Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) у взрослых. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г.

Ключевые слова

Миелопролиферативное заболевание

Истинная полицитемия

Эссенциальная тромбоцитемия

Первичный миелофиброз

JAK2V617F

MPL

CALR

Список сокращений

Алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БФ – бластная фаза

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ИНФ? - интерферон-альфа

ИП – истинная полицитемия

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МДС – миелодиспластический синдром

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МПЗн – миелопролиферативное заболевание неклассифицированное

МРТ – магнитно-резонансная томография

МФ – миелофиброз

НМГ – низкомолекулярный гепарин

ОВ – общая выживаемость

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПМФ – первичный миелофиброз

Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз

Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СЭ - спленэктомия

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз

ХФ – хроническая фаза

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭПО – эритропоэтин

ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия

ЭЦФ – эритроцитаферез

P32 – радиоактивный фосфор

DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Динамическая международная шкала оценки прогноза

ELN (European Leukemia Net) - Европейская организация по изучению и лечению лейкозов

EORTC - Европейская организация по исследованиям в области лечения рака

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международный Прогностический Индекс рисков тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии

IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная шкала оценки прогноза

IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний

NSSN (National Comprehensive Cancer Network®) - Национальная Онкологическая Сеть США

PVSG (Polycythemia Vera Study Group) – группа по изучению истинной полицитемии

PUVA (psoralen + UVA treatment) – ПУВА – терапия; ультрафиолетовая фототерапия в комбинации с псораленом

?? - препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.

Термины и определения

Трепанобиопсия – диагностическая процедура забора образцов костного мозга путем пункции гребня подвздошной кости.

Миелофиброз - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПЗ, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости. При дифференциальной диагностике следует принимать во внимание возможность миелофиброза реактивной природы при терапии G-CSF, с расширением и омоложением гранулоцитарного ростка, усилением ретикулинового каркаса стромы. Как и во всех случаях диагностики миелопролиферативных заболеваний, необходим тщательный сбор клинико-анамнестических, лабораторных данных. Миелофиброз может возникнуть в результате трансформации ИП и ЭТ. Таким образом, следует различать ПМФ, миелофиброз, возникший в результате прогрессии/трансформации ИП/ЭТ и морфологический термин «миелофиброз».

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки. МПЗ характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, и сопровождаются изменением показателей периферической крови.

Истинная полицитемия (ИП) (синонимы: эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов регуляции. Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

Эссенциальная тромбоцитемия (синонимы: первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) – клональное МПЗ с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризующееся повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450 х 109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.

Миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое (МПЗн) Согласно рекомендациям ВОЗ 2008 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПЗ. Чаще всего эта категория используется: При ранних стадиях заболевания (манифестация) – при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными, позволяющими верифицировать ту или иную нозологическую форму МПЗ. При бластной фазе заболевания, без предшествующего анамнеза и установленного ранее диагноза миелопролиферативного заболевания. При сочетании МПЗ с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологичесой формы. МПЗ неклассифицируемое не диагностируется: при объеме трепанобиоптата костного мозга недостаточном для адекватного анализа; при отсутствии предоставленных клиницистами клинических и лабораторных данных, при наличии предшествующей терапии цитостатиками или колониестимулирующими факторами; при наличии реаранжировки генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR-ABL1.

Первичный миелофиброз (ПМФ) (синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз) возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

1.2 Этиология и патогенез Ph - негативных МПЗ

Этиология МПЗ до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, где предрасположенность к болезни реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к ее злокачественной трансформации. Несмотря на то, что в последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов Ph-негативных МПЗ, первоначальная мутация, приводящая к малигнизации гемопоэтической клетки неизвестна [1].

Открытие мутации V617F в гене JAK2 в 2005г явилось значительным шагом в понимании биологических особенностей Ph-негативных МПЗ. Практически у всех пациентов с ИП выявляется мутация гена JAK2: в 96% случаев мутация JAK2V617F (14 экзон), в 2% наблюдений мутация в экзоне 12 гена JAK2 [2, 3]. Мутация JAK2V617F выявляется при ЭТ в 55% наблюдений и присутствует примерно в 45 - 68% случаев при ПМФ. Тогда как мутация в 12 экзоне гена JAK2 практически не встречается при ЭТ и ПМФ [4,5].

Помимо мутации гена JAK2 у больных МПЗ выявляют мутации и в других генах. Мутации гена MPL встречаются в 4% наблюдений при ЭТ, в 8% наблюдений при ПМФ, и редко при ИП. Причем наиболее частые мутации MPLW515L/K в экзоне 10 [6, 7, 8]. Мутация MPLS505N выявляется как при ЭТ, так и при наследственной тромбоцитемии [9, 10]. Данные мутации не являются строго специфичными для МПЗ и имеют вторичный генез в цепи генетических событий.

Не так давно появились данные о диагностической значимости соматических мутаций в 9 экзоне гена CALR, кодирующего белок кальретикулин. Выявлены 36 разных видов мутаций в этом гене, которые приводят к образованию дефектного белка. В исследованиях in vitro клетки, экспрессирующие мутированный ген, обладали способностью цитокин-независимого роста в культуре, что вероятно связано с активацией белков STAT5. У пациентов без мутаций в генах JAK2 и MPL мутации в данном гене были выявлены в 67% случаев при ЭТ и 88% - при ПМФ. Другие авторы также выявили крайне высокую частоту мутаций гена CALR у пациентов с МПЗ (в 70-84% случаев при отсутствии мутации гена JAK2). При этом мутации CALR были обнаружены в 8% случаев при миелодиспластическом синдроме и в единичных наблюдениях при других миелоидных неоплазиях. Важно, что ни в одном случае заболеваний не миелоидной природы, мутации в данном гене не были выявлены [11,12].

Мутации в генах JAK2, MPL, CALR имеют важное диагностическое значение. Их выявление свидетельствует о клональном характере заболевания и помогает в дифференциальной диагностике ИП, ЭТ, ПМФ от ряда других миелоидных неоплазий, а также вторичных эритроцитозов и тромбоцитозов. Наряду с этим активно изучается значимость данных мутаций в прогнозе МПЗ. Несмотря на ряд проведенных исследований, не представляется возможным сделать однозначное заключение в отношении прогностической значимости аллельной нагрузки JAK2V617F при ИП, ЭТ, ПМФ. Вопрос влияния аллельной нагрузки на выживаемость или прогрессирование ИП и ЭТ с исходом в миелофиброз требует дальнейшего изучения [13, 14].

При ИП и ЭТ выявляются и другие мутации: TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др. [1]. Ни одна из них не специфична для классических Ph-негативных МПЗ, а их патогенетическая значимость исследуется.

Молекулярно-генетические нарушения при Ph-негативных МПЗ приводят к активации JAK-STAT сигнального пути. Результатом этого является повышение пролиферации и увеличение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови при ИП или изолированный тромбоцитоз при ЭТ. Патогенез МПЗ, в частности ПМФ, сложен и состоит из цепи событий, первичным из которых является появление патологического клона. Известно, что лейкемические моноциты и мегакариоциты активно продуцируют множество цитокинов (TGF-?, FGF, VEGF, ANG1, OPG, BMP4), избыток которых стимулирует фиброз, неоангиогенез и приводит к остеосклерозу. Наряду с этим нарушается связь стволовых клеток с микроокружением, что способствует появлению экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени. Массивный выброс цитокинов - одна из причин возникновения симптомов опухолевой интоксикации, что приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов с ПМФ [15].

Клональная миелопролиферация при Ph-негативных МПЗ также может сопровождаться вторичным воспалением с изменениями стромы костного мозга и патологической выработкой цитокинов. В развитии миелофиброза, как первичного, так и вторичного, остеосклероза и ангиогенеза вовлечены трансформирующий фактор роста бета (TGF-?) миелоидных предшественников, ростовой фактор вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR) и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) [16]. Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в патологическом межклеточном взаимодействии нейтрофилов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь [17, 18].

1.3 Эпидемиология

ЭТ – редкое / орфанное заболевание. Популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности в России отсутствуют. Литературные данные о заболеваемости по данным зарубежных регистров составляют приблизительно 1,5 - 2,53 : 100 000 населения [19]. При анализе десятилетней динамики заболеваемости в Санкт-Петербурге ежегодная первичная заболеваемость колебалась от 0,60 до 2,10 и составила в среднем 1,30 на 100 000 населения в год [20].

1.4 Кодирование по МКБ 10

D47.4 – первичный миелофиброз

D45 – истинная полицитемия

D47.3 – эссенциальная тромбоцитемия

1.5 Классификация

В соответствии с классификацией ВОЗ 2008г группа хронических МПЗ объединяет восемь нозологических форм:

• хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ);

• истинная полицитемия;

• первичный миелофиброз;

• эссенциальная тромбоцитемия;

• хроническое миелопролиферативное заболевание, неклассифицируемое;

• хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ);

• хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ);

• мастоцитоз [21].

Фазы ПМФ

В клиническом течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластной трансформации или бластную фазу (БФ).

ХФ является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (более 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты).

БФ является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БФ ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге ? 20% бластных клеток.

Стадии ПМФ

Морфологически выделяют пре-фиброзную/раннюю стадию и фиброзную стадию заболевания. Дифференциальная диагностика должна проводиться на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга.

Пре-фиброзная/ранняя стадия характеризуется гиперклеточностью костного мозга с расширением гранулоцитарного ростка, пролиферацией мегакариоцитарного ростка с атипией гистотопографии и структуры мегакариоцитов, отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом (по Европейской системе градации MF-0, MF-1). Пре-фиброзная/ранняя стадия ПМФ отвечает основным критериям классификации ВОЗ, но лейкоэритробластоз, спленомегалия и анемия чаще всего отсутствуют. В клинической практике появление анемии, повышенное числа лейкоцитов или повышение уровня сывороточного ЛДГ должно насторожить клинициста и заставить пересмотреть диагноз.

Морфологически фиброзная стадия характеризуется ретикулиновым, коллагеновым фиброзом костного мозга или остеосклерозом, редукцией эритроидного ростка, выраженной атипией элементов мегакариоцитопоэза. На этапе фиброзной стадии клиническая картина характеризуется спленомегалией, анемией, повышением уровня ЛДГ, лейкоэритробластозом в гемограмме, каплевидными эритроцитами.

1.6 Клинические признаки

1.6.1 Клинические признаки истинной полицитемии

Для ИП характерно наличие двух основных синдромов – плеторического и миелопролиферативного.

Плеторический синдром (от слова «плетора» – полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с синюшным оттенком (положительный симптом Купермана). Сосудистые осложнения – тромбозы любой локализации, приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия).

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется в виде кожного зуда, потливости, слабости, повышенной температуры тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением уратового обмена, что проявляется в виде мочекислого диатеза, камнеобразования в почках, подагры, подагрической полиартралгии. Наряду с развитием экстрамедуллярного гемопоэза, спленомегалия может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки.

Качество жизни пациентов с ИП страдает из-за симптомов опухолевой интоксикации (конституциональные симптомы). Значительная доля пациентов испытывают вазомоторные расстройства (головные боли, головокружение, парестезии, эритромелалгия, атипичная боль в груди) [22].

1.6.2 Клинические признаки эссенциальной тромбоцитемии

У больных ЭТ могут наблюдаться симптомы общего состояния – утомляемость, снижение концентрации внимания. Микроциркуляторные осложнения проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия). Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические проходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головные боли, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрени. Тромбоэмболия – наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной, печеночной, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга. Геморрагические осложнения – кровотечения. Во время беременности отмечается повышенный уровень спонтанных невынашиваний беременности, плацентарных инфарктов с последующим нарушением роста и гибелью плода.

1.6.3 Клинические признаки первичного миелофиброза

Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов может протекать бессимптомно на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов [23]:

• синдром опухолевой интоксикации – прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

• синдром опухолевой пролиферации – боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия, при длительном течении заболевания у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

• анемический синдром – общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

• тромботические осложнения – тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;

• синдром инфекционных осложнений – развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

• геморрагический синдром – кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячковые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;

• клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;

• портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

2. Диагностика

2.1 Диагностика истинной полицитемии

2.1.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется уточнение таких характеристик как национальность, семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, сопутствующие заболевания)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определьть объем обследования больного (необходимость проведения дополнительных диагностичексих мероприятий) [23, 24].

2.1.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется проведение физикального осмотра всем больным с подозрением на МПЗ.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: обратить внимание на окраску кожи лица, ладоней, стоп, видимых слизистых, кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии) [23, 24].

2.1.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется клинический анализ крови

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора (гематокрит, подсчет числа ретикулоцитов, тромбоцитов, средних значений эритроцитарных индексов (MCV – средний объем эритроцита, MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците, МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, RDW – ширина распределения эритроцитов по объему)); исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов; СОЭ [23, 25].

• Рекомендуется эритропоэтин (ЭПО) сыворотки крови

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: определение ЭПО сыворотки крови является важным диагностическим критерием при обследовании пациентов с подозрением на ИП: в 85% наблюдений ЭПО ниже нормы [26]. Субнормальный ЭПО при отсутствии мутации JAK2V617F является основанием для исследования мутации гена JAK2 в 12 экзоне [2].

• Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная ПЦР на наличие мутации V617F гена JAK2, а при ее отсутствии - определение мутации гена JAK2 в 12 экзоне).

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: выявление мутации JAK2V617F с высокой степенью вероятности (чувствительность 97%, специфичность практически 100%) позволяет установить диагноз ИП у пациентов с соответствующей клинической картиной [2, 3].

2.1.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется УЗИ органов брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, УЗИ почек.

  Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств –

Комментарии: УЗИ органов брюшной полости проводится для оценки степени гепатомегалии и спленомегалии [24].

• Рекомендуется трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: при ИП морфологическое исследование трепанобиоптата костного мозга является малым диагностическим критерием. Однако гистологическое исследование костного мозга на момент диагностики следует выполнять всем пациентам с пороговым уровнем гемоглобина и гематокрита, что позволяет исключить ЭТ и ПМФ. Следует отметить, что диагноз ИП возможен при концентрации гемоглобина и гематокрите ниже диагностического порога. Это возможно у молодых пациентов при наличии дефицита железа (нормальный или даже сниженный гемоглобин при высоком уровне эритроцитов) и/или после острых кровотечений (снижение уровня гемоглобина, эритроцитов и гематокрита). Настороженность в отношении ИП должна быть по отношению к пациентам с состоявшимися абдоминальными тромбозами, особенно при наличии кожного зуда, эритромелалгии, спленомегалии, лейкоцитоза, тромбоцитоза и микроцитоза в периферической крови. Существует также специфическая форма ИП, которая представляет собой замаскированную / латентную ИП. В таких случаях обнаруживают мутации гена JAK2 и снижение ЭПО, но повышение концентрации гемоглобина не наблюдается [27].

