный РЩЖ

Медуллярный РЩЖ

Апластический РЩЖ

I

любая Т, любая N, М0

Т1N0M0

-

II

любая Т, любая N, М1

Т2N0M0

-

III

 -

Т3N0M0

Т1-3N1a M0

-

IVA

-

Т4aN0 M0

Т1-4aN1M0

Т4а, любая N, M0

IVB

-

Т4bN0-1bM0

Т4b, любая N, M0

IVC

-

любая Т, любая N, М1

любая Т, любая N, М1

1.6 Клиническая картина

Клиническая картина РЩЖ у пациентов детского возраста, как правило, очень скудна на проявления. Единственными клиническими проявлениями заболевания являются появление асимметрии и деформации в области шеи (выявленное или визуально определяемое узловое поражение ЩЖ или увеличенные лимфатические узлы шеи). Наличие увеличенных регионарных лимфатических узлов является вторым по частоте симптомом РЩЖ. Наиболее часто поражаются шейные лимфатические узлы, расположенные по ходу сосудисто-нервного пучка.

В некоторых случаях, при длительном течении заболевания, у детей появляется затруднение дыхания, что обусловлено врастанием опухоли в трахею. В других наблюдениях развившаяся дыхательная недостаточность может быть связана с метастатическим поражением легочной ткани при диссеминации процесса. Этими же причинами, а также прорастанием опухоли возвратного нерва вызваны  изменения голоса от его осиплости до афонии (чрезвычайно редкое проявление заболевания). Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов шеи отмечается в 84% наблюдений, в 54% из них регионарные метастазы визуально определялись раньше, чем изменения в ЩЖ.

Отдалённые метастазы у детей и подростков развиваются, как правило, в лёгких, костные метастазы у детей встречаются очень редко. Поражение центральной нервной системы и других органов встречается в единичных случаях. Метастазы в лёгкие у детей, как правило, мелкоочаговые и диссеминированные, в связи с этим они редко выявляются рентгенологически, и в подавляющем проценте случаев диагностируются при радиойоддиагностике (скрытые метастазы). Метастазы у детей функционально более активны, чем у взрослых, что обеспечивает более высокую эффективность радиойодлечения пациентов детского и подросткового возраста. Функциональная активность клеток папиллярного РЩЖ неодинакова в опухолях различного строения. Она выше при папиллярном РЩЖ фолликулярного строения и ниже у клеток солидного варианта. Эти клинико-анатомические особенности следует учитывать при планировании тактики лечения.

2. Диагностика

Тактика диагностики и лечения РЩЖ аналогична тактике у взрослых, но у детей РЩЖ имеет ряд существенных отличий. У детей и подростков не бывает клинически латентных карцином ЩЖ, так как в этом возрасте злокачественная опухоль ЩЖ, даже очень малого размера, потенциально опасна. Необходимо отметить, что детский возраст как фактор, активирующий потенциал опухолевой агрессии, проявляется при любом гистологическом типе РЩЖ. Риск тем выше, чем меньше возраст ребёнка. В детском и подростковом возрасте пролиферативные изменения в тканях имеют гораздо более высокую интенсивность по сравнению с взрослыми. Наибольшей активности эти процессы достигают в пубертатном возрасте в органах эндокринной системы. В это же время активно формируется и совершенствуется иммунная система растущего организма, в том числе и антиканцерогенный иммунитет. Этим реактивным физиологическим состоянием вероятно и объясняются высокие показатели частоты и обширности опухолевой диссеминации, и как следствие бурное и агрессивное течение РЩЖ в детском и подростковом возрасте.   

Разные по гистогенезу раки щитовидной железы существенно различаются не только по распространенности и гистологической структуре, но и по клиническому течению, диагностической и лечебной тактике, прогнозу.

Если педиатр (или другой специалист) подозревает по результатам наружного осмотра и пальпации узловое поражение ЩЖ, то необходимо направить ребёнка в специализированную клинику (эндокринологический или детский онкологический центр).

