Рак поджелудочной железы у взрослых. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

• Рак поджелудочной железы
• Рак ректосигмоидного отдела
• Химиотерапия
• Лучевая терапия

Список сокращений

ГПДР – гастропанкреатодуоденальная резекция

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КТ – компьютерная томография

МРТ магниторезонансная томография

ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

УЗИ ультразвуковое исследование

ЧЧХС – чрескожная чреспеченочная холангиостомия

ЭКГ – электрокардиография

ЭРХПГ – эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

MRCP - magnetic resonance cholangiopancreatography (магнитнорезонансная холангиопанкреатография)

1. Краткая информация

1.1 Определение

Рак поджелудочной железы – злокачественная опухоль, исходящая из эпителия поджелудочной железы.

1.2 Этиология

У 10 % больных раком поджелудочной железы развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространённые – синдром Пейтца-Егерса, синдром Линча и синдром наследования рака молочной железы и яичников, связанный с мутациями генов BRCA [1]. У оставшихся пациентов рак поджелудочной железы имеет спорадический характер. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: недостаток витамина Д3, хронический панкреатит, сахарный диабет, курение, ожирение, низкая физическая активность [2-4].

1.3 Эпидемиология

Протоковая аденокарцинома с её более редкими микроскопическими вариантами составляет приблизительно 95 % всех экзокринных новообразований поджелудочной железы. Поэтому данные о заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы фактически отражают таковые при протоковой аденокарциноме.

В структуре онкологических заболеваний мужского населения России в 2012 году  рак поджелудочной железы составил 3,2 %, что соответствует 10 месту, среди женщин – 2,7 %, 13-е место. Средний возраст заболевших мужчин – 63,9 года, женщин – 70,1 года. «Грубые», нестандартизированные показатели заболеваемости  раком поджелудочной железы в России в 2012 году: среди мужчин – 11,54, среди женщин – 9,81 на 100 тысяч населения. Стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости раком поджелудочной железы: среди мужчин – 8,48, среди женщин – 4,59 на 100 тысяч населения. Прирост показателей заболеваемости раком поджелудочной железы среди мужчин за предшествующие 10 лет составил 3,5 %, среди женщин – 15,6 % [5].

В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2012 году среди мужчин рак поджелудочной железы составил 5,4 %, что соответствует 5-му месту после рака лёгких, желудка, толстой кишки, предстательной железы; среди женщин – 5,9 %, что также соответствует 5-му месту после рака молочной железы, толстой кишки, желудка и лёгких. Средний возраст умерших от рака поджелудочной железы мужчин – 64,4 года, женщин – 70,8 года. Нестандартизированные показатели смертности от рака поджелудочной железы в России в 2012 году: среди мужчин – 12,4, среди женщин – 10,4 на 100 тысяч населения. Стандартизированные по возрасту показатели смертности от рака поджелудочной железы в России в 2012 году среди мужчин – 9,06, среди женщин – 4,72 на 100 тысяч населения. Прирост показателей смертности от рака поджелудочной железы среди мужчин за предшествующие 10 лет составил 4,75 %, среди женщин – 12,36 %. Представленные данные свидетельствуют о росте заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы в России преимущественно среди женщин [5].

1.4 Кодирование по МКБ 10

Злокачественное новообразование поджелудочной железы (С25):

25.0 головки поджелудочной железы

C25.1 тела поджелудочной железы

C25.2 хвоста поджелудочной железы

C25.3 протока поджелудочной железы

C25.4 Островковых клеток поджелудочной железы

C25.7 Других частей поджелудочной железы

C25.8 Поражение поджелудочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C25.9 Поджелудочной железы неуточненное

1.5 Классификация

1.5.1 Международная гистологическая классификация (классификация ВОЗ, 4-е издание, 2010 г)

Эпителиальные опухоли

Доброкачественные

Ацинарноклеточная цистаденома

Серозная цистаденома

Предзлокачественные изменения поджелудочной железы

Панкреатическая интраэпителиальная неоплазия 3 степени (PanIN-3)

Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль с лёгкой или умеренновыраженной дисплазией

Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль с тяжёлой дисплазией

Внутрипротоковаятубулопапиллярная опухоль

Муцинозная кистозная опухоль с лёгкой или умеренновыраженной дисплазией

Муцинозная кистозная опухоль с тяжёлой дисплазией

Злокачественные

Протоковая аденокарцинома

   Аденосквамозный рак

   Коллоидный рак (муцинозный некистозный рак)

   Гепатоидный рак

   Медуллярный рак

   Перстневидноклеточный рак

   Недифференцированный рак

   Недифференцированный рак с остеокластоподобными гигантскими клетками

Ацинарноклеточный рак

Ацинарноклеточная цистаденокарцинома

Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль ассоциированная с инвазивным раком