2.1.5 Диагностические критерии истинной полицитемии

Рекомендовано устанавливать диагноз ИП в соответствии с критериями ВОЗ 2008г. на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей [4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии:

Большие критерии:

• Гемоглобин более 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин или другие признаки повышения массы циркулирующих эритроцитов (гематокрит >52% у мужчин, >48% у женщин).

• Мутация гена JAK2V617F или в 12 экзоне.

Малые критерии:

• При биопсии костного мозга – трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза.

• ЭПО сыворотки ниже референсных значений.

• Формирование эндогенных эритроидных колоний в культуре костномозговых клеток больного без добавления ЭПО.

Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев.

2.2 Диагностика эссенциальной тромбоцитемии

2.2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза для всех больных с подозрением на ЭТ, оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: стойкий тромбоцитоз в анализах крови в течение нескольких лет, тромботические осложнения в анамнезе (редкие локализации, у лиц молодого возраста) свидетельствует в пользу ЭТ. Для ЭТ характерны жалобы на жжение, парестезии и боли в пальцах кистей и стоп, нарушение зрения, перемежающуюся хромоту, приапизм, кровотечения при минимальных травмах, экстракции зубов [23, 24, 28].

2.2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется проведение физикального осмотра всем больным.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: обратить внимание на окраску кожи лица, ладоней, стоп, видимых слизистых, осмотром кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии) [23].

2.2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется клинический анализ крови

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора (гематокрит, подсчет числа ретикулоцитов, тромбоцитов, средних значений эритроцитарных индексов (MCV – средний объем эритроцита, MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците, МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, RDW – ширина распределения эритроцитов по объему)); исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов; СОЭ [25].

• Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная ПЦР на наличие мутации V617F гена JAK2, а при ее отсутствии определение мутаций генов CALR, MPL)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: молекулярно – генетическое исследование позволяет провести дифференциальную диагностику ЭТ и вторичного тромбоцитоза [25].

2.2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: с целью определения гепатомегалии, спленомегалии [23, 24].

• Рекомендуется трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: проведение трепанобиопсии гребня подвздошной кости с гистологическим исследованием трепанобиоптата необходимо для верификации диагноза; дифференциальной диагностики с ранней стадией первичного миелофиброза, ранней стадией истинной полицитемии [24].

2.2.5 Диагностические критерии ЭТ

• Рекомендовано диагноз ЭТ устанавливать в соответствии с критериями ВОЗ 2008г на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей (уровень доказательности А) [4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии:

• Постоянно повышенное количество тромбоцитов (более 450х109/л).

• Наличие в костном мозге пролиферации мегакариоцитов с преобладанием крупных и гигантских мегакариоцитов со зрелой морфологией. Отсутствует значительное увеличение или «левый сдвиг» элементов гранулоцитопоэза или эритроцитопоэза.

• Отсутствие других миелопролиферативных заболеваний.

• Мутация JAK2V617F или другой клональный маркер; при отсутствии мутации JAK2V617F – исключение вторичного тромбоцитоза.

Для установления диагноза необходимо наличие всех 4 критериев.

2.3 Диагностика первичного миелофиброза

2.3.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза для всех больных с подозрением на ПМФ, оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

  Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определьть объем обследования больного (необходимость проведения дополнительных диагностичексих мероприятий)[23, 24].

2.3.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется проводить физикальный осмотр для всех больных с подозрением на МПЗ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: оценка окраски кожи, видимых слизистых, осмотр кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпация печени и селезенки, оценка состояния легких, сердца желудочно-кишечного тракта, почек являются обязательными для проведения [23].

2.3.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови с использованием автоматического анализатора; исследование морфологии эритроцитов (дакриоциты), тромбоцитов, нейтрофилов; СОЭ [24].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование периферической крови (качественная ПЦР на наличие мутации V617F гена JAK2, а при ее отсутствии определение мутация гена CALR, MPL) [24].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендовано биохимический анализ крови (ЛДГ)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: уровень ЛДГ сыворотки кровия является малым диагностическим критерием ПМФ [23].

2.3.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: УЗИ позволит определить размеры печени, селезенки.

• Рекомендуется трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: клинические признаки заболевания неспецифичны – например, спленомегалия, анемия, могут быть обусловлены лимфомой селезенки с поражением костного мозга. Поэтому гистологическое исследование костного мозга введено в большие критерии диагностики первичного миелофиброза в классификации ВОЗ 2008г [4, 23, 24].

2.3.5 Диагностические критерии ПМФ

• Рекомендовано устанавливать диагноз ПМФ согласно классификации ВОЗ 2008 г [4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии:

Большие критерии:

• Пролиферация и атипия* мегакариоцитов, сочетающиеся с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза – повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоза (префиброзная клеточная фаза ПМФ).

• Отсутствие критериев ИП**, BCR/ABL1+ХМЛ***, МДС**** или других миелопролиферативных заболеваний.

• Наличие мутаций JAK2V617F, MPLW515L или MPLW515K, CALR, а при их отсутствии – исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии)*****.

Малые критерии:

• Лейкоэритробластоз.

• Повышение активности ЛДГ.

• Анемия.

• Пальпируемая селезенка.

Для постановки диагноза ПМФ необходимо наличие всех трех больших и двух малых критериев.

_________________________________________________________________________

*От малых до крупных мегакариоцитов с незрелой морфологией – нарушенным ядерно-цитоплазматическим соотношением, атипичными гиперхромными гиполобулярными/уродливыми ядрами, с формированием рыхлых и плотных кластеров.

** Исключение ИП основано на уровнях гемоглобина и гематокрита. Определение массы циркулирующих эритроцитов не требуется.

***Нет BCR-ABL1.

****Нет дизэритропоэза и дисгранулопоэза.

*****Пациенты с заболеваниями, приводящими к реактивному миелофибозу.

2.3.6 Диагностические критерии пост- ИП МФ / пост-ЭТ МФ.

• Рекомендовано установливать диагноза пост-ИП МФ / пост-ЭТ МФ на основании критериев ВОЗ 2008 [4].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии:

Обязательные критерии:

• Установленный ранее согласно критериям ВОЗ 2008г диагноз ИП или ЭТ.

• Фиброз костного мозга 2-3 (оценка по шкале 0-3) или 3-4 (оценка по шкале 0-4)

Дополнительные критерии:

• Анемия или снижение уровня гемоглобина ?20г/л от исходного уровня.

• Лейкоэритробластическая картина периферической крови.

• Увеличение размеров селезенки (пальпируемая селезенка более 5 см от края реберной дуги) или появление спленомегалии.

• Повышение уровня ЛДГ сыворотки крови.

• Появление конституциональных симптомов.

Для постановки диагноза пост-ИП МФ или пост-ЭТ МФ необходимо наличие 2 обязательных и, как минимум, 2 дополнительных критериев.

2.4 Дополнительные исследования

• Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение аллельной нагрузки мутантного JAK2V617F и «дикого» типов гена JAK2 методом real-time ПЦР [24].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: должно быть проведено во всех случаях при наличии диагностических возможностей

• Рекомендуется исследование обмена железа: ферритин сыворотки, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом [24].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: дефицит железа является одной из ведущих причин вторичного тромбоцитоза; при содержании гемоглобина ниже референсного уровня; при подозрении на наследственный гемохроматоз.

• Рекомендовано определение фолиевой кислоты, витамина В12

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: данные исследования необходимы для выбота лечебной тактики в терапии анемического синдрома у больных ПМФ.

• Рекомендовано ПЦР исследование (качественное) на ген BCR-ABL (транскрипты р210, р190)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в случае лейкоцитоза

• Рекомендовано стандартное цитогенетическое исследование костного мозга

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Показанием для проведения исследования является нетипичная клиническая, морфологическая картина заболевания. Частота выявления хромосомных аберраций до 10% на момент постановки диагноза.

• Рекомендовано стернальная пункция с подсчетом миелограммы, определение соотношения миелоидного и эритроидного ростков, количественной и качественной характеристики мегакариоцитов

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: определение соотношения миелоидного и эритроидного ростков, количественной и качественной характеристики мегакариоцитов [23]

• Рекомендовано биохимический анализ крови (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, холестерин, триглицериды)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: при МПЗ часто наблюдается гиперурикемия; выполнение б/х анализа крови необходимо для уточнения функциональной способности печени, что важно для выбора адекватной тактики терапии. Гиперхолестеринемия является дополнительным фактором риска тромботических осложнений [23].

• Рекомендовано коагулограмма (протромбиновый индекс, МНО, фибриноген, АЧТВ, тромбиновое время, антитромбин III, протеин C, протеин S, D-димер, агрегация тромбоцитов с АДФ, агрегация тромбоцитов с ристомицином, гомоцистеин)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: для оценки риска тромботических или геморрагических осложнений [23]

• Рекомендовано проведение молекулярно-генетического скрининга маркеров наследственной тромбофилии, гомоцистеина

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в случае тромботичеких событий в анамнезе; отягощенном семейном анамнезе [23].

• Рекомендовано проведение допплерографии церебральных артерий (сонных и позвоночных артерий)

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3). Комментарии: с целью обнаружения бляшек и измерения толщины комплекса интима – медиа [23].

• Рекомендуется проведение фиброэзофагогастроскопии с оценкой вен пищевода. Колоноскопия.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: для исключения наличия варикозного расширения вен, как проявления портальной гипертензии [23].

• Рекомендовано: маркеры гепатита В (HBsAg), IgG-антитела к вирусу гепатита С, реакция Вассермана, ВИЧ типов 1,2.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: проводится всем больным перед проведением инвазивных процедур.

• Рекомендовано УЗИ (допплерография) органов брюшной полости, сосудов портальной системы.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: при подозрении на тромбоз воротной вны, ветвей воротной вены, селезеночной вены, верхней брыжеечной вены; с целью исключения стеноза артерий почек [24].

• Рекомендовано МРТ брюшной полости с определением объема селезенки.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: при остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при тромбозе в системе портальных вен [24].

• Рекомендовано фиброэзофагогастроскопия с оценкой вен пищевода, колоноскопия.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: для исключения наличия варикозного расширения вен, как проявления портальной гипертензии [23].

• Рекомендовано общий анализ мочи

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: обратить внимание на наличие уратов, лейкоцитурию, бактериурию [23].

• Рекомендуется исследование функции внешнего дыхания, определение артериального рО2, рСО2

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: с целью выявления дополнительных причин для эритроцитоза, повышения концентрации гемоглобина, повышения гематокрита [23].

• Рекомендуется оценка кардиопульмонального статуса (ЭКГ, ЭхоКГ)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: оценка дополнительных факторов риска тромбогеморрагических осложнений, в случае терапии анагрелидом [23].

2.5 Консультации специалистов

• Рекомендуется консультация невролога, сосудистого хирурга

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: при наличии жалоб неврологического характера, в случае развития осложений (тромбоз воротной вены, ветвей воротной вены, селезеночной вены, верхней брыжеечной вены) [23].

3. Лечение

3.1 Лечение истинной полицитемии

3.1.1 Цели терапии ИП:

• предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;

• контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение веса, потливость, лихорадка, зуд);

• сведение к минимуму риска развития вторичного ОМЛ и пост-ИП МФ;

• предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

3.1.2 Методы терапевтического воздействия при ИП

• Профилактика тромботических осложнений: антиагреганты (ацетилсалициловая кислота (40-325 мг/сут), клопидогрел (75 мг/сут).

• Удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов: гемоэксфузии (кровопускания); эритроцитаферез (ЭЦФ) (ручной или аппаратный);

• Циторедуктивная терапия: Гидроксикарбамид 10-30 мг/кг/сут; ИНФ? 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю; руксолитиниб; Бусульфан.

• Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии).

• Профилактика (контроль факторов риска) и лечение сердечно сосудистых заболеваний

3.1.3 Суммированные рекомендации по лечению ИП.

• Рекомендовано для всех больных ИП проведение кровопусканий / ЭЦФ для поддержания гематокрита в пределах 40- 45%.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: кровопускание может производиться методом венепункции или венесекции, т. е. разрезом вены. Проводят в стерильных условиях, обычно в процедурном кабинете. Противопоказания: шок, коллапс и другие состояния, сопровождающиеся падением артериального давления, анемия, истощение и резко выраженный склероз мозговых сосудов, особенно у пожилых людей. Объем гемоэксфузии зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250–500 мл с последующим восполнением объема циркулирующей крови 0,9% раствором натрия хлорида. Либо предварительно проводят в/в капельную инфузию объема жидкости, превышающего планируемый объем кровопускания, и затем осуществляют гемоэксфузию. С целью уменьшения риска тромбозов на фоне гемоэксфузии также можно вводить внутривенно 5000 Ед гепарина натрия. Кровопускания проводятся через день, пожилым больным с сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией - дважды в неделю (либо уменьшается объем крови, удаляемой во время процедуры). Основной целью лечения является поддержание гематокрита на уровне 40–45%. При принятии решения о сеансах кровопусканий уровень гемоглобина не учитывается [28]. Алтернативой кровопусканиям является проведение аппаратного эритроцитофереза.

• Рекомендовано для всех больных ИП прием препаратов ацетилсалициловой кислоты (40-325 мг/сут), при непереносимости или противопоказаниях - клопидогрел (75 мг/сут).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++).

Комментарии: Рекомендованная доза ацетилсалициловой кислоты 40-325 мг/сут. Противопоказаниями к назначению ацетилсалициловой кислоты являются эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, желудочно-кишечное кровотечение, "аспириновая триада", наличие в анамнезе указаний на крапивницу, ринит, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, гемофилия, геморрагический диатез, гипопротромбинемия, расслаивающая аневризма аорты, портальная гипертензия, дефицит витамина К, печеночная и/или почечная недостаточность, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, синдром Рейе, детский возраст (до 15 лет - риск развития синдрома Рейе у детей с гипертермией на фоне вирусных заболеваний), I и III триместры беременности, период лактации, повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим салицилатам. Относительное противопоказание - тромбоцитоз >1500х109/л по причине повышенного риска кровотечений. В настоящее время выделяют клиническую и биохимическую аспиринорезистентность [2]Под клинической резистентностью понимают неспособность препарата предотвратить тромботический эпизод у конкретного больного. Биохимическую резистентность определяют, как недостаточное подавление функции тромбоцитов на фоне приема препаратов ацетилсалициловой кислоты, установленное по результатам различных лабораторных тестов. В зависимости от причин, приведших к аспиринорезистентности, выделяют истинную и ложную резистентность. К возможным причинам псевдорезистентности относят низкую приверженность пациентов к приему препарата, лекарственные взаимодействия, неадекватные дозы препарата, снижение биодоступности, нарушение регуляции альтернативных (не тромбоцитарных) путей продукции тромбоксана, ускоренное обновление тромбоцитов. Истинная устойчивость к ацетилсалициловой кислоте может быть обусловлена полиморфизмом генов циклооксигеназы, гликопротеинов GPIIb/llla, GPIba, GPVI, рецепторов P2Y1, P2Y12 к аденозиндифосфату. Одной из самых изучаемых причин ложной резистентности к ацетилсалициловой кислоте является недостаточная концентрация препарата в крови, связанная со снижением биодоступности кишечнорастворимых лекарственных форм. Важно помнить, что при использовании низких (75–150 мг/сут) доз кишечнорастворимых форм биодоступность ниже, поэтому указанные дозы могут быть недостаточными для ряда пациентов. При непереносимости, неэффективности или наличии противопоказаний к приему препаратов ацетилсалициловой кислоты назначаются клопидогрел (75 мг/сут).