Главными задачами обследования являются:

1) подтверждение (верификация) диагноза «рак щитовидной железы», желательно определение формы и варианта РЩЖ;

2) выявление и определение степени местного распространения опухоли (регионарные метастазы);

3) выявление и определение степени отдаленного распространения опухоли (отдалённые метастазы).

Необходимо проводить дифференциальную диагностику РЩЖ, в первую очередь, с доброкачественными новообразованиями, такими как аденома и узловой зоб, с острыми и хроническими тиреоидитами. Значительно реже в ЩЖ у детей развиваются специфические струмиты, такие как туберкулез, актиномикоз, эхинококк. Регионарные метастазы рака щитовидной железы чаще всего принимают за банальные лимфаденопатии, туберкулез, срединные и боковые кисты шеи, лимфогранулематоз и др. Решающее значение в дифференциальной диагностике имеет цитологическое исследование. Вспомогательным методом диагностики при аутоиммунном тиреоидите Хашимото может быть радиоиммунное исследование гормонов ЩЖ.

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы. В начальном периоде заболевания жалоб пациент не предъявляет, образование в ЩЖ имеет плотно-эластическую консистенцию и легко смещается при глотании. В то же время существуют варианты клинического течения, когда опухоль имеет быстрый и агрессивный рост с выходом за капсулу ЩЖ, с инфильтрацией и прорастанием окружающих тканей и обширным метастазированием.  У пациентов детского возраста РЩЖ встречается реже, чем у взрослых, и при этом имеет более агрессивный характер течения. Причём чем меньше возраст ребёнка, тем более агрессивно протекает заболевание (распространение за пределы ЩЖ, активное метастазирование). Наиболее часто вовлекаются в процесс глубокие яремные лимфатические узлы, расположенные вдоль сосудисто-нервного пучка шеи. Поражение этой группы лимфатических узлов выявляется у 98% пациентов. Отдаленные метастазы выявляются у 20-22% детей. У большинства из них обнаруживается метастатическое поражение легких, очень редко - костей.

Сбор анамнеза: опрос родителей и пациента (если позволит возраст); учет жалоб ребенка, места жительства до появления признаков заболевания, случаев онкологических заболеваний среди родственников, вредные воздействия на организм матери во время беременности и на ребенка, указаний на врожденный характер заболевания. При некоторых наследственных синдромах отмечается повышенный риск развития папиллярного и фолликулярного рака. Папиллярный РЩЖ выявляется у 2% пациентов с семейным полипозом кишечника. Опухоли ЩЖ диагностируются у 5% пациентов с синдромом Каудена.

  • При осмотре и опросе пациента рекомендуется обратить внимание на наличие сопутствующей эндокринологической патологии, необычность внешнего вида [6-8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • При сборе анамнеза рекомендуется обратить внимание на случаи рака щитовидной железы в семье и у ближайших родственников, случаи внезапной смерти [6-8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • При расспросе родителей и пациента рекомендуется обратить внимание на время появления деформации шеи, скорость внешних изменений, наличие жалоб [6-8].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

2.2. Физикальное обследование

  • Рекомендовано обратить внимание на состояние лимфатических узлов шеи.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Хроническая шейная лимфаденопатия может быть первым признаком метастатического варианта РЩЖ – «скрытого» РЩЖ, не выявляемого при пальпации, т.к. первичная опухоль при данной форме РЩЖ часто менее 1 см.