Смешанный ацинарно-протоковый рак

Смешанный ацинарно-нейроэндокринный рак

Смешанный ацинарно-нейроэндокринно-протоковый рак

Смешанный протоково-нейроэндокринный рак

Муцинозная кистозная опухоль ассоциированная с инвазивным раком

Панкреатобластома

Серозная цистаденокарцинома

Солидно-псевдопапиллярная опухоль

Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринная микроаденома поджелудочной железы

Нейроэндокринная опухоль

 функционально неактивная нейроэндокринная опухоль поджелудочной

  железы G1, G2

  нейроэндокринная опухоль G1

  нейроэндокринная опухоль G2

Нейроэндокриный рак

  Крупноклеточный нейроэндокринный рак

  Мелкоклеточный нейроэндокринный рак

EC-клеточная, серотонинпродуцирующая нейроэндокринная опухоль (карциноид)

Гастринома

Глюкагонома

Инсулинома

Соматостатинома

VIPома

Зрелая тератома

Мезенхимальные опухоли

Лимфомы

Вторичные опухоли

1.6 Стадирование

Стадирование рака поджелудочной железы по системе TNM (7-е издание, 2010 г.)

Первичная опухоль (T):

Тx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли,

Tis – карцинома in situ,

T1 – опухоль ограничена поджелудочной железой до 2 см в наибольшем измерении,

Т2 – опухоль ограничена поджелудочной железой более 2 см в наибольшем измерении,

Т3 – опухоль распространяется за пределы поджелудочной железы без вовлечения чревного ствола или верхней брыжеечной артерии,

Т4 – опухоль распространяется на чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию.

Региональные лимфатические узлы (N):

Nx – недостаточно данных для оценки регионарных лимфоузлов,

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов,

N1 – наличие метастазов в регионарных лимфоузлах.

Адекватное послеоперационное стадирование предполагает морфологическое изучение минимум 10 лимфатических узлов.

К регионарным лимоузлам относятся следующие панкреатические лимфоузлы:

• Верхние – лимфоузлы выше головки и тела,
• Нижние – лимфоузлы ниже головки и тела,
• Передние – передние панкреатодуоденальные лимфоузлы, лимфоузлы вокруг общего желчного протока, проксимальные брыжеечные лимфоузлы,
• Селезеночные – лимфоузлы ворот селезенки и хвоста поджелудочной железы для опухолей тела и хвоста,
• Чревные - чревные лимфоузлы только для опухолей головки.

Отдаленные метастазы (M):

M0 – нет отдаленных метастазов,

M1 – наличие отдаленных метастазов.

Таблица 1. Стадирование рака поджелудочной железы

Стадия	T	N	M
0	Tis	N0	M0
IA	T1	N0	M0
IB	T2	N0	M0
IIA	T3	N0	M0
IIB	T1	N1	M0
	T2	N1	M0
	T3	N1	M0
III	T4	любая N	M0
IV	любая T	любая N	M1

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [6].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств IIb)

• У всех больных после подтверждения диагноза рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на возможное наличие наследственного заболевания [1].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств IIb)

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется тщательный физикальный осмотр. Особого внимания требуют оценка общего состояния по шкале ECOG, оценка алиментарного статуса, болевого синдрома, темпеатуры тела, гемодинамики, цвета кожных покровов и склер, увеличения периферических лимфоузлов, наличие асцита [6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови с показателями функции печени, почек, онкомаркеры РЭА, СА 19-9, исследование свёртывающей системы крови, общий анализ мочи.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется выполнить УЗИ брюшной полости с биопсией новообразования.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарий: УЗИ - наиболее простой метод визуализации образования в поджелудочной железе и оценки других органов и тканей на наличие метастазов. Женщинам следует также сделать УЗИ малого таза в связи с риском метастазирования в придатки матки. План лечения не следует составлять до получения данных биопсии. Чрескожная биопсия опухоли и/или метастаза с целью получения материала для гистологического или, как минимум, цитологического исследования более безопасна под контролем УЗИ.

• Рекомендуется выполнить ЭГДС.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий: ЭГДС - обязательный метод исследования пациентов с подозрением на опухоль поджелудочной железы. ЭГДС позволяет визуализировать инвазию двенадцатиперстной кишки, оценить степень опухолевого стеноза двенадцатиперстной кишки, уточнить локализацию и местную инвазию опухоли в органах билиопанкреатодуоденальной зоны.

• Рекомендуется выполнить КТ органов брюшной полости и грудной клетки с внутривенным контрастированием.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств IIa)

Комментарий: КТ органов брюшной полости и грудной клетки позволяет (а) визуализировать опухоль в поджелудочной железе, оценить ее размеры, связь с близлежащими органами и крупными сосудами, (б) выявить метастазы опухоли.  

• Рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки при невозможности выполнения КТ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарий: КТ органов грудной клетки с большей чувствительностью и специфичностью способно выявить метастазы в легких, а также в лимфоузлах средостения. Но при невозможности КТ следует выполнить рентгенографию грудной клетки.

• Рекомендуется выполнить ангиографию при планировании хирургического лечения

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий: ангиография применяется для установления нерезектабельности опухоли поджелудочной железы при сомнительных и недостаточных для решения указанной задачи данных КТ.

• Рекомендуется выполнить эндосонографию.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий: эндосонография является высокочувствительным методом оценки инвазии опухоли поджелудочной железы в прилежащие анатомические структуры, в том числе 12-перстную кишку, желчные протоки и крупные сосуды [7]. Эндосонография может служить методом визуализации при выполнении биопсии новообразования [8]. Кроме того, нейролизис чревного сплетения может быть выполнен с помощью эндосонографии как метода визуализации [9] 

• Рекомендуется выполнить ЭРХПГ при наличии механической желтухи, требующей выполнения стентирования общего желчного протока

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий: ввиду сложности и вероятности осложнений данный метод в настоящее время наиболее часто используется при выполнении стентирования общего желчного протока при механической желтухе. Метод высокоинформативен в установлении опухолевой природы изменений в поджелудочной железе. Он может быть использован при необходимости дифференциальной диагностики рака и хронического панкреатита. ЭРХПГ позволяет осуществить забор материала для морфологического исследования.

• Рекомендуется выполнить MRCP при наличии механической желтухи, требующей миниинвазивного дренирования желчных протоков

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий: MRCP позволяет судить о природе стриктуры панкреатического протока, внутри- и внепечёночных желчных протоков, что сделает необязательным в дальнейшем выполнение ЭРХПГ.

• Рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ при невозможности исключить метастатический процесс другими методами исследования

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий: добавление ПЭТ/КТ к стандартным методам визуализации увеличивает чувствительность выявления отдаленных метастазов с 57% до 87% [10]. В отдельных случаях при подозрении на наличие отдаленных метастазов, когда их подтверждение изменит тактику лечения, рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ.   

• Рекомендуется выполнить МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием при подозрении на наличие метастазов в печени

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств III)

Комментарий: МРТ с большей чувствительностью и специфичностью способна визуализировать метастазы рака в печени, поэтому рекомендуется при подозрении на наличие метастазов в печени, когда их подтверждение изменит тактику лечения.

• Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

• Рекомендуется выполнить лапароскопию при подозрении на диссеминацию опухоли по брюшине или при невозможности морфологической верификации диагноза другими методами.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

• Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием при подозрении на метастатическое поражение головного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

• Рекомендуется выполнить ЭКГ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

• Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское мониторирование сердечной деятельности, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, консультации кардиолога, эндокринолога, невропатолога и т.п.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

2.5 Иная диагностика

• При подозрении на наследственный характер заболевания рекомендуется анализ крови или другой ткани на наличие мутаций, отвечающих за принадлежность к тому или иному наследственному синдрому (например, мутации генов BRCA при подозрении на синдром наследования рака молочной железы и яичников, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 при подозрении на синдром Линча, ST KII при подозрении на синдром Пейтца-Егерса).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

• Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

1. Расстояние до проксимального и дистального краёв резекции;
2. Размеры опухоли;
3. Гистологическое строение опухоли;
4. Степень дифференцировки опухоли;
5. рТ;
6. рN (с указанием общего числа исследованных и поражённых лимфоузлов);
7. Наличие поражения краев резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);
8. Наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);
9. Степень регрессии опухоли в случае предоперационной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV) 

3. Лечение

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком поджелудочной железы [11].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia)

• При резектабельном раке поджелудочной железы I–III стадий (Т_1-3N_0-1M₀) рекомендуется при отсутствии абсолютных противопоказаний на первом этапе проведение хирургического лечения, объём операции определяется локализацией и местным распространением опухоли [11.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia)

• При резектабельном раке поджелудочной железы I–III стадий (Т_1-3N_0-1M₀) всем пациентам при отсутствии противопоказаний рекомендована адъювантная химиотерапия [11].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia)

• Адьювантная лучевая терапия не рекомендована вне зависимости от распространения опухоли и радикальности операции [12].

Уровень убедительности рекомендаций  D (уровень достоверности доказательств E)

• При  сомнительно резектабельном и нерезектабельном раке поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендуется направлять пациентов в крупные хирургические центры для повторной оценки возможности удаления опухоли [11].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ib)

Комментарий: критерии резектабельности рака поджелудочной железы изложены в таблице 2.