• Рекомендовано для всех больных ИП купирование сердечно-сосудистых факторов риска.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гиперглюкоземии, нормализация веса, адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний снижает риск тромботических осложнений [23].

• Рекомендовано при гиперурикемии применяется аллопуринол в дозе 100–300 мг/сутки.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: показанием к поведению терапии аллопуринолом является повышенный уровень мочевой ксилоты, в том числе при отсутствии клинической симптоматики. Назначение препарата - под контролем уровня мочевой кислоты в крови [24].

• Рекомендовано для больных ИП при наличии жалоб на кожный зуд назначение препаратов ацетилсалициловой кислоты. В качестве симптоматического лечения применяют Н1 или Н2-антагонисты гистамина, противоэпилептические препараты (прегабалин), анксиолитики (фабомотизола дигидрохлорид), ультрафиолетовую фототерапию в комбинации с псораленом (PUVA). При неэффективности симптоматической терапии - миелосупрессивные препараты (гидроксикарбамид, препараты ИНФ? или руксолитиниб) [24].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: патогенетического средства для лечения кожного зуда не существует.

• Рекомендовано для пациентов с ИП группы низкого риска развития тромбогеморрагических осложнений показана циторедуктивная терапия в случаях плохой переносимости кровопусканий / ЭЦФ, частых кровопусканиях (при необходимости проведения гемоэксфузий чаще, чем 1 раз в 3 месяца), симптоматической или прогрессирующей спленомегалии (исключая синдром Бадда-Киари), признаках прогрессирования болезни (потеря веса, потливость, нарастание лейкоцитоза и/или тромбоцитоза) [24, 30].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии: Гидроксикарбамид может быть рекомендован как терапия первой линии у пациентов с ИП любого возраста [31]. Однако из-за наличия данных о возможном лейкозогенном эффекте, генотоксичности препарата, у молодых пациентов, а также у беременных проведение терапии гидроксимочевиной в первой линии лимитировано.

Препараты ИФН? являются эффективным средством терапии ИП, является эффективным средством лечения ИП, у части больных может быть получен молекулярный ответ [32]. Однако широкое применение ИФН? ограничивается плохой переносимостью.

Руксолитиниб показан для лечения больных ИП, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг 2 раза в день. При снижении концентрации гемоглобина < 120 г/л следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата. При снижении концентрации гемоглобина < 100 г/л рекомендовано снижение дозы. При снижении концентрации гемоглобина < 80 г/л лечение руксолитинибом должно быть приостановлено. Лечение препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется терапевтичексий эффект.

Бусульфан является цитостатическим препаратом алкилирующего действия, применение которого позволяет эффективно контролировать заболевание. Однако длительный прием бусульфана повышает риск прогрессирования заболевания с исходом во вторичный ОМЛ [33]. Бусульфан следует назначать пациентам старше 70 лет, которые не переносят гидроксимочевину, ИФН?. Препарат назначают по 2-4 мг ежедневно до суммарной дозы 200 мг.

• Рекомендовано для пациентов группы промежуточного и высокого риска развития тромбогеморрагических осложнений - проведение циторедуктивной терапии во всех случаях. Выбор препарата определяется возрастом больного (табл. 1) [31].

Таблица 1. Выбор циторедуктивной терапии с учетом возраста пациента.

Возраст пациента	Первая линия	Вторая линия	Третья линия
<50 лет	ИНФ??? или гидроксикарбамид??	Гидроксикарбамид??	Руксолитиниб
50-70лет	Гидроксикарбамид??	Руксолитиниб или интерферон	ИНФ??? или руксолитиниб
?70 лет	Гидроксикарбамид??, бусульфан??	Бусульфан??, гидроксикарбамид??	Руксолитиниб

• Рекомендовано проведение оценки эффективности и переносимости проводимой терапии (гидроксимкарбамид) на основании критериев Европейской организацией по изучению и лечению лейкозов (ELN)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: Данные критерии рекомендованы для использования в рамках клинических исследований, но представляется целесообразным их применение в клинической практике. Разработаны критерии гематологического, молекулярно-генетического и морфологического ответов, но их использование рекомендовано в рамках клинических исследований для унифицирования интерпретации полученных результатов.

• Рекомендованы критерии резистетности ИНФ? и руксолитиниба: недостижение полного гематологического ответа на максимально переносимой дозе препарата к 6 месяцам лечения.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в настоящее время нет четких критериев эффективности (целевые показатели ответа и сроки их достижения) препаратов ИНФ?, бусульфана и руксолитиниба.

• Рекомендовано проведение оценки резистентности / непереносимости гидроксикарбамида на основании критериев резистентности/непереносимости гидроксикарбамида у больных ИП ELN 2009.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии:

1 Необходимость кровопусканий для поддержания гематокрита <45% после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной 2000 мг/день ИЛИ

2 Неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты >400 х109/л И лейкоциты >10 х 109/л) после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом 2000 мг/день ИЛИ

3 Невозможность редуцировать массивную спленомегалию (более 10 см ниже реберной дуги при пальпации) ИЛИ

Невозможность облегчить симптомы, вызванные массивной спленомегалией после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной 2000 мг/день ИЛИ

4 АЧН <1,0 х109/л или тромбоциты <100 х109/л или гемоглобин <10 х109/л при минимальной дозе гидроксимочевины, необходимой для достижения полного или частичного ответа ИЛИ

5 Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная гидроксикарбамидом (изменения со стороны кожи и слизистых, гастроинтестинальные симптомы, пневмонит, лихорадка) при любой дозе гидроксимочевины [34].

• Рекомендован переход на другую линию показан в случае неэффективности или непереносимости к проводимой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в случае удовлетворительной переносимости возможно эскалация дозировки препарата [31]

• Рекомендовано возмещение дефицита железа.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: В случае дефицита железа, вызванного кровопусканием / ЭЦФ или анемии, развившейся вследствие кровотечений, в исключительных случаях может рассматриваться необходимость терапии препаратами железа. Данную терапию следует проводить при постоянном тщательном мониторинге показателей крови [31].

3.2 Лечение эссенциальной тромбоцитемии

3.2.1 Цели терапии ЭТ:

• предупредить возникновение тромботических или геморрагических осложнений;

• минимизировать риск прогрессирования заболевания с исходом в пост-ЭТ МФ или ОМЛ;

• контроль симптомов интоксикации;

• предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических манипуляций.

• Рекомендован целевой уровень тромбоцитов у пациентов, получающих терапию: нижняя граница нормы - 400 х 109/л.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

3.2.2 Методы терапевтического воздействия при ЭТ

• Рекомендоваными методами терапии ЭТ являются профилактика тромботических осложнений; циторедуктивная терапия; лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии) [35].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел). Циторедуктивная терапия (Гидроксикарбамид 10-30 мг/кг/сут; ИНФ? 1,5-5 млн МЕ 3 раза в неделю; Анагрелид 2-10 мг/сут) [35]

3.2.3 Суммированные рекомендации по терапии ЭТ (уровень доказательности C):

• Рекомендована для всех больных ЭТ профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (устранение факторов риска) [23];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: профилактика сердечно-сосудистых факторов риска снижает риск тромботических осложнений.

• Рекомендован для всех пациентов с ЭТ прием препаратов ацетилсалициловой кислоты (40-325 мг/сут), при резистентности и/или непереносимости ацетилсалициловой кислоты показано назначение других дезагрегантов - клопидогрел (75 мг/сут).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии: В ретроспективном исследовании с включением больных ЭТ с сердечно-сосудистыми факторами риска использование препаратов ацетилсалициловой кислоты явилось эффективным методом профилактики венозных и артериальных тромбозов [35]. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты показали эффективность для профилактики развития микроциркуляторных нарушений (головная боль, головокружение, преходящие неврологические нарушения шум в ушах, атипичные боли за грудиной, парестезии, эритромелалгия) [36]. Назначение препаратов ацетилсалициловой кислоты совместно с анагрелидом требует осторожности из-за повышенного риска кровотечений и не может быть рекомендовано пациентам с кровотечениями в анамнезе.

• Рекомендовано для всех пациентов проведение плановых хирургических вмешательств и лечения у стоматолога после нормализации числа тромбоцитов

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: проводимая терапия должна быть заблаговременно (в соответствии с фармакокинетикой применяемого препарата) прекращена до оперативного вмешательства и продолжена после [24].

• Рекомендовано для пациентов с ЭТ группы низкого риска – наблюдение.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: циторедуктивная терапия не показана в связи с низким риском тромботических осложнений.

• Рекомендовано для пациентов с ЭТ группы низкого риска в случаях тромбоцитоза более 1500 из-за риска кровотечений; перед плановыми хирургическими вмешательствами; прогрессирование болезни (увеличение числа тромбоцитов более чем на 300 за 3 месяца, появление спленомегалии, появление конституциональных симптомов); осложнения (тромбоз или кровотечение) циторедуктивная терапия [31].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Терапевтический эффект гидроксикарбамида заключается в снижении тромбоцитоза, профилактике тромботических осложнений. В исследовании РТ-1 показана большая эффективность гидроксикарбамида в сравнении с анагрелидом в предотвращении артериальных тромбозов [37]. Определенные опасения вызывает возможный лейкозогенный эффект при длительном применении, в связи с чем гидроксикарбамид в первой линии молодым больным с ожидаемой длительной продолжительностью жизни следует назначать с осторожностью. Гидроксикарбамид рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте > 60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте > 40 лет. Вторая линия терапии у других категорий больных с промежуточным и высоким риском развития тромбозов. Гидроксикарбамид не следует использовать при беременности или при планировании беременности.

ИФН? рекомендуется как препарат выбора в качестве терапии первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте <60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте <40 лет. ИФН? является предпочтительным препаратом первой линии у молодых пациентов. Его можно применять и у пациентов старше 60 лет при резистентности и/или непереносимости гидроксикарбамидом в качестве терапии второй линии.

Анагрелид ингибирует функцию тромбоцитов, подавляя фосфодиэстеразу типа 3 с последующим увеличением уровня цАМФ, реорганизацией цитоскелета, активацией фибриногена. Анагрелид обладает способностью влиять на функции тромбоцитов (антиагрегантный эффект), но уже при низких дозах вызывает падение уровня тромбоцитов [38]. Препарат следует назначать только после кардиологического обследования. У больных ишемической болезнью сердца лечение начинают только после оценки пользы и потенциального риска. Препарат не следует принимать вместе с кофе. Рекомендуемая начальная доза анагрелида 1 мг или 0,5 мг 2 раза в сутки, которую увеличивают каждые 5-7 дней на 0,5 мг до тех пор, пока количество тромбоцитов не снизится. Средняя суточная доза соствляет 2 мг. Следует использовать минимальную эффективную дозу, которая будет достаточной для поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600х109/л, а в идеале - до нормального уровня. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми, слабо выражены и преходящи и не требуют проведения лечебных мероприятий для их устранения. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются головные боли, тахикардия, задержка жидкости, сердечная недостаточность, аритмии. Частота и выраженность побочных реакций снижается при продолжении терапии. Показаниями к назначению анагрелида являются: терапия первой линии у больных ЭТ с промежуточным риском развития тромбозов в возрасте <60 лет и у больных ЭТ с высоким риском развития тромбозов в возрасте <40 лет. Вторая линия терапии у других категорий больных с промежуточным и высоким риском развития тромбозов.

• Рекомендовано для пациентов c ЭТ группы промежуточного риска возраст <60 лет: 1-ая линия – наблюдение, ИФН? и/или анагрелид; 2-ая линия гидроксикарбамид и/или анагрелид [31];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

• Рекомендовано для пациентов группы промежуточного риска возраст >60 лет: 1-ая линия гидроксикарбамид, 2-ая линия анагрелид и/или ИФН? [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

• Рекомендовано для пациентов группы высокого риска возраст <40 лет: 1-ая линия – ИФН? и/или анагрелид; 2-ая линия гидроксикарбамид [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

• Рекомендовано для пациентов группы высокого риска возраст >40 лет: 1-ая линия гидроксикарбамид, 2-ая линия анагрелид и/или ИФН? [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

• Рекомендована сочетанная терапия (гидроксикарбамид + анагрелид, гидроксикарбамид+ ИФН?) в качестве терапии второй линии у пациентов, если при монотерапии развиваются побочные эффекты, не позволяющие прием дозы препарата, адекватной для контроля уровня тромбоцитов [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

• Рекомндовано проведение оценки резистентности/непереносимости гидроксикарбамида у больных ЭТ в соответствии с критериями ELN в 2009г

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии:

1 Тромбоциты >600 х109 /л, после 3 месяцев терапии гидроксикарбамидом 2000 мг/день (2500 мг/день у больных более 80кг) ИЛИ

2 Тромбоциты >400 х109 /л, лейкоциты <2,5 х109 /л, при любой дозе гидроксикарбамида ИЛИ

3 Тромбоциты >400 х109 /л, гемоглобин <100г/л, при любой дозе гидроксикарбамида ИЛИ

4 Язвы на голенях или другая токсичность, опосредованная гидроксикарбамидом при любой дозе гидроксикарбамида

5 Лихорадка, вызванная приемом гидроксикарбамида [39].

3.3 Лечение первичного миелофиброза, постполицитемического, посттромбоцитемического миелофиброза

3.3.1 Цели терапии больных ПМФ:

• контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей выживаемости;

• облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации);

• предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

3.3.2 Суммированные рекомендации по терапии ПМФ

• Рекомендованы факторы, влияющие на выбор варианта лечения больных ПМФ.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: группа риска (по системам IPSS, DIPSS, DIPSS+); наличие и степень выраженности симптомов заболевания; возраст больного; коморбидность; наличие совместимых по системе HLA доноров и возможность выполнения алло-ТГСК.