  • Рекомендуется начать с наружного осмотра, измерения роста, массы тела, уровня физического развития [6-8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется провести пальпацию ЩЖ, лимфатических узлов шеи, брюшной полости, аускультацию легких [6-8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется обратить внимание на наличие и выраженность нарушения голосовой функции, затруднения дыхания, глотания, одышки в покое и при физической нагрузке [6-8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

2.3. Лабораторная диагностика

  • Рекомендуется провести общий анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, исследование электролитов крови (натрий, калий, хлор, фосфор, кальций общий и ионизированный), общий анализ мочи [6-8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендовано определение в крови уровня тиреоидных гормонов (свободного Т4, Т3, уровень АТ к тиреопероксидазе, и АТ к ТГ, кальцитонина), ТТГ, паратгормона, РЭА для оценки функционального состояния ЩЖ [6-7]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для диагностики опухолевых заболеваний и оценки функционального состояния ЩЖ применяются радиоиммунные методы определения маркеров и уровня тиреоидных гормонов (ТТГ, свободного Т4, Т3, уровень АТ к тиреопероксидазе, и АТ к ТГ). После проведения тиреоидэктомии по поводу папиллярного или фолликулярного рака отмечается нормализация уровня тиреоглобулина, при появлении рецидива и метастазов он вновь повышается. Раково-эмбриональный антиген может быть повышен у пациентов с медуллярным раком, но более точным является определение уровня кальцитонина -  специфического опухолевого маркера.

  • Рекомендуется цитологическое исследование пунктата опухолевой ткани ЩЖ или исследование пунктата лимфатического узла при подозрении на метастатическое поражение [6-8].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Цитологическое исследование завершает комплексную диагностику.

  • При подозрении на медуллярный РЩЖ рекомендуется определение уровней базального и стимулированного кальцитонина.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Базальный кальцитонин (N до 6 пг/мл), стимулированный кальцитонин определяется через 2 минуты и 5 минут после введения кальция глюконата из расчета 0,3 мл. на кг. веса тела пациент.

  • При подозрении на медуллярный РЩЖ рекомендуется оценка состояния кальций-фосфорного обмена.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • При подозрении на медуллярный РЩЖ рекомендуется оценка уровня ванилинминдальной кислоты в моче.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

2.4. Инструментальная диагностика

  • Рекомендуется выполнить УЗИ щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов с допплерографией сосудов шеи для выявления вторичных изменений в регионарных лимфатических узлах, определения стадии заболевания, объема хирургического лечения [3, 6-7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется выполнить КТ органов грудной клетки для исключения метастатического поражения легких [3, 6-7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется выполнить МРТ органов шеи при подозрении на врастание опухоли в трахею и/или пищевод, при неясной картине по результатам УЗИ [3, 6-7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется для исключения поражения органов брюшной полости проведение УЗИ брюшной полости, в случае неоднозначных результатов УЗИ – МРТ брюшной полости [3, 6-7, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется выполнить радиоизотопное исследование (РИД) щитовидной железы и лимфатических узлов шеи с последовательным применением 99mТс-пертехнетата и 99mТс-технетрила для оценки объема поражения ЩЖ, функциональной активности опухолевых узлов, выявления функциональной активности в регионарных лимфатических узлах, для исключения или подтверждения метастатического поражения [3, 6-7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется выполнить эндоскопическое исследование гортани для исключения пареза или паралича голосовых складок, оценки объема движения надгортанника.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При нарушении фонации, затруднениях дыхания в процессе диагностики пациентам обязательно проведение ларингоскопии, обнаруживающей в ряде случаев вовлечение в процесс возвратного нерва или повреждение его во время предыдущих операций, врастание опухоли в стенку трахеи, при МРЩЖ и синдроме МЭН – дополнительно выполняется гастроскопия и колоноскопия [3, 6-7, 9].

  • Рекомендуется проведение УЗИ надпочечников при подозрении на медуллярный РЩЖ.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Рекомендуется выполнить ТПАБ узла(ов) ЩЖ и измененных лимфатических узлов шеи с последующим цитологическим исследованием аспирата для постановки цитологического диагноза [3, 6-7, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Обязательным методом диагностики является подтверждение злокачественности процесса, которое достигается методом тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием аспирата узла(ов) ЩЖ и увеличенных лимфатических узлов шеи. При небольших опухолях или расположенных в глубоких отделах щитовидной железы ТАБ проводится только под ультразвуковым контролем, что гарантирует адекватный забор материала. По данным этого исследования, злокачественное поражение ЩЖ возможно распознать в 95-97% случаев, а в 77% наблюдений определить морфологическую разновидность рака. В редких случаях приходится прибегать к открытой биопсии, чаще всего  регионарных метастазов, очень редко - непосредственно ЩЖ. 