Таблица 2. Оценка резектабельности неметастатического рака поджелудочной железы

Категория	Критерии
Резектабельный	Без данных за вовлечение верхней брыжеечной или воротной вены или контакт с этими венами менее 180° (без деформации контура вены) Наличие «чистой» жировой прослойки вокруг чревного ствола, печеночной артерии и верхней брыжеечной артерии
Сомнительно резектабельный	Вовлечение верхней брыжеечной вены/воротной вены более 180° или менее 180° с деформацией контура вены Муфтообразное окружение желудочно-двенадцатиперстной артерии до печеночной артерии или вовлечение короткого участка последней (не более 2 см) с возможностью реконструкции Вовлечение ствола верхней брыжеечной артерии не более 180°
Нерезектабельный	Значительный тромбоз воротной вены или верхней брыжеечной вены, превышающий несколько сантиметров Невозможность выполнения сосудистой реконструкции при вовлечении ветвей воротной и верхней брыжеечных вен (распространение на большинство проксимальных ветвей верхней брыжеечной вены) Окружение верхней брыжеечной артерии более 180° Вовлечение чревного ствола или проксимального отдела печеночной артерии, или ее бифуркации

• При сомнительно резектабельном раке поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) необходимо проведение предоперационной терапии с последующей оценкой результатов; при отсутствии отрицательной динамики рекомендуется выполнение операции [13].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств III)

Комментарий: единого протокола индукционной терапии не существует. Основным методом лечения остается химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 5).

• При нерезектабельных карциномах поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендовано проведение индукционной терапии с последующей повторной оценкой резектабельности [13].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - I)

• Если при операции по поводу рака головки поджелудочной железы процесс признается нерезектабельным, рекомендуется выполнить формирование обходных анастомозов для профилактики механической желтухи и стеноза верхних отделов ЖКТ

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

• При функционально неоперабельном раке поджелудочной железы (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения либо симптоматической терапии. Возможны миниинвазивные процедуры (например, ЧЧХС, стентирование общего желчного протока, стентирование двенадцатиперстной кишки) для купирования симптомов желтухи или высокой тонкокишечной непроходимости

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарии: Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога / реаниматолога.

• При метастатическом раке поджелудочной железы рекомендуется применение системной химиотерапии [14].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - I)

3.1 Хирургическое лечение

• При локализации карциномы в головке поджелудочной железы рекомендуется выполнять гастропанкреатодуоденальную резекцию [15]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств IIa)

Комментарий: при технической возможности и достаточном опыте хирурга возможно выполнение операции лапароскопическим доступом. Стандартный объем лимфодиссекции предполагает удаление следующих лимфатических узлов: надпилорические и подпилорические лимфатические узлы, лимфоузлы по ходу печеночной артерии и чревного ствола с его ветвями, лимфоузлы вдоль общего желчного протока, лимфоузлы вокруг пузырного протока, ретропанкреатические лимфоузлы, лимфоузлы по нижнему краю головки поджелудочной железы, лимфоузлы по правой полуокружности верхней брыжеечной артерии, лимфоузлы по верхнему краю головки поджелудочной железы.

• При локализации карциномы в теле или хвосте поджелудочной железы рекомендуется выполнять дистальную субтотальную резекцию поджелудочной железы, включающую удаление тела, хвоста железы, а также селезенки [16].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

Комментарий: при технической возможности и достаточном опыте хирурга возможно выполнение операции лапароскопическим доступом. Рекомендовано удаление следующих групп лимфозулов: лимфоузлы ворот селезенки, лимфоузлы вдоль селезеночной артерии, лимфоузлы по нижнему краю поджелудочной железы.

• При поражении карциномой всех отделов поджелудочной железы рекомендуется выполнить тотальную панкреатэктомию [17].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

3.2 Консервативное лечение

• При резектабельном раке поджелудочной железы I–III стадий (Т_1-3N_0-1M₀) всем пациентам при отсутствии противопоказаний рекомендована адъювантная химиотерапия [12].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia)

Комментарий: лечение должно быть начато в течение 3 месяцев после операции (оптимально в течение 6 недель). Если послеоперационные осложнения не позволяют начать химиотерапию в течение 3 месяцев, проведение адьювантной химиотерапии в более поздний период нецелесообразно, показано динамическое наблюдение и назначение лечения по факту прогрессирования болезни. Длительность адьювантной химиотерапии составляет 6 месяцев. Режимы адьювантной химиотерапии представлены в таблице 4.

Таблица 4. Режимы адьювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы

Препараты	Режим дозирования
Гемцитабин**	1000 мг/м2 в/в капельно 30 минут еженедельно 7 недель, далее 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни 28-дневного цикла, 6 циклов
Фторпиримидины	Капецитабин** 2000-2500 мг/м2 внутрь 1-14 дни 21-дневного цикла, 8 циклов; фторурацил** 425 мг/м2 в/в струйно + кальций фолинат** 20 мг/м2 в/в струйно 1-5 дни 28-дневного цикла, 6 циклов.