• Рекомендовано проводить выбор метода лечения с учетом отнесения больного в группу риска в соответствии с прогностическими шкалами (IPSS, DIPSS, DIPSS+) [40, 41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Низкий и промежуточный-1 риск. Как правило, это больные с нормальным или незначительно сниженным уровнем гемоглобина, умеренным лейкоцитозом без бластемии, с умеренным фиброзом костного мозга. Применение агрессивных методов лечения у таких больных сопряжено с большим риском побочных эффектов, чем риски прогрессирования заболевания. При отсутствии симптомов интоксикации и осложнений часто оправдано только динамическое наблюдение. При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии в течение одного-двух лет от дебюта заболевания должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТГСК. Терапию следует начинать при появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность пациента: коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами (дарбэпоэтин-альфа, эпоэтин-альфа, эпоэтин-бета), андрогенами (даназол); купирование симптомов опухолевой интоксикации глюкокортикоидами (преднизолон). Быстро прогрессирующая симптоматическая спленомегалия (с угрозой разрыва), наличие конституциональных симптомов, неэффективность проводимой симптоматической терапии являются показаниями для проведения циторедуктивной терапии. В качестве патогенетических средств могут быть рекомендованы ингибиторы JAK2. У пациентов низкой группы риска ингибиторы JAK2 показаны в случае прогрессирующей и/или симптомной спленомегалии без эффекта от терапии гидреа и/или препаратами ИНФ?. У больных промежуточной-1 группы риска ингибиторы JAK2 рекомендованы при наличии симптомов опухолевой интоксикации или прогрессирующей спленомегалии в качестве второй и последующей линия терапии, т.е. при резистентности или неэффективности стандартной циторедуктивной терапии (гидроксикарбамид, ИНФ?) в течение 3-6 месяцев. Промежуточный-2 и высокий риск. Как правило, это больные с клинически значимой анемией, высоким лейкоцитозом со сдвигом до бластов, иногда с тромбоцитопенией, выраженным фиброзом костного мозга, нередко со специфическими для ПМФ поломками кариотипа. У данной категории больных в ближайшие годы может произойти бластная трансформация. При выборе тактики лечения больных моложе 60 лет без выраженной сопутствующей патологии должна быть обсуждена возможность проведения алло-ТГСК. При невозможности проведения алло-ТГСК назначается циторедуктивная и симптоматичекая терапия. Преимущественно используется лекарственная терапия с выбором препаратов в соответствии с клиническими проявлениям заболевания как с целью улучшения качества жизни, так и увеличения ее продолжительности. Основной перспективой дальнейшего улучшения результатов лечения у больных, отнесенных в группы промежуточного-2 и высокого риска, является применение ингибиторов JAK2. Назначение ингибиторов JAK2 показано в первой линии терапии при наличии симптоматической спленомегалии и/или конституциональных симптомов в сочетании с значительной спленомегалией. Для пациентов этих групп риска нет других альтернативных лекарственных средств для быстрого сокращения размеров селезенки и улучшения качества жизни.

3.3.2 Методы терапии ПМФ

Алло-ТГСК

• Рекомендовано проведение алло-ТГСК пациентам с ПМФ с промежуточным-2 или высоким риском по DIPSS и DIPSS+, без серьезных сопутствующих заболеваний, с cоматическим статусом 0-2 (ECOG), при наличии HLA-идентичного родственного или неродственного донора [43].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии: Пациенты с низким и промежуточным-1 риском также являются потенциальными кандидатами для алло-ТГСК и должны при появлении первых признаков прогрессии заболевания направляться для решения вопроса о возможности проведения алло-ТГСК. Пациенты в фазе трансформации в ОМЛ также могут быть кандидатами для алло-ТГСК после проведения индукционной терапии по программе острых лейкозов.

• Рекомендовано перед проведением алло-ТГСК у пациентов со значительной спленомегалией проведение циторедуктивной терапии, терапии ингибиторами JAK2, а также возможно проведение спленэктомии [43].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии: Влияние спленэктомии на исход алло-ТГСК в настоящий момент не вполне ясно и требует дополнительного изучения.

• Рекомендовано пациентам с длительным трансфузионным анамнезом и признаками перегрузки железом проведение курса хелаторной терапии перед алло-ТГСК [43].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1+).

Комментарии:

Медикаментозная терапия

• Рекомендвано назначение цитостатической терапии с целью сдерживания пролиферации опухолевого клона, контроля показателей крови, профилактики осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: предпочтительным является прием в подобранных с учетом индивидуальной переносимости дозах, позволяющих контролировать показатели крови. Препараты применяются, как правило, в качестве монохимиотерапии в низких дозах (Гидроксикарбамид 10-30 мг/кг/сут; Меркаптопурин 1-2 мг/кг/сут; Цитарабин 10-20 мг/м2/сут 10-14 дней каждый месяц; Бусульфан 0,5-4 мг/сут до суммарной дозы 200 мг [44].

• Рекомендован ИНФ? может как терапия первой линии у пациентов моложе 60 лет.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: При БФ эффективность терапии ИНФ? не доказана. Оптимальная доза ИНФ? не установлена, с учетом частых побочных эффектов и необходимости постоянной терапии лечение проводится в максимально переносимых дозах, обеспечивающих контроль показателей крови. Дозировка и режим введения также выбирается индивидуально с учетом переносимости: 1,5-3млн МЕ подкожно, через день, длительно. Сочетанное назначение цитостатиков с препаратами ИНФ? может повышать эффективность и позволять редуцировать дозы каждого препарата с улучшением переносимости [44].

• Рекомендовано применение эритропоэзстимулирующих агентов с целью стимуляции эритропоэза для купирования анемии и уменьшения потребности в гемотрансфузиях.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: более эффективно применение эритропоэзстимулирующих агентов при уровне эритропоэтина менее 125 МЕ/л, отсутствии трансфузионной зависимости и выраженной спленомегалии. Начальной дозой является 10 000 единиц три раза в неделю, доза удваивается до 20000 единиц через 1 месяц в случаях, когда ранний ответ не наблюдается. При недостаточном ответе доза может быть повышена в два раза. При отсутствии ответа лечение следует прекратить через 3-4 месяца. Вместе с тем, с учетом патогенеза заболевания общая эффективность введения эритропоэтинов составляет около 56% и длится в среднем около года [45].

• Рекомендована терапия гюкокортикоидными гормонами при ПМФ как средство купирования симптомов опухолевой интоксикации и в рамках сочетанной терапии с другими лекарственными препаратам.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при использовании глюкокортикостероидов необходимо учитывать противопоказания и побочные эффекты их длительного применения. В настоящее время при ПМФ применяются в качестве комбинированной терапии с иммуномодуляторами и симптоматической терапии, в различных дозах и схемах применения [46]. Относительными противопоказаниями к применению является наличие сахарного диабета и остеопении.

• Рекомендована терапия даназолом больным ПМФ с трансфузионно-зависимой анемией, при наличии симптомов опухолевой интоксикации.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2+).

1. Комментарии: Пациентам с массой тела менее 80 кг назначается даназол по 600 мг ежедневно, для пациентов с массой тела более 80 кг доза препарата составляет 800 мг. Оценка эффекта проводится после 6 месяцев терапии. При достижении ответа прием даназола должен быть продолжен в дозе 400 мг в день в течение 6 месяцев с дальнейшим снижением дозы до минимальной, необходимой для поддержания ответа, но не менее 200 мг в день. Всем пациентам, получающим даназол, биохимический анализ крови должен выполняться не реже раза в месяц, УЗИ печени каждые 6 - 12 месяцев, всем мужчинам должен проводиться контроль простатического специфического антигена (ПСА) как до начала лечения, так и на протяжении всего времени терапии. Лечение даназолом и другими андрогенами обычно хорошо переносится [4]Побочные эффекты андрогенов: задержка жидкости, повышение либидо, гирсутизм, гепатотоксичность, риск развития опухолей печени. Противопоказаниями для назначения андрогенов являются повышение уровня ПСА и/или наличие в анамнезе рака предстательной железы.

• Рекомендованы ингибиторы JAK2 для терапии пациентам, отнесенным в группу низкого и промежуточного-1 риска, с резистентностью к терапии гидроксикарбамидом, другими цитостатиками или ИФН?, а также пациентам из групп промежуточного-2 и высокого риска в касестве препарата первой линии терапии.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: руксолитиниб также может рассматриваться как препарат выбора для пациентов, которые нуждаются в быстром сокращении размеров селезенки и/или купировании симптомов опухолевой интоксикации перед алло-ТГСК. В случае отмены препарата развивается синдром «цитокиновой отдачи», выражающийся в быстром возврате симптомов интоксикации, вплоть до системной воспалительной реакции и спленомегалии. В связи с этим требуется постепенная отмена препарата, назначение глюкокортикостеродных гормонов в низких дозах [48].

Хирургическое лечение

• Рекомендовано хирургическое лечение (спленэктомия (СЭ), коррекция проявлений портальной гипертензии) В случае прогрессирующей спленомегалии с компрессионным синдромом (абдоминальный дискомфорт, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости), интоксикации, обусловленной огромной опухолевой массой, тяжелых гиперкатаболических симптомах, включая кахексию, глубокаую анемию, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопению, резистентную к традиционным методам терапии, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва, внепеченочная портальная гипертензия с угрозой развития кровотечения из желудка и пищевода.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

1. Комментарии: В предоперационном периоде необходима оценка сердечно-сосудистых, печеночных, почечных, метаболических и гемостатических рисков. Лапароскопическая спленэктомия не рекомендуется при ПМФ из-за высокого риска кровотечений [49]. После проведения СЭ у 3% больных развиваются осложнения, послеоперационная смертность составляет 9%. Важно отметить, что значительный послеоперационный тромбоцитоз наблюдается примерно у 20% пациентов и ведет к увеличению риска тромбоза. Именно по этой причине необходима нормализация количества тромбоцитов до и после СЭ. В постспленэктомическом периоде должна проводиться циторедуктивная терапия гидроксикарбамидом, в случае резистентности к гидроксикарбамиду – терапия кладрибином. В послеоперационном периоде в течение недели целесообразен тщательный мониторинг уровня тромбоцитов и коагулограммы, также в течение месяца с целью профилактики назначаются гепарин натрий или непрямые антикоагулянты (варфарин). Через неделю и 1 месяц после СЭ целесообразно выполнение УЗИ для исключения тромбозов абдоминальных вен [49]. Отдаленные осложнения СЭ, такие как гепатомегалия, лейкоцитоз, бластная трансформация, являются следствием естественного прогрессирования болезни. Бластная трансформация после проведения СЭ проявляется у 10-15% больных ПМФ [50, 5]Последнее обстоятельство, связано с отбором пациентов, а не истинным изменением в биологии болезни, поскольку нет никаких оснований полагать, что биология болезни, связанная с патологической пролиферацией клональных стволовых клеток, претерпевает изменения в результате СЭ. Больным с портальной гипертензией и варикозным расширением вен необходимо проводить исследования кровообращения в портальной системе в динамике. Поскольку портальная гипертензия, ассоциированная со спленомегалией, в постсленэктомическом периоде разрешается, в отличие от случаев вторичной внутрипеченочной обструкции, которые требуют системного портального шунтирования [52].

Лучевая терапия

• Рекомендована лучевая терапия у больных ПМФ с целью контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения, которые могут возникать при длительном течении заболевания, в печени и селезенке, в позвоночнике с развитием компрессии спинного мозга, лимфоузлах, плевре с развитием гидроторакса, брюшине с развитием асцита, коже и других органах

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: эффективным является, как правило, применение малых доз (0,1-0,5 Гр, разделенных на 5-10 сеансов). Использование лучевой терапии на область печени и селезенки имеет кратковременный (3-6 месяцев) эффект и сопряжено с риском усугубления цитопений и, в основном, проводится больным, имеющим противопоказания к СЭ [53].

Гемокомпонентная терапия

• Рекомендованы переливания эритроцитсодержащих сред при наличии анемического синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2++).

• Комментарии: неотложность и объем трансфузии определяет степень недостаточности кровообращения, а не уровень гемоглобина. Целевой уровень гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии должен быть выше 70 г/л, а при наличии сердечно-сосудистой патологии более 90 г/л [44].

• Рекомендовано переливанию тромбоконцентрата является уровень тромбоцитов ниже 10х109/л или тромбоцитопения с развитием геморрагического синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2++).

1. Комментарии: при наличии повышенного потребления тромбоцитов (фебрильная лихорадка, инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушения функции печени необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20х10/лПри наличии признаков ДВС-синдрома или кровотечении целевой уровень тромбоцитов, поддерживаемый с помощью трансфузий должен быть более 50х109/л [44].

3.3.3 Осложнения при ПМФ и тактика их лечения

Опухолевая интоксикация (лихорадка, проливные поты и потеря массы тела).

• Рекомендовано применение глюкокортикоидов и иммуномодуляторов, а также их комбинации, которые у значительной части пациентов приводят к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению общего состояния. Наиболее эффективными препаратами, оказывающими влияние на уровень провоспалительных цитокинов в настоящее время являются ингибиторы JAK2 [54].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: традиционная терапия, в виде гидроксимочевины, как правило, приводит к некоторому уменьшению выраженности опухолевой интоксикации, но полностью ее не купирует.

Спленомегалия

• Рекомендовано проведение циторедуктивной терапии (гидроксикарбамид, бусульфан, руксолитиниб).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Наиболее значительный эффект в редукции спленомегалии оказывают ингибиторы JAK2 [54].

• Рекомендовано проведение СЭ в случае неэффективности медикаментозной химиотерапии и наличии осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: осложнения - рефрактерный гемолиз, массивные рецидивирующие инфаркты селезенки, симптоматическая портальная гипертензия, тяжелые гиперкатаболические симптомы.

• Рекомендовано проведение паллиативной лучевой терапии в случае массивной симптоматической спленомегалии, с уровнем тромбоцитов >50х109/л, у пациентов, для которых хирургическое вмешательство противопоказано [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии:

Анемия

• Рекомендовано проведение обследования с целью уточнения этиологтии анемии перед началом терапии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при планировании лечения необходимо помнить, что анемия при ПМФ может носить полиэтиологичный характер и являться как признаком прогрессирования заболевания, так и следствием дефицита витаминов и микроэлементов, а также развиваться вследствие сопутствующей патологии. Поэтому в рамках обследования помимо определения уровня гемоглобина и числа эритроцитов необходимо провести подсчет ретикулоцитов, определение показателей обмена железа (сывороточное железо, ОЖСС, трансферрин, ферритин), уровней витамина В12 и фолиевой кислоты, эритропоэтина.

• Рекомендовано в случае дефицита железа назначение пероральных препаратов железа

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: дозировка препаратов 4-5 мг/кг или не менее 200 мг в сутки.

Контроль клинического анализа крови и обмена железа при лечении целесообразно проводить ежемесячно. Критерием эффективности лечения является повышение уровня гемоглобина до нормы или более чем на 15-20 г/л от исходного уровня в течение месяца лечения. После нормализации уровня гемоглобина для восполнения запасов железа в организме прием его препаратов целесообразно продолжать около трех месяцев. В дальнейшем периодически 1 раз в 3-6 месяцев необходимо проводить контроль показателей ферростатуса [44].