2.5 Иная диагностика

  • Рекомендована консультация врача-генетика пациента и его ближайших родственников.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: С целью выявления наследственного характера заболевания, а также проведения молекулярно-генетического? анализа крови на наличие мутаций в гене RET (генетическая диагностика)[6-8].

  • Учитывая возможность семейного варианта заболевания, рекомендовано обследование с проведением УЗИ шеи, тонкоигольной аспирационной биопсии узла (узлов) ЩЖ, определением уровня кальцитонина в крови ближайших родственников пациента с верифицированным диагнозом «медуллярный РЩЖ».

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Данное обследование родственников пациента с медуллярным РЩЖ позволяет выявить манифестировавшие случаи заболевания.

  • Учитывая возможность семейного варианта заболевания, рекомендован молекулярно-генетический анализ крови на наличие мутаций в гене RET ближайшим родственниками пациента с верифицированным диагнозом «медуллярный РЩЖ».

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Данное исследование позволяет выявлять носителей RET мутаций.

3. Лечение

Основной метод лечения РЩЖ у пациентов детского возраста является - хирургический. Консервативное лечение РЩЖ у детей и подростков, в настоящее время, не проводится, исключением является только паллиативное лечение, когда оперативное лечение дифференцированного РЩЖ или медуллярного РЩЖ не может быть проведено, при наличии йоднегативных отдалённых метастазов дифференцированного РЩЖ, наличии отдалённых метастазов медуллярного РЩЖ.

Показания к госпитализации: проведение оперативного лечения.

3.1 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение РЩЖ должно выполняться опытными врачами-хирургами, которые входят в состав мультидисциплинарной команды специалистов, оперирующих ежегодно большое число пациентов, включая первичные случаи заболевания и повторные операции.

Цель лечения: полное выздоровление.

Критерии для проведения хирургического лечения РЩЖ:

  1. Согласие родителей или законных опекунов пациента на проведение хирургического лечения;
  2. Согласие пациента при достижении им возраста 15 лет.
  3. Наличие заключения врача-детского онколога, врача-эндокринолога, врача-генетика (желательно при дифференцированном РЩЖ и обязательно при медуллярном РЩЖ)
  4. Отсутствие хронических заболеваний в стадии декомпенсации, тяжелых органных дисфункций;
  5. Отсутствие признаков течения тяжелой инфекции;
  6. Отрицательный тест на беременность у девушек старше 12 лет;
  7. Отсутствие аллергической реакции на препараты для местной анестезии и общего наркоза.

На интраоперационном этапе при отсутствии гистологической верификации для уточнения всех форм РЩЖ оперирующий хирург должен:

1) изучить удаленный макропрепарат для выявления наличия или отсутствия собственной капсулы у опухолевого узла, прорастания опухолью собственной капсулы, капсулы ЩЖ, окружающих тканей, а также определить наличие или отсутствие дополнительных очагов опухолевого роста в ткани железы и лимфатических узлах шеи;

2)  произвести маркировку опухолей: отметить их количество, размеры и топографию;

3) направить материал на срочное гистологическое исследование и цитологическое исследование.

Окончательный диагноз и распространенность РЩЖ устанавливается после проведения гистологического исследования резецированной ткани ЩЖ и сцинтиграфии всего тела (в случае проведения радиойодтерапии). Оценка распространенности опухолевого процесса осуществляется в соответствии с классификацией UICC по системе TNM и pTNM.