• В случае применения предоперационной химиотерапии длительностью 6 месяцев с последующим хирургическим лечением, после операции рекомендовано динамическое наблюдение без адьювантной терапии. Если длительность предоперационной химиотерапии была меньше 6 месяцев, рекомендовано применение адьювантной химиотерапии таким образом, чтобы общая продолжительность химиотерапии составила 6 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

• Адьювантная лучевая терапия не рекомендована вне зависимости от распространения опухоли и радикальности операции [12]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств Ia)

• При сомнительно резектабельном раке поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) необходимо проведение предоперационной терапии с последующей оценкой результатов; при отсутствии отрицательной динамики рекомендуется выполнение операции.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарий: основным методом индукционной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 5).

• При нерезектабельных карциномах поджелудочной железы (Т_3-4N_0-1M₀) рекомендовано проведение индукционной терапии с последующей повторной оценкой резектабельности [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств I)

Комментарий: основным методом индукционной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 5). Роль лучевой терапии в рамках индукционной терапии рака поджелудочной железы окончательно не определена, и ее назначение остается на усмотрение врача. Возможно, добавление лучевой терапии к консервативному лечению после нескольких месяцев химиотерапии способно увеличить вероятность достижения резектабельности. Облучению подвергается первичная опухоль. Целесообразность облучения регионарной клетчатки сомнительна. Применение стереотаксической лучевой терапии представляется оптимальным. Рекомендуется использовать трех или пятидневный режим фракционирования дозы излучения. Пятидневный режим предполагает следующую программу: РОД 7,5 Гр, 5 раз в неделю, СОД 37,5 Гр. Трехдневный режим проводится по следующей программе: РОД 8-12 Гр, 3 раза в неделю, СОД 24-36 Гр. При невозможности проведения стереотаксической лучевой терапии целесообразно проведение конформной лучевой терапии, со стандартным фракционированием дозы (РОД 1,8-2,0 Гр, СОД 45-54 Гр). В этом случае целесообразно применение сочетанной химиотерапии капецитабином в дозе 1600 мг/м² в сутки внутрь ежедневно в течение всего периода облучения. Применение гемцитабина в качестве радосенсибилизатора во время лучевой терапии является возможной альтернативой, однако существенно более токсичной, и, по-видимому, менее эффективной.

• При метастатическом раке поджелудочной железы рекомендуется применение системной химиотерапии [14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств I)

Комментарий: рекомендуемые режимы химиотерапии I линии при раке поджелудочной железы суммированы в таблице 5. При применении любого режима химиотерапии рекомендуется продолжение лечения до прогрессирования или до неприемлемой токсичности, которая сохраняется, несмотря на редукции доз препаратов

Таблица 5. Химиотерапия I линии рака поджелудочной железы

Режим химиотерапии	Режим дозирования (лечение до прогрессирования/неприемлемой токсичности)
FOLFIRINOX	Оксалиплатин** 85 мг/м2 в/в 120 мин, иринотекан** 180 мг/м2 в/в 90 мин, кальций фолинат** 400 мг/м2 в/в 120 мин, фторурацил** 400 мг/м2 в/в болюс, фторурацил** 2400 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов, интервал между циклами 14 дней
Гемцитабин + nab-паклитаксел	Nab-паклитаксел 125 мг/м2 в/в капельно 30 минут + гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в капельно 30 минут  в 1,8,15 дни 28-дневного цикла.
Гемцитабин	1000 мг/м2 в/в капельно 30 минут еженедельно 7 недель, далее 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни 28-дневного цикла.
GemOX	Гемцитабин** 1000 мг/м2 капельно 30 минут в 1,8 дни + оксалиплатин** капельно 120 минут 100-130 мг/м2 в/в 1 день. Начало очередного курса на 22-й день.
Гемцитабин + цисплатин	Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в капельно 30 минут в 1,8 дни + цисплатин** 75 мг/м2 в/в капельно 120 минут в 1 день 21-дневного цикла. Начало очередного курса на 22-й день.

Решение, какой режим предпочесть при метастатическом раке поджелудочной железы, зависит, в первую очередь, от состояния пациента. В случае относительно удовлетворительного общего состояния (статус Карновского не менее 80%), нормальных показателях функции печени и почек, отсутствии серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний, рекомендуется применение режима FOLFIRINOX или комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела [19, 20]. В случае неудовлетворения вышеперечисленным критериям рекомендуется монохимиотерапия гемцитабином [14]. Пациентам в тяжелом состоянии проведение химиотерапии не рекомендуется; в этом случае следует проводить только симптоматическую терапию.