• Рекомендовано парентеральное введение цианокобаламина в дозировке, соответствующей степени тяжести анемии в случае дефицита витамина В12.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: в течение первого месяца лечения ориентировочные дозировки являются следующими: 200 мкг в сутки при анемии легкой степени, 400 мкг в сутки при анемии средней степени и 600 мкг в сутки при анемии тяжелой степени. Поддерживающая доза цианкобаламина составляет 200-500 мкг ежемесячно [44].

• Рекомендовано назначается фолиевая кислота при фолиеводефицитной анемии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: ориентировочная доза с учетом частых сопутствующих заболеваний с нарушением всасывания составляет 5 мг в сутки. После нормализации уровня гемоглобина целесообразно проведение поддерживающей терапии в дозе 1 мг в сутки [44].

• Рекомендована специфическая стимуляция эритропоэза может также проводиться и с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: ответ на терапию наблюдается приблизительно у половины больных и продолжается в среднем год [45].

• Рекомендованы в рамках клинических исследований глюкокортикоиды в низких дозах, андрогены и иммуномодуляторы [46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: воздействие на иммунологические механизмы развития анемии при ПМФ и нормализации цитокинового баланса

Инфекционные осложнения

• Рекомендовано при инфекционных осложнениях, возникших на фоне нейтропении использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (филграстим) 5 мкг/кг/сут, а также иммуноглобулина человеческого нормального в дозах 0,2-0,5 г/кг 3-5 дней и проведение плазмафереза с целью дезинтоксикации и улучшения чувствительности к лекарственным препаратам [44].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии: лейкопения и нейтропения, являющиеся иногда проявлениями заболевания обусловливают повышение частоты возникновения инфекционных осложнений у больных ПМФ. Определенный вклад в развитие иммунодефицита вносит и цитокиновый дисбаланс, являющийся одним из ключевых звеньев патогенеза. Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения ПМФ, также могут усугублять нейтропению. Инфекционные процессы у больных ПМФ часто протекают атипично, так как повышение температуры, в том числе и фебрильное, может являться и симптомом опухолевой интоксикации.

• Рекомендовано лечение бактериальной, грибковой, вирусной инфекции должно проводиться в соответствиии с рекомендациями и стандартами антибактериальной, противовирусной, противогрибковой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Тромбоцитопения и геморрагический синдром

• Рекомендовано проведение терапии, направленной на профилактику кровотечений.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: назначение препаратов аскорбиновой кислоты, этамзилата, исключение факторов риска – нормализация венозного давления (уменьшение портальной гипертензии с помощью бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, сосудистого шунтирования), профилактика поражения слизистых (увлажнение слизистой носа, секретолитики для профилактики язвообразования, местная терапия геморроидальных венозных узлов)[44].

• Рекомендовано переливание тромбоцитного концентрата только при наличии геморрагического синдрома или при высоком риске кровотечений, к тому же при многократных трансфузиях может развиться резистентность к переливаниям в связи с аутоиммунизацией. Для коррекции ДВС-синдрома и нарушений плазменного звена гемостаза также применяют переливания свежезамороженной плазмы в адекватных дозах и введения рекомбинантных факторов свертывания [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+).

Комментарии:

Очаги экстрамедуллярного кроветворения

• Рекомендовано проведение местной лучевой терапии в низких дозах при наличие локальных клинических симптомов, связанных с экстрамедуллярными очагами является [55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+– ).

Комментарии: разовая доза 1 Гр, курсовая доза 10 Гр.

Мочекислый диатез (вторичная подагра)

• Рекомендовано контролировать уровень мочевой кислоты во время первичной диагностики и при проведении лечения до нормализации числа лейкоцитов и размеров селезенки. Предупредить проявление симптомов гиперурикемии может адекватная скорости лизиса опухоли гидратация с назначением гидрокарбонатных минеральных вод для предупреждения выпадения в осадок кристаллов мочевой кислоты в почках и назначение аллопуринола.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: дозировка аллопуринола 300-600 мг/сут с коррекцией дозы в зависимости от уровня мочевой кислоты сыворотки крови.

• Рекомендовано назначение нестероидных противоспалительны средств перорально и местно на область сустава в виде мазей и гелей при развитии подагрической атаки применяются.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при наличии мочекаменной болезни проводят профилактику обострений хронического пиелонефрита уросептиками, при бактериальных обострениях пиелонефрита применяют антибиотики широкого спектра: фторхинолоны, макролиды, аминогликозиды в сочетании с противомикробными препаратами нитрофуранового ряда и др. Быстрого снижения уровня мочевой кислоты крови можно добиться применением афферентных методов – ультрафильтрации крови с криоплазмосорбцией [44].

Вторичный гемосидероз

• Рекомендована терапия препаратом деферазирокс после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л), возможно проведение МРТ печени в T2 режиме. Рекомендуемая начальная суточная доза деферазирокса составляет 20 мг/кг массы тела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшения количества железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг. Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормальной концентрации железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг [44].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2++).

Комментарии: длительное использование трансфузий в терапии ПМФ в связи с отсутствием в организме активных механизмов выведения железа и ограниченной возможности его депонирования в печени, при количестве трансфузий более 20-25 доз приводит к развитию вторичного гемосидероза, характеризующегося интерстициальным накоплением железа в органах и тканях. Наиболее частые клинические проявления гемосидероза связаны с поражением сердца, печени, поджелудочной железы, сетчатки глаза [44].

• Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы деферазирокса каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить «шагами»; «шаг» составляет 5-10 мг/кг.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2++).

• Комментарии: yправление корректирующих изменений дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности препарата в дозе 30 мг/ кг (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне ? 2500 мкг/ л), дозу следует увеличить до 40 мг/ кг. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Пациентам при достижении целевой концентрации ферритина сыворотки (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с «шагом» 5-10 мг/кг) снижение дозы препарата для того, чтобы обеспечить поддержание концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом [44].

4. Реабилитация

Реабилитация при МПЗ основана на комплексном подходе, включающем различные методы восстановления организма. Основой при этом является формирование правильного образа жизни больных, а также диетотерапия, фармакотерапия, физиотерапия и адекватная физическая активность.

Основные направления реабилитации:

• медикаментозная терапия;

• оптимизация физической активности;

• соблюдение диеты;

• предупреждение стрессовых ситуаций и переутомления;

• борьба с вредными привычками;

• работа с психологом;

• диспансерное наблюдение;

Реабилитация больных наряду с медикаментозной терапией и физической активизацией включает немедикаментозную и медикаментозную психокоррекцию в связи с различными психологическими нарушениями: тревожностью, внутренней напряженностью, раздражительностью, склонностью к уходу в болезнь, обилием жалоб на общее состояние.

Медикаментозная терапия больных на амбулаторно-поликлиническом этапе реабилитации проводится индивидуализированно, в зависимости от особенностей течения заболевания.

Психологическая реабилитация включает разъяснительные беседы с целью формирования у больного и родственников больного адекватных представлений о болезни и путях избавления от нее и ее последствий, о необходимости соответствующего образа жизни, т. е. режима труда, отдыха и питания, некоторых привычек как факторов риска осложнений МПЗ. Психологическая реабилитация не менее важна, чем медикаментозная, так как у больных часто отмечаются страх смерти, снижение настроения, тревога, нарушение сна.

Вышеописанные мероприятия должны применяться в комплексе, а их характер подбирается индивидуально для каждого пациента: именно такой подход к восстановлению будет давать наиболее плодотворные результаты.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика и диспансерное наблюдение больных истинной полицитемией

Обязательными для мониторинга эффективности терапии являются клинико-гематологические показатели (динамика системных проявлений заболевания, показатели периферической крови, пальпаторная оценка размеров селезенки и печени). Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 2. При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Таблица 2. Частота динамического обследования больных ИП (уровень доказательности D)

Исследование	Периодичность мониторинга
Общий (клинический) анализ крови с определением гематокрита, с подсчетом лейкоцитарной формулы	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина
Биохимические показатели (билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, креатинин, мочевина)	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии
Коагулограмма (АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген)	По показаниям
УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год и дополнительно по показаниям
Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза	При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии).

Таблица 3. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП [48].

Ответ	Критерии ответа при ИП
Полный ответ (ответ в течение 12 недель)	1 Гематокрит <45% без кровопусканий
2 Тромбоциты ?400 х 109 /л
3 Лейкоциты ?10 х 109 /л
4 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ)
5 Нет симптомов заболевания (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль)
Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев.
Частичный ответ (ответ в течение 12 недель)	1 Гематокрит <45% без кровопусканий ИЛИ
2 Ответ по всем другим критериям
Нет ответа	Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа

Тактика ведения пациентов в настоящее время зависит только от клинико-гематологического ответа на терапию. Следует отметить, что у части пациентов при лечении препаратами ИФН? или ингибиторами JAK2 (руксолитиниб) может быть достигнут и молекулярный ответ (табл. 4). Однако прогностическая значимость молекулярных ответов неизвестна.

Таблица 4. Оценка молекулярного ответа при лечении ИП [48]

Тип ответа	Определение
Полный ответ	Снижение аллельной нагрузки молекулярного маркера (JAK2V617F и пр.) до уровня, не поддающегося определению
Частичный ответ. Может применяться только для больных с уровнем аллельной нагрузки > 10 % при первоначальном исследовании	Снижение ? 50 % от уровня при первона- чальном исследовании у больных с уровнем аллельной нагрузки < 50 % при первоначальном исследовании или снижение ? 25 % от уровня при первоначальном исследовании у больных с уровнем аллельной нагрузки > 50 % при первоначальном исследовании
Отсутствие ответа	Любой ответ, не соответствующий полному или частичному ответу

В настоящее время нет однозначных рекомендаций по контролю эффективности лечения на основании исследования костномозгового кроветворения [57]. В рамках клинических исследований гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга проводится 1 раз в год для оценки изменения степени фиброза, признаков патоморфоза/дисплазии различных ростков миелопоэза.

5.2 Профилактика и диспансерное наблюдение больных эссенциальной тромбоцитемией

Своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов позволяет получить точные данные о результатах применения различных способов лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации. Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 5. При необходимости (наличие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Таблица 5. Частота динамического обследования больных ЭТ (уровень доказательности D)

Исследование	Периодичность мониторинга
Общий (клинический) анализ крови развернутый	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов
Биохимические показатели (билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота)	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии
Коагулограмма (АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген)	На момент установления диагноза, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами раз в 1-3 месяца
УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год
Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и гистологической оценкой степени фиброза	При установлении диагноза, далее при появлении признаков, свидетельствующих о прогрессировании заболевания (анемия, развитие лейкоцитоза, сдвига влево в лейкоцитарной формуле, повышение уровня сывороточного ЛДГ, появление спленомегалии)

Таблица 6. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ЭТ [48].

Ответ	Критерии ответа
Полный ответ (сохранение ответа в течение 12 недель)	1 Тромбоциты ?400 х 109 /л
2 Нет симптомов, опосредованных заболеванием (микрососудистые нарушения, зуд, головная боль)
3 Нормальные размеры селезенки (УЗИ/КТ/МРТ)
4 Лейкоциты ?10 х 109 /л
Констатация полной ремиссии возможна только при наличии всех 5 критериев.
Частичный ответ (сохранение ответа в течение 12 недель)	Пациенты, кто не соответствует критериям полного ответа
1 Тромбоциты ?600 х 109 /л или снижение более 50% от исходного уровня.
Нет ответа	Любой ответ, который не удовлетворяет критериям частичного ответа.

Нет достоверных рекомендаций по контролю молекулярного ответа (качественный, количественный молекулярный анализ на JAK2V617F).

Исследование костномозгового кроветворения целесообразно проводить в случае решения вопроса о необходимости смены проводимой терапии, при оценке трансформации в пост-ЭТ МФ.

5.3 Профилактика и диспансерное наблюдение больных первичным миелофиброзом

В зависимости от методов оценки и степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды ответа: клинико-гематологический, цитогенетический и гистологический.

Клинико-гематологический ответ оценивается по наличию или отсутствию симптомов интоксикации, спленомегалии, показателям крови и может быть полным или частичным, а также свидетельствовать о прогрессировании заболевания [58]. Критерии определения клинико-гематологического ответа приведены в табл. 7.

Таблица 7. Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ПМФ (ПМФ, пост-ИП МФ, пост-ЭТ МФ)

Критерий	Полный ответ	Частичный ответ	Прогрессия
Симптомы интоксикации	Отсутствие симптомов		Появление симптомов
Селезенка	Не пальпируется	Уменьшение размеров селезенки ?50% при размерах ?10 см ниже реберной дуги или снижение размеров селезенки ?30% при размерах ?10 см ниже реберной дуги	Увеличение размеров селезенки ?50% при размерах ?10 см ниже реберной дуги или увеличение размеров селезенки ?30% при размерах ?10 см ниже реберной дуги
Гемоглобин	?120 г/л; для больных со стабильным Hb>110г/л не нуждающихся в гемотрансфузиях	Увеличение Hb?20г/л, но ?120г/л при отсутствии зависимости от трансфузий или снижение потребности ?50% в трансфузиях	Снижение Hb?20г/л или возникновение зависимости от трансфузий или повышение потребности ?50% в трансфузиях для больных, нуждающихся в гемотрансфузиях
Лейкоциты	4 – 10 х 109/л	Снижение ?50% без нормализации при лейкоцитозе >20 х 109/л или повышение более чем на 1 х 109/л без нормализации при лейкопении <4 х 109/л	Повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией
Тромбоциты	150 – 450 х 109/л	Снижение ?50% без нормализации при тромбоцитозе >800х109/л или повышение ?50х109/л без нормализации при тромбоцитопении <100х109/л	Повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией

Цитогенетический ответ (при наличии возможности проведения цитогенетического исследования) оценивается при цитогенетическом исследовании костного мозга в динамике, при необходимости (неинформативность рутинной цитогенетики, скрытые аберрации) проводится FISH исследование [58].

Проведение трепанобиопсии с гистологическим исследованием костного мозга и оценкой степени фиброза по стандартизованной шкале позволяет оценить гистологический ответ, достижение которого стало возможным при применении новых методов лечения ПМФ [58].

Нет однозначных данных о целесообразности цитогенетического и гистологического мониторинга у больных ПМФ.

Рекомендуемая периодичность обследования представлена в табл. 8. При необходимости (наличие осложнений) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной.

Таблица 8. Частота динамического обследования больных ПМФ.