Подход к решению вопроса об объеме хирургического вмешательства зависит от морфологического строения опухоли (форма и вариант РЩЖ), стадии заболевания, локализации и количества узлов в ЩЖ и объема поражения лимфатического коллектора шеи. Все операции на ЩЖ проводятся экстракапсулярно. Минимальным объемом вмешательства следует считать гемитиреоидэктомию (ГТЭ) [3-7, 12, 15, 19, 23, 29, 31, 33-34, 39]. До настоящего времени, тактика органосохраняющих операций, ввиду частого внутриорганного распространения при РЩЖ и не диагностированного регионарного метастазирования, вызывает большие споры. Одни авторы считают, что операции в объеме гемитиреоидэктомии или субтотальной резекции и в дальнейшем супрессивная гормональная терапия будут адекватны для дифференцированного РЩЖ у детей, в отличие от ТЭ, после которой необходима пожизненная заместительная терапия левотироксином натрия** в больших дозах. Многие авторы высказывают сомнение в том, что применение этого препарата не может полностью заменить функцию удаленной ЩЖ, особенно у растущего организма детей. Известны негативные последствия длительного применения высоких доз левотироксина натрия**, а именно его кардиотоксичность, гепатотоксичность и влияние на содержание минеральных компонентов костной ткани. Cторонники органосохраняющих операций считают их преимуществом меньший процент послеоперационных осложнений, по сравнению с ТЭ. В специализированных центрах осложнения после ТЭ в среднем составляют не более 3 %, кроме этого число осложнений в большей степени определяется распростра­ненностью процесса. По данным Udelsman R. и соавт. (1996) суммарный процент послеоперационных осложнений после ТЭ составляет 5,6 %, тогда как после гемитиреоидэктомии – 2,1 %. Отмечено, что у 5 – 47 % пациентов после гемитиреоидэктомии развивается локальный рецидив заболевания, риск которого в среднем в два раза выше, чем после выполнения ТЭ, что может быть связано с неверной диагностикой распространенности опухолевого процесса. Даже сами сторонники органосохраняющих операций отмечают высокий процент повторных операций по поводу рецидивов, он может достигать 37% при среднем сроке наблюдения 18,5 месяцев. Повторное хирургическое вмешательство всегда сопряжено с определенными техническими трудностями, следовательно, увеличивает риск развития послеоперационных осложнений. Большинство же исследователей однозначно высказывается в пользу ТЭ, аргументирую свою позицию высокой частотой мультицентричного роста дифференцированного РЩЖ у детей и подростков [3-4,6-7]. В пользу этого утверждения говорят результаты исследования, при котором в 53,8 % случаев только при гистологическом исследовании обнаружены скрытые опухолевые очаги в удаленной ткани ЩЖ.

Недооценка регионарной метастатической диссеминации РЩЖ приводит к нерадикальности хирургического лечения и к неоправданно высокой частоте рецидива и прогрессирования. Частота осложнений и инвалидизации пациентов этой возрастной группы остаётся высокой. Поэтому столь актуальным является использование современных комбинированных подходов к лечению, способных значительно улучшить показатели безрецидивной выживаемости и качества жизни.

Объём и техника хирургического лечения должны сочетать в себе стремление к радикальности и безопасности.  В целях минимизации хирургических осложнений, а также повторных операций необходимо, выполнение операции в специализированных онкологических центрах.

Показания к хирургическому лечению ДРЩЖ:

  1. Наличие клеток РЩЖ (или клеток подозрительных на опухолевые) по данным цитологического исследования при проведении диагностической пункционной биопсии узла ЩЖ или увеличенного лимфатического узла шеи;
  2. Наличие клеток фолликулярной опухоли по данным цитологического исследования, при проведении диагностической пункционной биопсии узла ЩЖ или увеличенного лимфатического узла шеи;
  3. Увеличение узла (ов) ЩЖ на фоне лечения левотироксином (или др. гормонами ЩЖ) в супрессивных дозах;
  4. Наличие отдаленных метастазов РЩЖ.
  • Экстрафасциальная гемитиреоидэктомия с удалением перешейка рекомендована только при солитарной папиллярной карциноме размером не более 1 см (стадия T1N0M0) и фолликулярной карциноме c минимальной инвазией (стадия T1N0M0 – T3N0M0) [3,6,7]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии: в данном случае при отсутствии клинических или эхографических признаков метастатического поражения лимфатических узлов вмешательство на лимфоколлекторе выполняется только на стороне поражения.