Около 5% карцином поджелудочной железы содержат мутации генов BRCA1 или BRCA2, значительная часть которых являются герминальными. Для этой когорты пациентов, а также для пациентов с подозрением на мутацию BRCA, сделанным на основании сбора семейного анамнеза,  рекомендуется либо комбинация FOLFIRINOX, либо комбинация гемцитабина с производным платины [21].

Комбинация гемцитабина и эрлотиниба не рекомендуется для применения при раке поджелудочной железы. Добавление эрлотиниба к гемцитабину по данным рандомизированного исследования продемонстрировало минимальное преимущество в продолжительности жизни при существенном увеличении токсичности [22].

• Пациенты, получавшие химиотерапию ранее по поводу неметастатического рака поджелудочной железы, в случае прогрессирования опухолевого процесса могут получать лечение по той же схеме, если период от окончания предыдущего лечения до прогрессирования заболевания составил более 6 месяцев. Если этот период составил менее 6 месяцев, целесообразно назначить химиотерапию другими препаратами.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарий: отдельные пациенты, получавшие химиотерапию ранее, могут получить пользу от химиотерапии второй линии, если их общее состояние позволяет ее перенести. Рекомендуемые режимы химиотерапии II линии при раке поджелудочной железы суммированы в таблице 6 [23-26].

Таблица 6. Химиотерапия II линии рака поджелудочной железы

Показания	Режим химиотерапии (лечение до прогрессирования/неприемлемой токсичности)
Если в I линии не использовался гемцитабин	Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в капельно 30 минут еженедельно 7 недель, далее 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни 28-дневного цикла.
Если в I линии использовался гемцитабин	FOLFOX (оксалиплатин** 85 мг/м2 в/в капельно 120 мин, кальций фолинат** 400 мг/м2 в/в капельно 120 мин, фторурацил** 400 мг/м2 в/в болюс, фторурацил** 2400 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов, интервал между циклами 14 дней); XELOX (оксалиплатин** 130 мг/м2 в/в капельно 120 мин в день 1, капецитабин** 2000 мг/м2 внутрь 1-14 дни 21-дневного цикла); FOLFIRI.3 (иринотекан** 90 мг/м2 в/в капельно 60 мин в день 1, кальций фолинат** 400 мг/м2 в/в капельно 120 мин в день 1, фторурацил** 2000 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов, иринотекан** 90 мг/м2 в/в капельно 60 мин в день 3 после окончания инфузии фторурацила, интервал между циклами 14 дней); Капецитабин** 2000 мг/м2 внутрь 1-14 дни 21-дневного цикла; фторурацил** 425 мг/м2 в/в болюс + кальций фолинат** 20 мг/м2 в/в болюс 1-5 дни 28-дневного цикла.

3.3 Симптоматическая терапия      

• Выполнение желчеразгрузочной операции при механической желтухе показано при активном холангите, уровне общего билирубина более 250 мкМ, а также при невозможности выполнения хирургического лечения в ближайшие 2 недели [27].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий: пациенты с механической желтухой нуждаются в выполнении билиодигестивных вмешательств, если планируется начало лечения с консервативного этапа. Гипербилирубинемия существенно не повышает риск серьезных послеоперационных осложнений, а желчеразгрузочные операции значительно и часто необоснованно отдаляют радикальное хирургическое лечение.

• Пациенты с высокой тонкокишечной непроходимостью, вызванной сдавлением и/или инфильтрацией опухолью пилорического отдела желудка или тонкой кишки, нуждаются в неотложном разрешении данного осложнения в виде стентирования или формирования обходных анастомозов, если планируется начало лечения с консервативного этапа [28,29].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIa)

• При наличии выраженного болевого синдрома при невозможности выполнения радикальной операции рекомендуется выполнение блокады чревного сплетения или паллиативной лучевой терапии [30]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий: блокада чревного сплетения выполняется чрескожно или эндоскопически. В качестве альтернативы с обезболивающей целью может быть применена лучевая терапия: как стереотаксический курс (РОД 5 - 6 Гр, 5 раз в неделю, СОД 25 – 30 Гр, в зависимости от объема облучения окружающих критических органов, с учетом их толерантности), так и конформная лучевая терапия (РОД 3 - 4 Гр, 5 раз в неделю, СОД 30 – 28 Гр соответственно). Пациент также должен получать те анальгетические препараты, которые обеспечивают стойкое купирование болевого синдрома.