Исследование	Периодичность мониторинга
Общий (клинический) анализ крови	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца. При проведении циторедуктивной терапии – первый месяц – еженедельно, затем 1 раз в месяц.
Биохимический анализ крови	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца.
Обмен железа (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, трансферрин), фолиевая кислота, витамин В12	При развитии анемии.
Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновое время, МНО, фибриноген, Д-димер)	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами не реже 1 раза в месяц.
УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока	На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

В целом прогноз у пациентов с ИП благоприятный, зависит от характера и тяжести тромбогеморрагических осложнений, времени до трансформации в пост-ИП МФ или прогрессирования в ОМЛ. Исход ИП и ЭТ во вторичный постполицитемический (пост-ИП МФ) и посттромбоцитемический миелофиброз (пост-ЭТ МФ) наблюдается у 3-10% больных в течение первых 10 лет заболевания и у 6-30% пациентов при продолжительности заболевания свыше 10 лет. Длительная пролиферация опухолевого клона приводит к приобретению дополнительных мутаций и более высокой степени малигнизации. Данный процесс имеет следствием бластную трансформацию и развитие терминальной стадии заболевания - БФ. Прогрессирование заболевания с исходом в БФ наблюдается у 1-2,5% в течение первых 10 лет болезни и у 5-8% больных при длительности заболевания более 10 лет [49, 50]. Продолжительность жизни больных ПМФ на 31% меньше, чем в популяции людей того же пола и возраста. При анализе выборки из 315 больных ПМФ проходивших обследование и лечение в РосНИИГТ медиана продолжительности жизни от момента установления диагноза составила 7,6 лет [20].

6.1. Системы стратификации риска при ИП

Стратификация риска у больных ИП в первую очередь предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, превносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием. По результатам когортных исследований наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе [61]. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно-сосудистых и тромботических осложнений (табл. 9) (уровень доказательности B).

Таблица 9. Стратификация риска развития тромбогеморрагических осложнений при ИП.

Категории риска	Возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе	Сердечно-сосудистые факторы риска
Низкий	—	—
Промежуточный	—	+
Высокий	+	+/—

Таким образом, возраст старше 60 лет, тромбозы в анамнезе, сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, диабет, дислипидемия, избыточный вес, гиподинамия) являются основными критериями для отнесения пациентов с ИП в группы низкого (0 факторов риска) промежуточного (1 фактор риска – сердечно-сосудистые факторы риска) или высокого риска (1-2 фактора риска – возраст старше 60 лет и / или тромбозы в анамнезе, независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска) [61].

Гипертромбоцитоз (более 1000х109/л) является фактором риска геморрагических осложнений из-за развития приобретенного синдрома Виллебранда [62].

Для оценки общей выживаемости больных ИП в 2013 г была предложена прогностическая система, где неблагоприятным прогностическим факторам присваивался балл:

возраст ? 67 лет (5 баллов),

возраст 57–66 лет (2 балла),

лейкоциты ?15 ? 109/л (1 балл),

венозные тромбозы (1 балл).

По сумме баллов все пациенты разделены в 3 группы: низкий риск (0 баллов), промежуточный риск (1 или 2 балла), высокий риск (?3 балла). Между группами выявлены различия в выживаемости. Медиана общей выживаемости составила 27,8 лет для больных низкой группы риска, 18,9 лет – промежуточной и 10,7 лет – высокой [18].

6.2 Системы стратификации риска при ЭТ

Стратификация риска у больных ЭТ предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, обусловливающих инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни больных. На основании международных многоцентровых исследований экспертами ВОЗ была разработана международная прогностическая шкала риска развития тромбозов при ЭТ - The International Prognostic Score for ET (IPSET-thrombosis) (уровень доказательности B) (табл.10) [63].

Таблица 10. Международная прогностическая шкала риска развития артериальных тромбозов ВОЗ 2012 при эссенциальной тромбоцитемии (IPSET-thrombosis)

Критерий
Возраст более 60 лет	1 балл
Тромбозы в анамнезе	2 балла
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение)	1 балл
JAK2V617F	2 балла
Низкий риск - 0 или 1 балл Промежуточный риск - 2 балла Высокий риск - 3 и более баллов

6.3 Системы стратификации риска при ПМФ

Для определения тактики терапии, необходима точная оценка индивидуального прогноза пациента. До недавнего времени наиболее широко используемой прогностической системой была система Lille [64]. Данная шкала включает оценку анемии и числа лейкоцитов в качестве переменных и позволяет отнести пациентов в группы риска с различной медианой выживаемости. Кроме того, данная шкала более точно предсказывает риск смерти в посттрансплантационном периоде.

В 2009 г. F.Cervantes et al. предложили Международную шкалу оценки прогноза (International Prognostic Scoring System, IPSS) [40]. Данная шкала служит для определения прогноза на момент постановки диагноза. Были выявлены следующие факторы, достоверно влияющие на выживаемость больных: возраст, уровень гемоглобина, процент бластов в периферической крови и наличие симптомов опухолевой интоксикации. В созданной прогностической системе используется балльная оценка, где каждому из признаков присваивается по одному баллу (табл. 11). Разделенные по количеству прогностических баллов группы больных статистически значимо различаются по длительности общей выживаемости.

Таблица 11. Подсчет риска по системе стратификации IPSS.

Признак	Количество баллов по системе стратификации риска
Возраст более 65 лет	1
Уровень гемоглобина менее 100г/л	1
Уровень лейкоцитов более 25x109/л	1
Бласты в периферической крови равно или более 1%	1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации	1
0 балов - низкий риск; 1 балл - промежуточный 1; 2 балла – промежуточный 2; 3 балла или более – высокий риск.

В 2010 г. F.Passamonti et al. система IPSS была модифицирована с помощью присвоения фактору уровня гемоглобина менее 100 г/л двух баллов вместо одного. Также была изменена классификация по группам риска соответственно баллам (табл. 12). Новая система Dynamic IPSS (DIPSS) способна предсказывать риск трансформации в любой момент подсчета, а не только при установлении диагноза [41].

Таблица 12. Подсчет риска по системе стратификации DIPSS.

Признак	Количество баллов по системе стратификации риска
Возраст более 65 лет	1
Уровень гемоглобина менее 100г/л	2
Уровень лейкоцитов более 25x109/л	1
Бласты в периферической крови равно или более 1%	1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации	1
0 балов - низкий риск; 1 - 2 балла - промежуточный 1; 3 - 4 балла – промежуточный 2; 5 - 6 баллов или более – высокий риск.

Последующий анализ многоцентровых данных показал, что независимым прогностическим фактором являются трмбоцитопения (тромбоциты < 100х109/л) и цитогенетические аномалии (изолированные нарушения +8, 7/7q, i(17q), inv(3), 5/5q, 12p или перестройка 11q23) [65]. С учетом этих данных N. Gangat et al. система стратификации была дополнена и апробирована на 793 пациентах (табл. 13) [42]. Новая система стратификации, получившая наименование DIPSS+ позволила прогнозировать не только общую выживаемость, но и время до фазы бластной трансформации.

Таблица 13. Подсчет риска по системе стратификации DIPSS+.

Признак	Количество баллов по системе стратификации риска
Возраст более 65 лет	1
Уровень гемоглобина менее 100г/л	1
Уровень лейкоцитов более 25x109/л	1
Бласты в периферической крови равно или более 1%	1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации	1
Тромбоциты <100х109/л	1
Необходимость переливания эрироцитов	1
Неблагоприятный кариотип: +8,-7/7q-, (17q),inv(3), -5/5q-, 12p-, перестройки 11q23	1
0 балов - низкий риск; 1 балл - промежуточный 1; 2 - 3 балла – промежуточный 2; 4 балла или более – высокий риск.

Ряд молекулярных маркеров (JAK2, MPL, CALR, EZH2, ASXL1, IDH1/2, SRSF2) оказывают влияние на прогноз при ПМФ. Это послужило поводом для включения данных молекулярных маркеров в прогностическую шкалу MIPSS (Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System). Каждому из неблагоприятных прогностических факторов присвоен балл: возраст >60 лет - 1,5, конституциональные симптомы - 0,5, гемоглобин <100 г/л - 0,5, тромбоциты <200x109/л - 1,0, отсутствие мутаций генов JAK2 CALR MPL - 1,5, мутации генов JAK2 или MPL - 0,5, мутация гена ASXL1 - 0,5, мутация гена SRSF2 - 0,5. Согласно сумме баллов определены групп риска: низкая (0 – 0,5 баллов), промежуточная-1 (1 – 1,5 балла), промежуточная-2 (2 – 3,5 балла), высокая (4 и более). Данная прогностическая система способна прогнозировать не только общую выживаемость, но и выживаемость без трансформации во вторичный ОМЛ [66].

Прогностические системы с использованием шкал IPSS, DIPSS, DIPSS+ используются как при ПМФ, так и при пост-ЭТ и пост-ИП МФ. Прогностическая шкала MIPSS не является обязательной для определения прогноза.

6.4 Бластная фаза МПЗ

При наличии в гемограмме или миелограмме более 20% клеток с бластной морфологией диагностируется бластная фаза. При наличии в гемограмме более 10% бластных клеток - фаза акселерации [67]. БФ МПЗ является терминальной стадией заболевания. Сроки от момента дебюта заболевания до развития БФ могут существенно различаться от одного-двух до десятков лет. Такая разница в сроках развития БФ может быть обусловлена неточностью установления сроков начала болезни. В случае ПМФ определенную помощь в прогнозировании течения болезни оказывают системы стратификации IPSS, DIPSS, DIPSS+.

Доказанных средств профилактики бластной фазы заболевания в настоящее время не разработано. В исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II показано, что первым средством, статистически значимо увеличивающим общую выживаемость больных по сравнению с традиционной терапией, стали ингибиторы JAK2 (руксолитиниб) [54].

Тактика ведения данных пациентов в настоящее время не разработана. Всем пациентам, достигшим редукции бластоза, в возрасте до 60 лет и при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, показано выполнение алло - ТГСК. Однако зачастую терапия носит паллиативный характер.

Тактика терапии бластной фазы МПЗ определяется возрастом пациентов и сопутствующей патологией. У больных с сохранным общесоматическим статусом может быть предпринята попытка проведения курсовой химиотерапии по схемам лечения острых лейкозов, которая приносит временный эффект у небольшой части больных.

Пожилым больным с наличием существенной коморбидности и осложнениями МПЗ целесообразно проведение сдерживающей паллиативной монохимиотерапии и назначение малых доз глюкокортикоидов. Данные мероприятия направлены на торможение роста опухоли и купирование осложнений (переливание гемокомпонентов, лечение инфекционных осложнений и пр.), с целью улучшения качества жизни больного [44].

Гидроксикарбамид? 1000-2000 мг/сутки, перорально.

Меркаптопурин? 50-100 мг/сутки, перорально.

Винкристин? 0,5-1,0 мг в/в каждые 10 дней.

Цитарабин? 20 мг 2 раза/день, п/к, 1-14 дни, через 30-45 дней.

Антрациклины: идарубицин? 10 мг в/в, каждые 7 дней.

Циклофосфамид 200-400 мг в/в каждые 14 дней.

Бусульфан? 2-4 мг/неделю, перорально.

Этопозид? 50-100 мг/сутки, перорально.

Азацитидин 75 мг/м2 по 7 дней каждые 28 дней.

Химиотерапия по программе «7+3» или «5+2» [67].

6.5 Лечебные подходы при хирургических вмешательствах

У больных МПЗ высокий риск как тромботических осложнений, так и кровотечения во время хирургических операций. Перед плановой операцией целесообразно назначение циторедуктивных препаратов для нормализации числа клеток периферической крови. У всех больных МПЗ при проведении плановых оперативных вмешательств необходима отмена антиагрегантов и циторедуктивных препаратов в соответствии с фармакокинетикой.

В случае развития постспленэктомического тромбоцитоза рекомендовано назначение циторедуктивных препаратов, что достоверно сокращает число постоперационных осложнений. После операции обязательным является проведение профилактики тромбообразования с ежедневным контролем уровня тромбоцитов. Для всех больных МПЗ в послеоперационном периоде рекомендуется профилактическое введение низкомолекулярных гепаринов. С учетом того, что при тромбоцитозе более высок риск как тромботических, так и геморрагических осложнений прием антиагрегантов и циторедуктивной терапии возобновляется как можно быстрее при устойчивом гемостазе и после заживления операционных ран [68].

6.6 Тромбогеморрагические осложнения и их лечение у больных МПЗ

Тромбозы, тромбоэмболии и кровотечения являются наиболее типичными осложнениями МПЗ. Тромботические осложнения:

инсульт / транзиторные ишемические атаки;

окклюзии артерии или вен сетчатки;

нарушения проходимости коронарных артерий;

эмболия легочной артерии;

тромбоз печеночной или воротной вены;

тромбоз глубоких вен;

эритромелалгия.

Факторы риска (связанные с пациентом):

возраст >60 лет;

тромбозы в анамнезе;

число тромбоцитов 1500х109/л;

повышенная масса тела;

сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия);

наличие тромбофилических факторов риска (фактор V Лейден, антифосфолипидные антитела). Наличие одного или более сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет) увеличивает частоту артериальных тромбозов. Наиболее значимым фактором, особенно у женщин, оказался фактор курения [69].

Имеются также факторы риска, более специфичные для МПЗ: биохимические и функциональные нарушения тромбоцитов, повышение количества лейкоцитов и их активация, наличие JAK2V617F или другого маркера клональности.

Кровотечения бывают при любом уровне тромбоцитов, но особенно часто - при тромбоцитозе (количество тромбоцитов >1500-2000х109/л) свыше 1000000 1/мкл. Прием НПВС, в первую очередь ацетилсалициловой кислоты??, повышает риск кровотечений.

Приобретенная болезнь фон Виллебранда - нечастое осложнение МПЗ. Характерны выраженный тромбоцитоз, нормальное или удлиненное время кровотечения, нормальный уровень антигенов фактора VIII и фактора фон Виллебранда при сниженной ристоцетин-кофакторной активности, снижение способности тромбоцитов к связыванию с коллагеном. Кроме того, в крови уменьшается количество высокомолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда вплоть до исчезновения, что можно ошибочно принять за II тип болезни фон Виллебранда. Дефицит высокомолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда - основная причина кровоточивости, причем чем выше уровень тромбоцитов, тем меньше в крови высокомолекулярных олигомеров и тем выше риск кровотечений.

Предполагается, что назначение терапии и снижения уровня тромбоцитов, уменьшающие риски развития тромбозов при МПЗ. Профилактика тромбообразования с помощью назначения антиагрегантов – препаратов ацетилсалициловой кислоты? показана всем больным МПЗ [35]. Привлекательной перспективой для уменьшения риска тромбозов является использование ингибиторов янускиназ, в частности руксолитиниба. В двух проведенных клинических исследованиях (COMFORT-I и COMFORT-II) руксолитиниб значимо снижал уровни лейкоцитов и тромбоцитов, с одновременным умеренным снижением аллельной нагрузки JAK2V617F [54].

Вторичная профилактика (после уже случившегося тромбоза) сводится к нормализации показателей крови, показателей системы свертывания крови и назначению по показаниям антикоагулянтной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами под контролем свертывающей системы.

6.7 Миелопролиферативные заболевания и беременность

Беременные пациентки с МПЗ должны наблюдаться в гематологических центрах с опытом ведения беременности и в тесном сотрудничестве с акушером-гинекологом. Терапевтические подходы при ИП и ЭТ при беременности зависят от статуса болезни пациенток и акушерского анамнеза. Если присутствует любой из ниже перечисленных факторов, беременность имеет высокий риск осложнений у матери и у плода.

- предшествующий венозный или артериальный тромбоз у матери

- предшествующие кровотечения по причине основного заболевания (МПЗ)

- осложнения предшествующей беременности, которые могли быть вызваны основным заболеванием

- кровотечения до и после родов

- тяжелая преэклампсия

- идиопатическое невынашивание беременности в первом триместре (?3)

- задержка роста плода

- внутриутробная смерть или мертворождение (при отсутствии другой причины)

- отслойка плаценты

- гипертромбоцитоз более 1000 х 109/л

Алгоритм обследования во время беременности предусматривает:

Динамический контроль показателей периферической крови с исследованием числа тромбоцитов, их функциональной активности, состояния плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания каждые 2 недели.

Исключение антифосфолипидного синдрома (волчаночный коагулянт, антикардиолипиновые антитела), а также исследование мутаций генов, сопряженных с наследственной тромбофилией, уровня гомоцистеина (если данные исследования не были проведены до беременности).

УЗИ плода дважды в каждом триместре.

Допплерометрия с исследованием фетоплацентарного и маточно-плацентарного и кровотока в средней мозговой артерии плода с 22-й недели, каждые 4 недели.

Кардиотокография плода с 33 недели (в 33, 36, 38 недели).

В лечении больных МПЗ во время беременности отмечается тактика, направленная на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с тромбоцитозом. В настоящее время применение не проникающих через плаценту и не обладающих тератогенным эффектом лекарственных средств позволило значительно улучшить качество жизни, прогноз и исход данных заболеваний, а также способствовало сохранению беременности и снижению частоты осложнений у пациенток.

Терапевтические возможности при МПЗ во время беременности включают антитромботическое лечение, антикоагулянтную терапию, кровопускания при ИП и циторедуктивную терапию и витамины группы В (пиридоксин?, цианокобаламин?, фолиевая кислота?).

Рекомендовано поддерживать уровень гематокрита в нормальных пределах, соответствующих беременности. Повышенный объем плазмы часто приводит к уменьшению гематокрита и тромбоцитов, во втором триместре, число которых вновь повышается в послеродовом периоде, создавая повышений риск тромбоза в первые шесть недель после родов. Тесный мониторинг числа клеток периферической крови важен в этот период. В случае приема пациенткой циторедуктивных средств, для исключения тератогенных эффектов, гидроксикарбамид? или анагрелид должны быть постепенно отменены за 3 месяца до зачатия, то же приемлемо и для отцов. При необходимости продолжить циторедукцию назначением только ИФН???.

Основной препарат для лечения МПЗ во время беременности, действие которого направлено на снижение числа тромбоцитов, - это ИФН?, безопасный во время беременности. Алгоритм назначения ИФН? состоит в следующем:

- при тромбоцитозе более 600х109/л ИФНa вводится в дозе 3 млн МЕ в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200–300х109/л;

- при тромбоцитозе более 400х109/л, введение ИФНa продолжается, если это лечение проводилось еще до беременности и/или существует высокий тромбогенный риск.

Применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах безопасно и необходимо при беременности. Согласно разработанному алгоритму, все женщины с МПЗ во время беременности должны получать ацетилсалициловую кислоту в дозе 50-100 мг в сутки в течение всей беременности. При планировании беременности нужно начать прием ацетилсалициловой кислоты до зачатия для облегчения полноценной циркуляции крови в плаценте и прием витаминов группы В.

Если у матери или плода есть риск осложнений (см. стратификацию риска), применение НМГ показано в течение всей беременности и в течение шести недель после родов. Дозы НМГ должны составлять надропарин кальция 0,6мл (5700МЕ) 1 раз в сутки, эноксапарин натрия 40 мг(0,4мл) 1 раз в сутки) или далтепарин по 5000 МЕ х2 раза в сутки. Помимо этого, показаниями для проведения антикоагулянтной терапии (в сочетании с циторедуктивной и антиагрегантной терапией) являются: гиперкоагуляция, не характерная для определенного срока беременности, признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, а также наличие дополнительных факторов тромбофилии высокого риска.

Перед родоразрешением всем беременным с МПЗ проводится профилактика тромбогеморрагических осложнений, включающая:

1) ношение медицинских компрессионных чулок во время родоразрешения;

2) прием препаратов ацетилсалициловой кислоты прекращается за 2 недели до родоразрешения в связи с высоким риском гематом эпидурального пространства;

3) регионарную анальгезию (в родах по желанию женщины) или анестезию (во время кесарева сечения) проводится не ранее чем через 12 ч после последней профилактической дозы НМГ и не ранее чем через 24 ч после последней лечебной дозы НМГ;

4) при плановом кесаревом сечении введение НМГ в профилактических дозах прекращается за 24 ч до и возобновляется через 3 ч после его окончания (или через 4 ч после удаления эпидурального катетера).

Тактика ведения послеродового периода заключается в следующем:

1) ношение медицинских компрессионных чулок в течение 6 недель после родов;

2) все пациентки с МПЗ с нормальным и повышенным уровнем тромбоцитов должны получать ацетилсалициловую кислоту в дозе 50-100 мг/сут;

3) введение ИФН? продолжается, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск;

4) при наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или высоком тромбогенном риске назначали НМГ в профилактических дозах в течение 6 недель послеродового периода;

5) грудное вскармливание возможно при проведении терапии НМГ, ИФН?, но противопоказано при приеме циторедуктивных средств.

Эффективность лечения подтверждается сохранением клинико-гематологической ремиссии заболевания, которая определяется данными объективного обследования, показателей периферической крови, УЗИ органов брюшной полости (размеры печени и селезенки), гистологическим исследованием костного мозга.

При адекватно подобранном лечении возможны нормальное развитие беременности и течение родов. Беременность не влияет на течение заболевания. Физическое развитие детей, частота врожденной и приобретенной патологии новорожденных у женщин с МПЗ не отличаются от аналогичных показателей в общей популяции.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	Выполнен сбор анамнеза (в том числе семейного и профессионального), оценка объективного статуса больного (в основном – геморрагический синдром), оценка размера селезенки, наличие периферических и/или внутрибрюшных и внутригрудных лимфоузлов.	2++	В
2.	Выполнен клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и уровня тромбоцитов на анализаторе и по мазку	1++	А
3.	Выполнен биохимический анализ крови (концентрация сывороточного железа, общая железосвязывающая способность сыворотки, насыщение трансферрина железом, концентрация сывороточного ферритина)	1++	А
4.	Выполнено исследование уровня эритропоэтина крови	1	В
5.	Выполнено ультразвукового исследования органов брюшной полости (определение размеров печени и селезенки)	3	D
6.	Выполнено исследование костномозгового кроветворения (трепанобиопсия гребня подвздошной кости с гистологическим и гистохимическим исследованиями)	2+	B
7.	Проведена циторедуктивная терапия (при эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии из группы высокого риска тромботических осложнений, с учетом возраста, при отсутствии противопоказаний)	1++	A

Список литературы

Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Биология миелопролиферативных заболеваний Клиническая онкогематология. 2016; 9 (3): 314-325.

Pardanani A, Lasho TL, Finke C, Hanson CA, Tefferi A. Prevalence and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F-negative polycythemia vera. Leukemia. 2007;21:1960–1963.

Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P., Pardanani A., Tefferi A. Clinical correlates of JAK2V617F presence or allele burden in myeloproliferative neoplasms: A critical reappraisal. Leukemia. 2008;22:1299–1307.

Tefferi A., Thiele J., Orazi A., et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007;110:1092–1097

Campbell P.J., Scott L.M., Buck G., et al. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2V617F mutation status: a prospective study. The Lancet. 2005. 366(9501); 1945-1953.

Pardanani A, Lasho TL, Finke CM, Tefferi A. Infrequent occurrence of MPL exon 10 mutations in polycythemia vera and post-polycythemia vera myelofibrosis. Am J Hematol. 2011;86:701–702.

Ohashi H., Arita K., Fukami S., et al. Two rare MPL gene mutations in patients with essential thrombocythemia. Int J Hematol. 2009;90:431–432.

Beer P.A., Campbell P.J., Scott LM, et al. MPL mutations in myeloproliferative disorders: Analysis of the PT-1 cohort. Blood. 2008;112:141–149.

Ding J, Komatsu H, Wakita A, et al. Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. Blood. 2004;103:4198–4200.

Liu K, Martini M, Rocca B, et al. Evidence for a founder effect of the MPLS505N mutation in eight Italian pedigrees with hereditary thrombocythemia. Haematologica. 2009;94:1368–1374.

Nangalia J., Massie CE, Baxter EJ et.al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013.

Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H., Rumi E., Milosevic J. D., Them N. C.C., Berg T., Gisslinger B., Pietra D., Chen D., Vladimer G. I., Bagienski K., Milanesi C., Carola Casetti I., Sant’Antonio E., Ferretti V., Elena C., Schischlik F., Cleary C., Six M., Schalling M., Sch?negger A., Bock C., Malcovati L., Pascutto C., Superti-Furga G., Cazzola M., Kralovics R. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 2013;369(25):2379-2390.

Passamonti F, Rumi E, Pietra D, et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: The impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia. 2010;24:1574–1579.

Vannucchi A.M., Antonioli E., Guglielmelli P., Rambaldi A., Barosi G., Marchioli R, Marfisi R.M., Finazzi G, Guerini V, Fabris F, Randi M.L., De Stefano V, Caberlon S, Tafuri A, Ruggeri M., Specchia G, Liso V, Rossi E, Pogliani E, Gugliotta L, Bosi A, Barbui T. Clinical profile of homozygous JAK2617V>F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood. 2007;110(3):840-6.

Varricchio L., Mancini A., A.R. Migliaccio. Pathological interactions between hematopoietic stem cells and their niche revealed by mouse models of primary myelofibrosis. Expert Rev Hematol. 2009. 2(3).315-334.

Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol. 2005;23(33):8520-30.

Cho S.Y., Xu M., Roboz J., Lu M., Mascarenhas J., Hoffman R. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Research. 2010. 70(8): 3402-10.

Schmitt A., H. Jouault, J. Guichard, F. Wendling, A. Drouin, Cramer E.M. Pathologic interaction between megakaryocytes and polymorphonuclear leukocytes in myelofibrosis. Blood. 2000. 96(4): 1342-47.

Vannucchi A. M., T. Barbui, F. Cervantes, C. Harrison, J.-J. Kiladjian, N. Kr?ger, J. Thiele, Buske C. Philadelphia Chromosome-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v85-v99.

Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. Монография. С-Пет. 2016; 298

Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009. 114(5); 937-951.

Суборцева И.Н., Колошейнова Т.И., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Ковригина А.М., Плискунова Ю.В., Макарик Т.В., Абдуллаев А.О., Меликян а.л. истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015. № 4. С. 397-412

Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М.: Ньюдиамед, 2003.9-15.

1. Agarwal M. B., Malhotra H., Chakrabarti P., Varma N., Mathews V., Bhattacharyya J., T. Seth, K. Gayathri, H. Menon, P. G. Subramanian, A. Sharma, M. Bhattacharyya, J. Mehta, A. K. Vaid, S. Shah, S. Aggarwal, P. K. Gogoi, U. Agarwal, Varma. Myeloproliferative neoplasms working group consensus recommendations for diagnosis and management of primary myelofibrosis, polycythemia vera, and essential thrombocythemiaIndian J Med Paediatr Oncol. 2015 Jan-Mar; 36(1): 3–16. doi: 10.4103/0971-5851.151770

Busque L, Porwit A, Day R, Olney HJ, Leber B, ?thier V, Sirhan S, Foltz L, Prchal J, Kamel-Reid S, Karsan A, Gupta V. Laboratory Investigation of Myeloproliferative Neoplasms (MPNs): Recommendations of the Canadian Mpn Group. Am J Clin Pathol. 2016 Oct;146(4):408-22. doi: 10.1093/ajcp/aqw131.

Mossuz P., Girodon F, Donnard M, et al. Diagnostic value of serum erythropoietin level in patients with absolute erythrocytosis. Haematologica. 2004.89: 1194–98.

Crisa E., Venturino E, Passera R, et al. A retrospective study on 226 polycythemia vera patients: impact of median hematocrit value on clinical outcomes and survival improvement with anti-thrombotic prophylaxis and non-alkylating drugs. Ann Hematol. 2010;89:691–99.

Bhatt D. L., Topol E. J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Rev. 2003; 2: 15–28

1. Passamonti F. How I treat polycythemia vera. Blood.;120(2):275-84doi: 10.1182/blood-2012-02-366054.

Falchi L, Newberry KJ, Verstovsek S. New Therapeutic Approaches in Polycythemia Vera. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015 Jun;15 Suppl:S27-33. doi: 10.1016/j.clml.2015.02.013.

Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology. 2013. 88(6); 507–516

1. Kiladjian J.J., Chomienne C., Fenaux P. Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia.;22(11):1990-8doi: 10.1038/leu.2008.280.

Mesa R.A., M.N. Silverstein, S.J. Jacobsen, P.C. Wollan, Tefferi A. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: An Olmsted county study, 1976–1995. American Journal of Hematology. 1999. 61(1): 10-15.

Alvarez-Larr?n A., Pereira A, Cervantes F, Arellano-Rodrigo E, Hern?ndez-Boluda JC, Ferrer-Mar"n F, Angona A, G-mez M, Mui-a B, Guill?n H, Teruel A,Bellosillo B, Burgaleta C, Vicente V, Besses C. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1363-9. doi: 10.1182/blood-2011-10-387787.

Alvarez-Larran A., Cervantes F, Pereira A, et al. Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia. Blood. 2010;116:1205–10.

Michiels J.J., Abels J., Steketee J, van Vliet HH, Vuzevski VD. Erythromelalgia caused by platelet-mediated arteriolar inflammation and thrombosis in thrombocythemia. Ann Int Med. 1985;102:466–71.

Harrison C.N., P.J. Campbell, G. Buck, K. Wheatley, C.L. East, D. Bareford, B.S. Wilkins, J.D. van der Walt, J.T. Reilly, A.P. Grigg, P. Revell, B.E. Woodcock, Green A.R. Hydroxyurea Compared with Anagrelide in High-Risk Essential Thrombocythemia. New England Journal of Medicine. 2005. 353(1): 33-45.

Storen E.C. Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood. 2001. 97(4): 863-866.