В последние годы появились данные свидетельствующие о том, что при не агрессивном папиллярном РЩЖ у девочек пубертатного возраста (одиночная опухоль ЩЖ размером до 1 см, без выхода за пределы капсулы ЩЖ по данным послеоперационного гистологического исследования, при доказанном отсутствии регионарных и отдаленных метастазов) возможно проведение органосохраняющих операций в объеме ГТЭ с низким риском рецидива и метастазов.

  • Если диаметр первичного очага дифференцированного РЩЖ превышает 1 см, выявлена многофокусная опухоль или до операции обнаружены метастазы, а также при всех других формах РЩЖ (и медуллярного, и недифференцированного) рекомендовано проведение тиреоидэктомии с удалением лимфатических узлов центральной зоны шеи (преларингеальных, претрахеальных и паратрахеальных лимфатических узлов и лимфатических узлов передневерхнего средостения).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии: Подобный объем операции снижает риск местного рецидива заболевания и сопряжен с минимальным риском осложнений. Кроме того, это делает возможным выполнение аблации радиоактивным йодом и последующего адекватного мониторинга после хирургического вмешательства. После ТЭ вторичные поражения легко могут быть выявлены при измерении количества ТГ, при этом подходе риск рецидива низок и редко превышает 3-4 %. При данном подходе, хотя и высок риск развития постхирургического гипотиреоза, но в послеоперационном периоде пациент будет чувствительным к РЙТ и супрессивной гормональной терапии. Риск смерти от РЩЖ при данной тактике может быть уменьшен до 1-2 % и степень серьезных осложнений до 1-2 %. В результате наблюдения отмечена 100 % 15-и летняя выживаемость после ТЭ у пациентов с инвазивным ПРЩЖ против 74,2 % при меньшем объеме операции. Еще одним аргументом в пользу ТЭ является возможность проводить РИТ.

Рекомендовано проведение расширенных операций на ЩЖ при папиллярном раке и при стадиях выше, чем T1, с обязательным иссечением, так называемой, центральной клетчатки и лимфатических узлов шеи VI группы (преларингеальной, пре- и паратрахеальной), при необходимости - передне-верхнего средостения (VII группы). Однако подход к выбору объема хирургического вмешательства дифференцирован и зависит от особенностей морфологического строения опухолей.

  • При выявлении метастазов в лимфатических узлах бокового коллектора шеи рекомендовано выполнить дополнительно фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи с обязательным удалением надключичных, паравазальных (нижние, средние, верхние) и акцессорных лимфатических узлов на стороне поражения или с двух сторон (по показаниям).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии: При этом особое внимание обращают на сохранение целостности гортанных нервов и околощитовидных желез.

  • Рекомендован эндотрахеальный наркоз с соблюдением принципов абластики при хирургическом вмешательстве на ЩЖ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

  • После удаления ЩЖ настоятельно рекомендовано проведение тщательной ревизии ее заднебоковых поверхностей.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии: При обнаружении удаленных околощитовидных желез их измельчают и имплантируют в мышцы шеи.

  • При прорастании опухолью трахеи и пищевода у пациента при дифференциальной РЩЖ не рекомендовано проведение резекции при возможности проведения последующей радиойодтерапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии: Прорастание опухолью трахеи и пищевода у взрослых пациентов при дифференцированном РЩЖ наблюдается редко, еще реже у пациентов детского возраста. Однако с учетом возможности возникновения угрожающих жизни осложнений и ограниченных возможностей нехирургических методов лечения, в данных ситуациях при отсутствии признаков отдаленных метастазов необходимо выполнять хирургическую резекцию. Показание к операции должно учитывать не только техническую возможность резекции опухоли, но и общее состояние пациента. В зависимости от распространенности инвазии хирургическая стратегия может варьировать от «окончатой» резекции трахеи до комплексных ларинготрахеальных и эхофагеальных резекций. У пациентов детского возраста более целесообразно проведение поверхностного удаления с оставлением опухоли на поверхности, без проведения резекции, с учётом возможности, в дальнейшем, проведения радиойодтерапии [7,12,13,17,20,23,24,32].

  • Рекомендовано послеоперационное морфологическое и клиническое стадирование дифференцированного РЩЖ для последующей стратификации индивидуального риска прогноза течения заболевания у пациента.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии: Послеоперационное стадирование позволяет стратифицировать риск для каждого пациента индивидуально, которое в итоге будет определять тип и частоту контрольных обследований в дальнейшем. Условно стадирование дифференцированного РЩЖ базируется на патологоанатомическом исследовании с дополнительной информацией по результатам сцинтиграфии всего тела (СВТ) после тиреоидной аблации 131I, если таковая проводится в пределах 3 месяцев после ТЭ. Наиболее популярна система стадий TNM, разработанная Американским объединенным противораковым комитетом (AJCC) и Международным противораковым союзом (UICC), которая основана на учете распространенности опухоли и возрасте. Необходимо отметить, что, если пациенту не выполнялась регионарная лимфодиссекция, стадия N должна быть классифицирована как Nx и не может быть точно установлена. В соответствии с этой системой выделены три категории риска на момент первичного лечения:

  1. низкий риск: однофокусная опухоль Т1 (? 1 см.) N0M0 и отсутствие прорастания капсулы ЩЖ;
  2. средний риск: опухоль Т1 (> 1 см.) N0M0 или T2N0M0 или многофокусная опухоль T1N0M0;
  3. высокий риск: любая Т3 или Т4, или при любой Т, N1 и/или M1[3,4,6-7,10-11,13,15,24, 54-57].
  • В случае, если пациенту при дифференцированном РЩЖ было проведено нерадикальное хирургическое лечение, рекомендовано повторное хирургическое лечение с целью полного удаления оставшейся ткани ЩЖ, особенно в случае опухоли больших размеров, ее многофокусности, экстратиреоидного распространения и/или наличии сосудистой инвазии, локальных или отдаленных метастазах, радиационного облучения в анамнезе или при неблагоприятном гистологическом варианте карциномы.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии: Показания к выполнению повторной операции в объеме тиреоидэктомии должны быть обсуждены непосредственно с пациентом и его родителям/законными опекунами, проинформировав их о преимуществах и рисках повторной операции, включая потенциальные осложнения последней. При дифференцированном РЩЖ в зависимости от размеров остатков тиреоидной ткани, в тех случаях, когда риск рецидива заболевания невысокий, эффективной альтернативой тиреоидэктомии может быть аблация радиоактивным йодом резидуальной ткани ЩЖ.

  • Через 3-6 недель после операции пациентам, которым на этапе хирургического лечения была выполнена ТЭ, рекомендовано проведение радиойодтеста (30 милликюри).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • При накоплении 131I на шее менее 20% через 24 часа от момента проведения радиойодтеста рекомендована радиойодаблация.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • При накоплении 131I на шее более 20% через 24 часа от момента проведения радиойодтеста рекомендовано повторное хирургическое вмешательство с целью удаления остатков тиреоидной ткани.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

  • При дифференцированном РЩЖ повторные хирургические вмешательства на шее рекомендованы в следующих случаях:
  1. если после операции по поводу доброкачественных новообразований ЩЖ при гистологическом исследовании установлен РЩЖ, а объем выполненного хирургического лечения не соответствовал приведенным выше критериям;</