• При лечении асцита рекомендуется рассмотреть возможность применения диуретиков и лапароцентеза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

4. Реабилитация

• Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

• Рекомендуется следующий график динамического наблюдения после окончания лечения, подразумеващий визиты пациента каждые 12-16 недель в течение первых двух лет, каждые 6 месяцев в последующем для выполнения следующего обследования:

• УЗИ брюшной полости или КТ/МРТ брюшной полости с в/в контрастированием,
• УЗИ малого таза для женщин,
• Рентгенография органов грудной клетки,
• Анализ крови на онкомаркеры (СА19-9, РЭА) в случае их повышенных уровней на долечебном этапе, а также общий и биохимический анализы крови для оценки функции печени и почек.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев экстренной хирургии и многократных безуспешных попыток биопсии	IV	C
2	Выполнено стадирование по TNM	Ia	A
3	Выполнена оценка резектабельности у пациентов с III стадией	Ia	A
4	Выполненено хирургическое вмешательство в течение 14 дней с момента госпитализации (перевода) в хирургическое отделение (при наличии показаний и отсутствии противопоказаний)	IV	C
5	Выполнено гистологическое исследование удаленного препарата, с указанием параметров в соответствии с рекомендациями (при проведении хирургического лечения)	IV	C
6	Отсутствие  кровотечения в раннем послеоперационном периоде	IV	C
7	Выполнена консультация онколога после операции с определением тактики адьювантной терапии	IA	A
8	Проведена адьювантная химиотерапия начата в течение 12 недель после операции	IA	A
9	Выполнен 1 курса химиотерапии не позже 28 дня от выявления метастатической болезни	IV	C

Список литературы

1. Raimondi S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Epidemiology of pancreatic cancer: an overview. // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2009 –V. 6, N 12. – P. 699-708.
2. Wolpin BM, Ng K, Bao Y, Kraft P, Stampfer MJ et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D and risk of pancreatic cancer. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2012. – V. 21, N 1. – P. 82-91
3. Duell EJ, Lucenteforte E, Olson SH et al. Pancreatitis and pancreatic cancer risk: a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). // Ann Oncol. – 2012. – V. 23, N 11. – P. 2964-70.
4. Huang Y, Cai X, Qiu M et al. Prediabetes and the risk of cancer: a meta-analysis. // Diabetologia. – 2014. – V. 57, N 11. – P. 2261-9.
5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г./ М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. — 226 с.
6. Hurria A, Togawa K, Mohile SG, et al: Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer: A prospective multicenter study. // J Clin Oncol. – 2011. – V. 29. – P. 3457-3465
7. Li JH, He R, Li YM et al. Endoscopic ultrasonography for tumor node staging and vascular invasion in pancreatic cancer: a meta-analysis. Dig Surg. – 2014. – V. 31, N 4-5. – P. 297-305
8. Agarwal B, Abu-Hamda E, Molke KL et al. Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration and multidetector spiral CT in the diagnosis of pancreatic cancer. // Am J Gastroenterol. – 2004. – 99, N 5. – P. 844-50.
9. Wyse JM, Carone M, Paquin SC et al. Randomized, double-blind, controlled trial of early endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed, painful, inoperable pancreatic cancer. // J Clin Oncol. – 2011. – V. 29, N 26. – P. 3541-6
10. Farma JM, Santillan AA, Melis M et al. PET/CT fusion scan enhances CT staging in patients with pancreatic neoplasms. // Ann Surg Oncol. – 2008. –V. 15, N 9. – P. 2465-71.
11. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al: Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: A randomized controlled trial. // JAMA – 2007. – N 297. – P.267-277
12. Liao WC1, Chien KL, Lin YL et al. Adjuvant treatments for resected pancreatic adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis. // Lancet Oncol. – 2013. – V. 14, N 11. – P. 1095-103.
13. Massucco P1, Capussotti L, Magnino A et al. Pancreatic resections after chemoradiotherapy for locally advanced ductal adenocarcinoma: analysis of perioperative outcome and survival. // Ann Surg Oncol. – 2006. – V. 13, 9. – P. 1201-8.
14. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. // J Clin Oncol. – 1997 – V. 15, N 6. – P. 2403-13.
15. Gumbs AA, Rodriguez Rivera AM, Milone L et al. Laparoscopic pancreatoduodenectomy: a review of 285 published cases. Ann Surg Oncol. – 2011. – V. 18, 5. – P. 1335-41.
16. Venkat R, Edil BH, Schulick RD et al. Laparoscopic distal pancreatectomy is associated with significantly less overall morbidity compared to the open technique: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg. – 2012. – V. 255, N 6. – P. 1048-59
17. Evans DB, Pisters PW. Novel applications of endo GIA linear staplers during pancreaticoduodenectomy and total pancreatectomy. // Am J Surg. – 2003. – V. 185, N 6. – P. 606-7.
18. Hammel P, Huguet F, van Laethem JL et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. // JAMA. – 2016. – V. 315, N 17. – P. 1844-53.
19. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. // N Engl J Med. – 2011. – V. 364, 19. – P. 1817-25.
20. Von Hoff D., Ervin T., Arena F. et al. Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine. // N Engl J Med – 2013. V. 369. – P. 1691-703.
21. Fogelman D., Sugar E.A., Oliver G. et al. Family history as a marker of platinum sensitivity in pancreatic adenocarcinoma. // Cancer Chemother Pharmacol. – 2015. – V. 76, N 3. – P. 489-98.
22. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. // J Clin Oncol. – 2007 – V. 25, N 15. – P. 1960-6.
23. Boeck S, Wilkowski R, Bruns CJ, et al. Oral capecitabine in gemcitabine-pretreated patients with advanced pancreatic cancer. // Oncology – 2007. – N. 73. – P. 221-7.
24. Novarino A, Satolli MA, Chiappino I, et al. Oxaliplatin, 5-fluorouracil, and leucovorin as second-line treatment for advanced pancreatic cancer. // Am J Clin Oncol – 2009. – V. 32. – P. 44-8
25. Xiong HQ, Varadhachary GR, Blais JC, et al. Phase 2 trial of oxaliplatin plus capecitabine (XELOX) as second-line therapy for patients with advanced pancreatic cancer. // Cancer – 2008. – N 113. – P. 2046-52
26. Neuzillet C, Hentic O, Rousseau B, et al. FOLFIRI regimen in metastatic pancreatic adenocarcinoma resistant to gemctabine and platinum-salts. // World J Gastroenterol – 2012. – N 18. – P. 4533-41
27. Van der Gaag NA, Rauws EA, van Eijck CH et al. Preoperative biliary drainage for cancer of the head of the pancreas. // N Engl J Med – 2010. - N 362. – P. 129–137
28. Maire F1, Hammel P, Ponsot P et al. Long-term outcome of biliary and duodenal stents in palliative treatment of patients with unresectable adenocarcinoma of the head of pancreas. // Am J Gastroenterol. – 2006. – V.101, N 4. – P. 735-42.
29. Jeurnink SM¹, Steyerberg EW, Hof Gv et al. Gastrojejunostomy versus stent placement in patients with malignant gastric outlet obstruction: a comparison in 95 patients. // J Surg Oncol. – 2007. – V. 96, N 5. – P. 389-96.
30. Wong GY, Schroeder DR, Carns PE et al. Effect of neurolytic celiac plexus block on pain relief, quality of life, and survival in patients with unresectable pancreatic cancer: a randomized controlled trial. // JAMA. – 2004. – V. 291, N 9. – P. 1092-9.