1. Carobbio A, Finazzi G, Antonioli E, Vannucchi AM, Barosi G, Ruggeri M, Rodeghiero F, Delaini F, Rambaldi A, Barbui T. Hydroxyurea in essential thrombocythemia: rate and clinical relevance of responses by EuropeanLeukemiaNet criteria. Blood.;116(7):1051-5doi: 10.1182/blood-2010-03-272179.

Cervantes F. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009. 113(13). 2895-901.

Passamonti F., Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E, Rumi E, Cazzola M, Tefferi A. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia inprimary myelofibrosis. Blood. 2010 ;116(15):2857-8. doi: 10.1182/blood-2010-06-293415.

Gangat N., Caramazza D., Vaidya R. et al. DIPSS Plus: A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status. Journal of Clinical Oncology. 2011. 29(4). 392-7.

Kr?ger NM, Deeg JH, Olavarria E, Niederwieser D, Bacigalupo A, Barbui T, Rambaldi A, Mesa R, Tefferi A, Griesshammer M, Gupta V, Harrison C, Alchalby H, Vannucchi AM, Cervantes F, Robin M, Ditschkowski M, Fauble V, McLornan D, Ballen K, Popat UR, Passamonti F, Rondelli D, Barosi G. Indication and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis: a consensus process by an EBMT/ELN international working group. Leukemia. 2015 Nov;29(11):2126-33. doi: 10.1038/leu.2015.233.

de Melo Campos P. Primary myelofibrosis: current therapeutic options. Rev Bras Hematol Hemoter. 2016 Jul-Sep;38(3):257-63. doi: 10.1016/j.bjhh.2016.04.003.

Cervantes F., Alvarez-Larr?n A., Hern?ndez-Boluda J.-C. et al. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. British Journal of Haematology. 2004. 127(4). 399-403.

Quint?s-Cardama A., Kantarjian H.M., Manshouri T. et al. Lenalidomide Plus Prednisone Results in Durable Clinical, Histopathologic, and Molecular Responses in Patients With Myelofibrosis. Journal of Clinical Oncology. 2009. 27(28). 4760-66.

Besa E.C., Nowell P.C., Geller N.L., Gardner F.H. Analysis of the androgen response of 23 patients with agnogenic myeloid metaplasia: The value of chromosomal studies in predicting response and survival. Cancer. 1982. 49(2). 308-313.

Quint?s-Cardama A., Verstovsek S. Spleen deflation and beyond: The pros and cons of Janus kinase 2 inhibitor therapy for patients with myeloproliferative neoplasms. Cancer. 2012. 118(4). 870-877.

Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, Schroeder G, Silverstein M.N. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood. 2000;95(7):2226-33.

Меликян А. Л., Колосова Л. Ю., Соколова М. А., Ковригина А. М., Силаев М. А., Гилязитдинова Е. А., Гемджян Э. Г., Карагюлян С. Р. Роль спленэктомии при лечении больных миелофиброзом. Тер.архив. 2013.8, 69-76.

Melikyan A.L., Kovrigina А.М., Sokolova M.A., Kolosova L.U., Silaev M.A., Gilyazitdinova E.A., Subortseva I.N., Gemdjian E.G., Karagulyan S.R, Savchenko V.G. The Role Of Splenectomy In The Treatment Of Myelofibrosis Blood. 2013.

Doki N., Irisawa H, Takada S, Sakura T, Miyawaki S. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for the treatment of portal hypertension due to idiopathic myelofibrosis. Intern Med. 2007;46(4):187-90.

Mesa R.A. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood. 2009. 113 (22). 5394-00.

Harrison C. N. Kiladjan J., Al-Ali H.K. et al. Results of a randomized study of the JAK inhibitor INC424 compared with best available therapy (BAT) in primary myelofibrosis (PMF), post-polycythemia vera-myelofibrosis (PPV-MF) or post-essential thrombocythemia myelofibrosis (PET-MF). Journal of Clinical Oncology. 2011. 29(15).

Neben-Wittich M.A., Brown P.D., Tefferi A.Successful treatment of severe extremity pain in myelofibrosis with low-dose single-fraction radiation therapy. American Journal of Hematology. 2010. 85 (10). 808-810.

1. Feldman LS, Demyttenaere SV, Polyhronopoulos GN, Fried G.M. Refining the selection criteria for laparoscopic versus open splenectomy for splenomegaly. J Laparoendosc Adv Surg Tech A.;18(1):13-9doi: 10.1089/lap.2007.0050.

1. Barosi G., Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood.;121(23):4778-81doi: 10.1182/blood-2013-01-478891.

Tefferi A., Cervantes F., Mesa R., et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report.

Passamonti F., E. Rumi, L. Arcaini, E. Boveri, C. Elena, D. Pietra, S. Boggi, C. Astori, P. Bernasconi, M. Varettoni, E. Brusamolino, C. Pascutto, Lazzarino M. Prognostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia: a study of 605 patients. Haematologica. 2008. 93(11): 1645-51.

Kreipe H., Hussein K., G?hring G., Schlegelberger B. Progression of myeloproliferative neoplasms to myelofibrosis and acute leukaemia. J Hematopathol. 2011. 4:61–68

Tefferi A. et.al. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. American Journal of Hematology. 2012 (87). 285-293.

Michiels J.J., Berneman Z, Schroyens W, et al. The paradox of platelet activation and impaired function: platelet-von Willebrand factor interactions, and the etiology of thrombotic and hemorrhagic manifestations in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Thromb Hemost. 2006;32:589604.

Barbui T., Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood. 2012;120:5128–5133.

Strasser-Weippl K., Steurer M, Kees M, Augustin F, Tzankov A., Dirnhofer S, Fiegl M, Simonitsch-Klupp I, Zojer N, Gisslinger H., Ludwig H. Age and hemoglobin level emerge as most important clinical prognostic parameters in patients with osteomyelofibrosis: introduction of a simplified prognostic score. Leuk Lymphoma. 2006;47(3):441-50.

Mascarenhasa J., Heaneyb M.L., Najfelda V. Proposed criteria for response assessment in patients treated in clinical trials for myeloproliferative neoplasms in blast phase (MPN-BP): Formal recommendations from the post-myeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia consortium. Leukemia Research. 36(12); 1500-04.

Vannucchi A.M., Lasho T.L., Guglielmelli P., F Biamonte, A Pardanani, A Pereira, C Finke, J Score, N Gangat, C Mannarelli, R P Ketterling, G Rotunno, R A Knudson, M C Susini, R R Laborde, A Spolverini, A Pancrazzi, L Pieri, R Manfredini, E Tagliafico, R Zini, A Jones, K Zoi, A Reiter, A Duncombe, D Pietra, E Rumi, F Cervantes, Barosi G., Cazzola M., Cross N.C.P., Tefferi A. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis Leukemia. 2013. doi:10.1038/leu.2013.119

Kennedy J. A. et.al., Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2013. 121: 2725-33

Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et.al. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet. JCO. 2011. 29(6). 761-70.

Michiels J.J., Berneman Z, Schroyens W, et al. Platelet-mediated erythromelalgic, cerebral, ocular and coronary microvascular ischemic and thrombotic manifestations in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera: A distinct aspirin-responsive and coumadin-resistant arterial thrombophilia. Platelets. 2006;17:528–544.

Шмаков Р.Г., Полушкина Е.С. Особенности репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями. Современная онкология. 2008. 10(3).68-69

Приложение А1. Состав рабочей группы

Меликян Анаит Левоновна, доктор медицинских наук, руководитель научно-клинического отделения стандартизации методов лечения со стационаром дневного пребывания ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член национального гематологического общества.

Ковригина Алла Михайловна доктор биологических наук, профессор кафедры патологической анатомии ИПК ФМБА РФ А.М.Ковригина, заведующая отделением патологической анатомии ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России.

Суборцева Ирина Николаевна кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-клинического отделения стандартизации методов лечения ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

Судариков Андрей Борисович доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России.

Соколова Манана Александровна кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России.

Туркина Анна Григорьевна доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России.

Зарицкий Андрей Юрьевич доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Минздрава России.

Ломаиа Ельза Галактионовна кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Минздрава России.

Абдулкадыров Кудрат Мугутдинович доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель наук РФ, руководитель гематологической клиники, ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России.

Шуваев Василий Анатольевич кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России.

Грицаев Сергей Васильевич доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России, Санкт-Петербург.

Мартынкевич Ирина Степановна кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России.

Афанасьев Борис Владимирович доктор медицинских наук, профессор, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой.

Морозова Елена Владиславовна доцент ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, кандидат медицинских наук, заведующая отделением трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболеваниями НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ.

Байков Вадим Валентинович доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России.

Голенков Анатолий Константинович доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач России, руководитель клиники клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н.Ф. Владимирского.

Иванова Валентина Леонидовна главный гематолог Департамента здравоохранения города Москвы, заведующая городским гематологическим центром при ГУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва.

Капланов Камиль Даниялович кандидат медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии ГБУЗ Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1.

Поспелова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и переподготовки врачей ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России.

Агеева Татьяна Августовна доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России.

Шатохин Юрий Васильевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России.

В 2013г разработаны клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативнызх МПЗ по инициативе российского национального гематологического общества (председатель: главный гематолог-трансфузиолог Минздрава России, акад. РАН, директор ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, проф. В.Г.Савченко), исследовательской группы по изучению миелопролиферативных заболеваний.

В ноябре 2013 г рекомендации были обсуждены на экспертном совете. В обсуждении принимали участие ведущие специалисты 10 гематологических центров России.

На II конгрессе гематологов в 2014г были утверждены клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных МПЗ.

В ноябре 2015г состоялось совещание совета экспертов, где были обсуждены поправки, дополнения, которые должны быть внесены в клинические рекомендации.

Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены в апреде 2016г на конгрессе гематолгов России.

Конфликт интересов: авторы клинических рекомендаций не имеют конфликтов интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи – гематологи

2. Врачи – онкологи

3. Врачи – неврологи

4. Врачи – кардиологи

5. Организаторы здравоохранния

6. Студенты медицинских ВУЗов

   Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором >0,3;

Поиск в электронных базах данных.

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;

Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для определения качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;

Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.1).

Таблица П1. Рейтинговая схема для оценки силы доказательств.

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований, или рандомизированные контролируемые исследования с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или рандомизированные контролируемые исследования
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или рандомизированные контролируемые исследования с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания, или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Методология разработки рекомендаций

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций:

При отборе публикаций, как источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов;

Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл.2).

Таблица П2. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций.

Уровни доказательств	Описание
A	Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или рандомизированные контролируемые исследования, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
B	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1+
C	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++
D	Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

Внутренняя экспертная оценка;

Внешняя экспертная оценка.

Приложение А3. Связанные документы

• Ковригина А.М., Байков В.В. Патоморфологическая дифференциальная диагностика первичного миелофиброза. Учебное пособие. М.С-Пет. 2014; 64

• Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Миелопролиферативные новообразования. Монография. С-Пет. 2016; 298

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Блок-схема 1. Алгоритм подбора терапии у пациентов с первичным миелофиброзом низкого риска.

 

 

 

 

Приложение В. Информация для пациентов

Диагноз Ph-негативных МПЗ (ИП, ЭТ, ПМФ) устанавливается на основании клинической картины и данных клинико-лабораторных исследований (соответсвующие изменения периферической крови, гистологические признаки в трепанобиоптате костного мозга, молекулярно – генетические маркеры, или другие признаки клональных изменений гемопоэза), также важным является исключение других заболеваний как причины изменений системы крови.

Целью терапии ИП и ЭТ в настоящее время является сдерживание прогрессирования заболевания, купирование его симптомов и улучшение качества жизни больных. При правильном подходе к лечению и контроле его результатов продолжительность жизни больных ИП и ЭТ не должна отличаться от популяции. Лечение ПМФ направлено на продление жизни и предупреждение осложнений, серьезно ухудшающих качество жизни больных.

Больные МПЗ нуждаюися в постоянном динамическом наблюдении у гематолога в течение всей жизни. Частота наблюдения варьируется от 1 – до 2 раз в год.

Терапия всех Ph-негативных МПЗ основана на применении риск-адаптированной стратегии. Для этой цели на основании анализа данных наблюдения за большим количеством больных разработаны шкалы прогноза тромбозов при ИП и ЭТ, системы стратификации риска прогрессирования при ПМФ. Важным является оценка возраста и сопутствующей патологии больного.

Соблюдение рекомендациий врача, высокая комплаентность терапии позволяет контролировать заболевание, предупреждать развитие осложнений. Лечение больных Ph-негативными МПЗ может осуществляться только под наблюдением врача-гематолога с мониторингом его результатов в соответствии со стандартными критериями оценки ответов.

Приложение Г.

Международная прогностическая шкала риска развития артериальных тромбозов ВОЗ 2012 при эссенциальной тромбоцитемии (IPSET-thrombosis)

Критерий
Возраст более 60 лет	1 балл
Тромбозы в анамнезе	2 балла
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение)	1 балл
JAK2V617F	2 балла
Низкий риск - 0 или 1 балл Промежуточный риск - 2 балла Высокий риск - 3 и более баллов

Международная шкала оценки прогноза при ПМФ (International Prognostic Scoring System, IPSS).

Признак	Количество баллов по системе стратификации риска
Возраст более 65 лет	1
Уровень гемоглобина менее 100г/л	1
Уровень лейкоцитов более 25x109/л	1
Бласты в периферической крови равно или более 1%	1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации	1
0 балов - низкий риск; 1 балл - промежуточный 1; 2 балла – промежуточный 2; 3 балла или более – высокий риск.

Международная шкала оценки прогноза при ПМФ Dinamic International Prognostic Scoring System.

Признак	Количество баллов по системе стратификации риска
Возраст более 65 лет	1
Уровень гемоглобина менее 100г/л	2
Уровень лейкоцитов более 25x109/л	1
Бласты в периферической крови равно или более 1%	1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации	1
0 балов - низкий риск; 1 - 2 балла - промежуточный 1; 3 - 4 балла – промежуточный 2; 5 - 6 баллов или более – высокий риск.

Международная шкала оценки прогноза при ПМФ (Dinamic International Prognostic Scoring System+, DIPSS+).

Признак	Количество баллов по системе стратификации риска
Возраст более 65 лет	1
Уровень гемоглобина менее 100г/л	1
Уровень лейкоцитов более 25x109/л	1
Бласты в периферической крови равно или более 1%	1
Наличие симптомов опухолевой интоксикации	1
Тромбоциты <100х109/л	1
Необходимость переливания эрироцитов	1
Неблагоприятный кариотип: +8,-7/7q-, (17q),inv(3), -5/5q-, 12p-, перестройки 11q23	1
0 балов - низкий риск; 1 балл - промежуточный 1; 2 - 3 балла – промежуточный 2; 4 балла или более – высокий риск.