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Гладков О.А., профессор, д.м.н., ООО ”ЭВИМЕД”, Челябинск
2. Загайнов В.Е., д.м.н., главный специалист по хирургии, заведующий кафедрой хирургических болезней ГБОУ ВПО НижГМА, Приволжский Окружной медицинский центр ФМБА России (ПОМЦ), Нижний Новгород

3. Котельников А.Г., профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения хирургического N7 опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
4. Кудашкин Н.Е., к.м.н., научный сотрудник отделения хирургического N7 опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

5. Медведев С.В., к.м.н., старший научный сотрудник отделения радиологического НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
6. Патютко Ю.И., профессор д.м.н., заведующий отделением хирургическим N7 опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

7. Покатаев И.А., к.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
8. Трякин А.А., д.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Конфликта интересов нет

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи –онкологи;
2. Врачи-хирурги;
3. Врачи-радиологи;
4. Врачи-химиотерапевты;
5. Врачи-генетики;
6. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы и аспиранты.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме РБ в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств в соответствии с классификацией Агентства по политике медицинского обслуживания и исследований (AHCPR, 1992)

Уровни достоверности доказательств	Описание
Ia	Доказательность, основанная на мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований
Ib	Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
IIa	Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании
IIb	Доказательность, основанная как минимум на одном квазиэксперементальном исследовании с хорошим дизайном
III	Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль
IV	Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с классификацией Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (AHRQ, 1994)

Уровень убедительности рекомендации	Уровни достоверности доказательств	Описание
A	Ia, Ib	Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном
B	IIa, IIb, III	Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях
C	IV	Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества
D	Ia, Ib	Имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного метода в определенной ситуации

Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

• Внешняя экспертная оценка
• Внутренняя экспертная оценка

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-детских онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с РБ. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Схема 1. Блок-схема диагностики и лечения больного раком поджелудочной железы

Приложение В. Информация для пациентов

Рекомендации при осложнениях химиотерапии - связаться с  химиотерапевтом.

1). При повышении температуры тела 38°C и выше:

• Начать прием антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта

2). При стоматите.

• Диета – механическое, термическое щажение;
• Частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;
• Обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта

3). При диарее.

• Диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье.
• Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта

4). При тошноте.

• Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта