Парвовирусная инфекция В19V врожденная. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

• врожденная инфекция
• врожденная парвовирусная B19V инфекция
• манифестная парвовирусная инфекция
• субклиническая парвовирусная инфекция

Список сокращений

ДНК  – дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ – иммуногистохимический анализ

ИФА – иммуноферментный анализ

ИЦХ – иммуноцитохимический анализ

МКБ – 10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра

ОРВИ –  острая респираторная вирусная инфекция

ПВ – парвовирус В19V

ПВИ – инфекция, вызванная парвовирусом В19V (штамм),

ПЦР – полимеразная цепная реакция

УЗИ –  ультразвуковое исследование

ХЛИА –  хемилюминесцентный иммунный анализ

ЦНС – центральная нервная система

Ig G, M – иммуноглобулин G и M

NS1– неструктурный белок 1

Термины и определения

Инфекция, вызванная парвовирусом В19V (ПВ) – широко распространенное вирусное заболевание, представляющее собой серьезную проблему для иммунокомпрометированных лиц и пациентов с нарушениями кроветворения. У иммунокомпетентных пациентов парвовирус В19V является этиологическим агентом так называемой инфекционной эритемы («пятой болезни»).

1. Краткая информация

1.1 Определение

Врожденная инфекция, вызванная парвовирусом В19V – тяжелое инфекционное заболевание плода (новорожденного), развивающееся вследствие антенатальной трансплацентарной передачи возбудителя. Характеризуется анемией, миокардитом, застойной сердечной недостаточностью, гепатитом с гемосидерозом, возможно развитие задержки психомоторного развития.

1.2 Этиология и патогенез

Парвовирус B19V (ПВ) является вирусом, содержащим дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) в форме двадцатигранника, не имеющим оболочки. Геном представлен единственной цепочкой ДНК, кодирующей, помимо капсидных белков, один неструктурный белок, NS1[1].

Штамм B19V патогенен только для человека, а штаммы парвовируса животных не опасны для человека [6].

ПВ обладает высоким сродством к клеткам-предшественникам эритроцитов, которое обусловлено присутствием на их поверхности Р-антигена, благодаря которому вирус способен проникать внутрь клетки. Р-антиген обнаружен также на поверхности эритробластов, клеток эндотелия, трофобласта, печени плода и миокарда. Люди, у которых этот антиген отсутствует, не чувствительны к ПВ, а инфицирование не приводит к развитию аплазии эритроидного ростка [8].

После проникновения в клетку, ПВ запускает механизмы цитотоксического повреждения, приводящего к гибели клетки путем апоптоза. Лизис предшественников эритроцитов приводит к угнетению эритропоэза, уменьшению числа эритроцитов периферической крови, снижению концентрации гемоглобина и развитию анемии. Поражение плода развивается через 1-3 недели после заражения матери, для появления признаков водянки плода требуется еще примерно 4 недели [3, 4].

Тяжелые проявления при внутриутробном инфицировании ПВ являются, в основном, результатом анемии, вызванной поражением эритроидного ростка кроветворения, но также могут быть вызваны гипоальбуминемией, миокардитом и плацентитом. В конечном итоге развивается сердечная недостаточность с последующей неиммунной водянкой и гибелью плода. Неиммунная водянка плода в 80% случаев развивается именно во втором триместре беременности (17-28 неделя гестации) [8, 10].

Развитие сердечной недостаточности у плода может быть, как результатом тяжелой анемии, так и непосредственного воздействия ПВ на миокардоциты с последующим развитием миокардита [11]. Плацентит, закономерно возникающий в ответ на внедрение ПВ, может привести к плацентарной недостаточности и неблагоприятным последствиям у плода, несмотря на отсутствие признаков его инфицирования.

Внедрение вируса вызывает активацию в основном гуморального звена иммунитета. Вирусемия, как правило, развивается приблизительно через 7 дней после инокуляции вируса и сохраняется на высоком уровне в большинстве случаев менее 7 дней. На 10-12 день после заражения (2-3 день после начала клинических проявлений острой инфекции), в сыворотке крови регистрируются специфические иммуноглобулины М (IgM), достигая максимального уровня к 21-24 дню. Персистенция IgM продолжается 2-3 месяца, в отдельных случаях до 6 месяцев.

Иммуноглобулины класса G (Ig G) определяются в крови на 24-28 день инфицирования (или спустя 7 дней после появления первых клинических проявлений). Ig G сохраняются в сыворотке крови в течение нескольких лет или пожизненно, реагируя повышением титра на повторное внедрение вируса. Описаны случаи персистенции вирусной ДНК в материнской крови в течение всей беременности, а также низкого уровня ДНК B19V в периферической крови и ткани костного мозга у иммунокомпетентных лиц в течение нескольких лет после первичной инфекции. Механизм этого явления неизвестен [2, 5].

Имеются отдельные сообщения о связи этого заболевания плода с пороками центральной нервной системы (ЦНС), лицевой части черепа, глаз.

1.3 Эпидемиология

Инфекция, вызванная ПВ, является широко распространенным вирусным заболеванием. Источник инфекции – человек.

Пути передачи инфекции:

• воздушно-капельный;
• гемоконтактный (реализуется чаще при переливании гемоконцентратов);
• при трансплантации органов;
• трансплацентарно.

Частота встречаемости серологических маркеров зависит от возраста и возрастает от 2-10 % в возрастной категории до 5 лет, до 40-60 % у лиц молодого и среднего возраста и до 85 % в старшей возрастной группе. Среди женщин репродуктивного возраста около 40% серонегативны и составляют группу риска по инфицированию во время беременности.

Среди 30-50 % беременных, не имеющих иммунитета к ПВ В19V, сероконверсия по специфическому IgG выявляется в 1,5-13,5 % случаев, частота заражения значительно повышается в случае постоянного контакта беременной с детьми дошкольного возраста.

Риск инфицирования беременных ПВ с развитием водянки плода в 6-10 раз выше во время эпидемии, чем в межэпидемический период. Для ПВИ характерны сезонные колебания с подъемом заболеваемости в зимне-весенний период. Цикличность эпидемических вспышек составляет 3-6 лет.

При заражении беременной ПВ во втором триместре риск трансплацентарной передачи возбудителя с неблагоприятными последствиями значительно выше, чем в третьем триместре. Это обусловлено высоким содержанием Р-антигена на поверхности клеток трофобласта во втором триместре беременности (этот рецептор используется вирусом для проникновения в ткани плаценты) и его практически отсутствием в третьем триместре.

После перенесенной инфекции сохраняется длительный иммунитет, однако описаны случаи повторного заражения и персистенции инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом [8].

1.4 Кодирование по МКБ 10

P35.8  Другие врожденные вирусные инфекционные заболевания

1.5 Классификация

Клиническая классификация врожденной ПВИ-инфекции:

• врожденная ПВИ-инфекция, манифестная форма (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая, и доминирующих клинических проявлений);
• врожденная ПВИ-инфекция, субклиническая форма.

1.6 Клиническая картина

Врожденная ПВИ-инфекция, манифестная форма

Клиническими проявлениями манифестной формы врожденной ПВИ являются неиммунная водянка плода и новорожденного, анемия, миокардит, застойная сердечная недостаточность, сопровождающиеся нейтропенией, тромбоцитопенией или панцитопенией.

Врожденная ПВИ, субклиническая форма

Субклиническая форма врожденной ПВИ характеризуется отсутствием значимых клинико-лабораторных проявлений и диагностируется по результатам лабораторных исследований.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• отягощенный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения, невынашивание предыдущих беременностей, рождение детей с множественными пороками развития или умерших в раннем возрасте) [6,12];

• аномалии течения настоящей беременности и родов (угроза прерывания беременности, многоводие, преждевременное отхождение вод, преждевременные роды, приращение плаценты, преждевременная отслойка плаценты) [6,12];  

• перенесенные матерью во время беременности инфекционные процессы, в том числе ОРВИ[6,12].

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендовано обратить внимание на следующие симптомы:

1. признаки неиммунной водянки новорожденного;
2. острая неонатальная гидроцефалия;
3. кожные экзантемы при рождении (на лице в виде мелких красных пятен, которые быстро сливаются, образуя яркую эритему на щеках. Сыпь на туловище симметричная, пятнисто-папулёзная, сетчатая («кружевная») с тенденцией распространения на руки, бёдра, ягодицы);
4. желтуха неясного генеза;  
5. бледность, периферический цианоз;
6. геморрагический синдром;
7. гепатомегалия:
8. признаки застойной сердечной недостаточности.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств-4).

2.3 Лабораторная диагностика

2.3.1 Диагностика врожденной ПВИ в антенатальном периоде

Основной группой риска развития врожденной ПВИ являются серонегативные беременные.

Частота повторного заражения ПВ во время беременности является низкой, риск трансплацентарной передачи возбудителя в этой ситуации не превышает 4 %.

•    Рекомендуется беременным проводить серологические методы определения специфических иммуноглобулинов в сыворотке крови и количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для определения уровня вирусемии [3,9];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств-2а).

•    Рекомендовано для доказательства поражения плода исследовать амниотическую жидкость, образцы тканей плаценты и умерших плодов методом ПЦР и лигазной цепной реакции для обнаружения вирусного материала [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3).

2.3.2 Диагностика врожденной ПВИ у детей первого года жизни

Рекомендуем проводить лабораторное обследование для исключения/верификации врожденной ПВИ при:

• наличие у новорожденного клинических признаков врожденной инфекции безотносительно к возможной этиологии;
• документированная первичная/повторная ПВИ у матери во время беременности независимо от наличия/отсутствия клинических проявлений заболевания у ребенка;
• признаки поражения последа ПВ при патоморфологическом исследовании, а также выявление антигенов ПВ в последе иммуногистохимическим (далее – ИГХ) или иммуноцитохимическим (далее – ИЦХ) методами, генетического материала возбудителя методом ПЦР (если такие  исследования проводились);
• признаки инфекции плода, выявленные антенатально.

Если в родильном доме по результатам наблюдения матери во время беременности документирована первичная/повторная ПВИ или такую возможность нельзя было исключить), или выявлялись антенатальные признаки врожденных инфекций, но клинических проявлений врожденной ПВИ у новорожденного в период пребывания в родильном доме не выявлено, мать и ребенка рекомендуется выписать под наблюдением педиатра и инфекциониста поликлиники;

• Рекомендуется провести необходимый минимум исследований для этиологической верификации заболевания при подозрении на врожденную ПВИ у новорожденных:
• исследование сыворотки крови (ликвора) новорожденного (и матери, субстрат – сыворотка крови) одновременно количественно на Ig M и Ig G к антигенам ПВ методом ИФА (или ХЛИА) с указанием пороговых  значений чувствительности по данной тест-системе (для Ig G – в МЕ/мл, для Ig M – в условных единицах, в виде коэффициента позитивности или величин оптической плотности исследуемого образца и положительной контрольной сыворотки) [2,12];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств-2а).

• исследование крови, ликвора на наличие генетического материала ПВ методом ПЦР[12] ;

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности   доказательств-2а).

• исследование тех же биосубстратов на наличие антигенов ПВ методами   ИЦХ, ИГХ с использованием моноклональных сывороток [12];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности    доказательств-3).

• в реакции иммунофлюоресценции[12].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности     доказательств-4).

2.4 Инструменатальная диагностика

2.4.1 Диагностика врожденной ПВИ в антенатальном периоде

•   Рекомендованы ультразвуковые исследования плода в режиме скрининга каждые 2 недели до 33 недели беременности включительно в течение 8-12 недель после диагностирования острой ПВИ[10,11,12];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3).

Комментарии: В случае развития неиммунной водянки, выявляются следующие УЗИ признаки у плода: асцит, отек подкожной клетчатки, плевральный и перикардиальный выпот, отек плаценты, многоводие и кардиомегалия как результат развившейся сердечной недостаточности.

•    Рекомендуется провести допплерографию[10,12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -3).

Комментарии: Косвенные признаки врожденной ПВИ плода – увеличение сердечного выброса и снижения вязкости плазмы при определении пиковой скорости систолического выброса средней мозговой артерии и скорости венозного потока при допплерографии.

2.5  Иная диагностика

•    Не рекомендуется в антенатальном периоде проводить биопсию хориона С целью диагностики врожденного ПВИ [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3).

Комментарии: Наиболее оптимальным методом диагностики является амниоцентез и кордоцентез. При этом принятие решения о проведении инвазивной диагностики должно осуществляться комиссионно с участием инфекциониста и неонатолога 

• Рекомендуется проведение гистологического исследования для выявления специфических ядерных включений в клетках эритроидного ростка на фиксированных препаратах плаценты или тканей плода[10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности  доказательств-3).

3. Лечение

3.1 Антенатальная терапия

• Рекомендуется внутриутробная гемотрансфузия (эритромасса) при тяжелой анемии плода – гемоглобин ниже 80 г/л [3,12];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности      доказательств –2а).

•   Рекомендуем при наличии показаниях провести трансфузию тромбоцитарной  массы, лейкоконцентрата[3];

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности     доказательств – 2a).

Комментарии: Неиммунная водянка плода может разрешиться самопроизвольно после внутриутробного переливания компонентов крови, до 80 % плодов с водянкой выживают после внутриутробного переливания.

•   Рекомендованы досрочные роды при подтверждении врожденной ПВИ    после 32 недели гестации[3];.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: цель – ускорить созревание легочной ткани и увеличить    насыщаемость гемоглобина кислородом.

3.2 Этиотропная терапия

Этиотропная терапия не разработана.

•    Не рекомендуется введение высокотитражных Ig G, [8, 12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: иммуноглобулины показали ограниченную эффективность этих методик, в РФ эти препараты не зарегестрированы.

3.3 Патогенетическая терапия

•    Рекомендуется заместительная патогенетическая терапия путем внутривенных трансфузий компонентов крови [7].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2а).

Комментарии: Состав вводимых компонентов крови, объем, кратность введения определяются динамикой клинико-лабораторных показателей.

3.4 Симптоматическая терапия, физиотерапия

•   Симптоматическая терапия, физиотерапевтические методы лечения рекомендуются в качестве составляющей части комплексной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств   – 4)

Комментарии: Перечень конкретных методик и способы их применения зависят так же от доминирующих клинических проявлений.

4. Реабилитация

Специфических мероприятий для реабилитации после болезни нет, объем и характер терапии определяются затронутыми органами и системами органов в период болезни.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1. Профилактика

• Рекомендуется обследование на ПВИ (детекция специфических Ig M, Ig G и ПЦР крови) беременные с клинической симптоматикой (сыпь, артралгия), подвергшиеся контакту с больным, работающие с детьми дошкольного возраста или имеющие детей дошкольного возраста, особенно посещающих дошкольные учреждения [3,9,12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности  доказательств – 3).

5.2. Диспансерное наблюдение

• Рекомендовано диспансерное наблюдение новорожденных врачом-инфекционистом с контролем анализов крови методом ПЦР к вирусу простого герпеса (или определение титров противогерпетических антител) [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Ballou W.R. Safety and immunogenicity of a recombinant parvovirus B19 vaccine formulated with MF59C / Ballou W.R. , Reed J.L., Noble W., Young N.S., Koenig S. //J. Infect. Dis. –2003. –Vol. 187. –P.675–678.
2. Butchko A.R. Comparison of three commercially available serologic assays used to detect human parvovirus B19-specific immunoglobulin M (IgM) and IgG antibodies in sera of pregnant women / Butchko A.R., Jordan J.A. // J. Clin. Microbiol. – 2004. –Vol. 42. –P. 3191- 3195.
3. Crane J. Parvovirus B 19 infection in pregnancy / Crane J., Mundle W., Boucoiran I.; Maternal Fetal Medicine Committee, Gagnon R., Bujold E., Basso M. et al // J Obstet  Gynaecol Can. –2014. –Vol. 36. – № 12. –Р. 1107-16.
4. Elnifro E. Seroprevalence of parvovirus B19 among pregnant women in Tripoli, Libya / Elnifro E., Nisha A.K., Almabsoot M., Daeki A., Mujber N., Muscat J. // J. Infect. Dev. Ctries. – 2009. –Vol. 3. –P. 218-220.
5. Enders M. Current epidemiological aspects of human parvovirus B19 infection during pregnancy and childhood in the western part of Germany / Enders M., Weidner A., Enders  G. // Epidemiol. Infect. –2007. –Vol. 135. –P. 563-569.
6. Kaufmann B. The structure of human parvovirus B19 / Kaufmann B., Simpson A.A., Rossmann M.G. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. –2004. –Vol. 101. –P.11628-11633.
7. Lindenburg I.T. Long-term neurodevelopmental and cardiovascular outcome after intrauterine transfusions for feyal anaemia: a review / Lindenburg I.T., van Klink J.M., Smits-Wintjens V.E., van Kamp I.L., Oepkes D., Lopriore E. // Prenat Diagn. –2013. –Vol.  33. –№ 9. –Р. 815-822.
8. Matsuda H. Intrauterine therapy for parvovirus B19 infected symptomatic fetus using B19 IgG-rich  high titer gammaglobulin/ Matsuda H., Sakaguchi K., Shibasaki T., Takahashi H., et al. // J. Perinat. Med. – 2005. –Vol. 33, № 6. –Р. 561-563.
9. Morgan-Capner P. Guidelines on the management of, and exposure to, rash illness in pregnancy (including consideration of relevant antibody screening programmes in pregnancy) / Morgan-Capner P., Crowcroft N.S. // Commun. Dis. Public Health – 2002. – Vol. 5. –P. 59–71.
10. Nunoue T. Human fetal infection with parvovirus B19: maternal infection time in   gestation, viral persistence and fetal prognosis / Nunoue T., Kusuhara K., Hara T. //  Pediatr. Infect. Dis. J. – 2002. –Vol. 21, № 12. –Р. 1133-1136.
11. O"Malley  A.  Parvovirus  infects  cardiac  myocytes  in  hydrops  fetalis  /  O"Malley  A., Barry-Kinsella C., Hughes C., Kelehan P., Devaney D., et al. // Pediatr. Dev. Pathol. – 2003. –Vol. 6, № 5. –Р. 414-420.
12. Васильев В.В. Парвовирусная (B19V) инфекция у беременных и детей раннего возраста / Васильев В.В., Мурина Е.А., Сидоренко С.В., Мукомолова А.Л. и соавт. // Журнал инфектологии. -2011. - Т. 3, № 4. –С.26-33.

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Васильев В.В. – д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Руководитель отдела врожденной инфекционной патологии – ведущий научный сотрудник ФГБУ «НИИ детских инфекций ФМБА» России.
2. Володин Н.Н. - д.м.н., профессор, академик РАН, Президент Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, ФГБУ «Федеральный научный клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
3. Горланов И.А. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.
4. Горшков Д.А. – врач реаниматолог отделения реанимации новорожденных ФБГУ «СЗФМИЦ им. В.А.Алмазова» Минздрава России.
5. Иванов Д.О. – д.м.н., профессор, главный внештатный специалист МЗ РФ по  неонатологии, и.о. ректора ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.
6. Кузьмин В.Н. – д.м.н., профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФГБУ «РДКБ» Минздрава России.
7. Курцер М.А. – профессор, член-корреспондент РАН, председатель совета директоров группы компаний «Мать и Дитя».
8. Леина Л.М. – к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.
9. Лобзин Ю.В. – д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБУ «НИИ детских инфекций ФМБА» России.
10. Милявская И.Р. – к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.
11. Овсянников Д.Ю. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой педиатрии РУДН.
12. Панкратьева Л.Л. – к.м.н., заведующая отделением ФГБУ «Федеральный научный клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России.
13. Петренко Ю.В. – к.м.н., и.о. проректора по лечебной работе ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, главный неонатолог СЗФО России.
14. Федосеева Т.А. – старший научный сотрудник НИЛ физиологии и патологии новорожденных института перинатологии и педиатрии ФБГУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России.

Конфликт интересов – все члены рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Конфликт интересов. Все члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций – специалисты, имеющие высшее медицинское образование по специальностям:

• Педиатрия;
• Неонатология;
• Акушерство и гинекология.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, электронную библиотеку (www.elibrary.ru). Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных мета-анализов;
• систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований, и применяемых вопросников, используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Метод валидизации рекомендаций:

• внешняя экспертная оценка;
• внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка:

Последние изменения в настоящих рекомендациях представлены для дискуссии в предварительной версии. Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) www.raspm.ru, для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Таблица П.1 Уровни достоверности доказательств в соответствии с международными критериями

Таблица П.2 – Уровни убедительности рекомендаций

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием.

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

1. Методическое письмо Минздравсоцразвития РФ от 21.04.2010 N 15-4/10/2-3204 «Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям».
2. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н).
3. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «неонатология» (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15 ноября 2012 г. N 921н).
4. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье, 10-го пересмотра (МКБ-10) (Всемирная организация здравоохранения) 1994.
5. Номенклатура медицинских услуг (Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации) 2011.
6. Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323 Ф3.
7. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 г. (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 № 2724-р.).

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Симптомы ПВИ у беременных:

Наиболее часто встречается бессимптомное течение (у 25 % взрослых и более чем у 50 % детей) или ОРВИ-подобный синдром, при котором возникают субфебрилитет, боли в горле, миалгии и артралгии. В случае клинической манифестации у детей на лице наблюдается сыпь, напоминающая следы от пощечины, и эритематозная макулопапулезная сыпь на теле и конечностях, сопровождающаяся сильным зудом. У взрослых экзантема часто выглядит нетипично, может отсутствовать, иногда сопровождается полиартритом мелких суставов. Начало появления сыпи коррелирует с появлением в крови IgM и началом сероконверсии.

Специфические IgG появляются на 7-е сутки заболевания и сохраняются в течение многих лет.

Осложнения инфекции встречаются редко, менее чем у 10 % детей и у 50 % взрослых развиваются артралгии и артриты. Другими осложнениями парвовирусной инфекции являются гемолитическая анемия, острый миокардит и энцефалопатия.

Диагностика ПВИ у беременных:

Обнаружение вирусной ДНК возможно с помощью ПЦР. Показана она для подтверждения внутриутробной и неонатальной инфекции, а также инфекции у беременных серонегативных женщин. Серологические исследования подтверждают диагноз острой инфекции при обнаружении IgM в крови в течение 14 дней после инфицирования, IgM сохраняются в крови в течение 3-4 мес. Обнаружение и IgG, и IgM свидетельствует об острой инфекции, обнаружение только IgG подтверждает перенесенную в прошлом парвовирусную инфекцию.

Во время беременности парвовирусная инфекция диагностируется редко, так как в большинстве случаев не имеет характерных клинических проявлений. Беременность не влияет на течение заболевания. Однако при инфицировании во время беременности серонегативной женщины в период вирусемии велик риск прерывания беременности и внутриутробного инфицирования плода. При этом вирус проявляет тропность к быстро делящимся нормобластам плода. Литическое размножение вируса наряду с торможением эритропоэза и сокращением продолжительности жизни эритроцитов у плода до 45-70 дней могут обусловливать падение уровня ретикулоцитов и гемоглобина. Развившаяся в результате этого тяжелая анемия служит причиной водянки, сердечно-сосудистой декомпенсации и смерти плода. Способствует ли инфекция клеток миокарда остановке сердца, пока неизвестно.

Частота передачи вируса плоду при острой инфекции - 33 %. Частота водянки плода с анемией или без таковой составляет около 18 %, частота самопроизвольных абортов - 13 %. Смерть плода наблюдается в 5-20 % случаев, обычно при возникновении острой инфекции на сроке 13-28 недель. Это объясняется возрастанием уровня эритроцитов у плода во II триместре в 3- 4 раза. Уменьшающийся риск внутриутробной инфекции в III триместре обусловлен более зрелым иммунологическим статусом плода. Вызывает ли парвовирус пороки развития плода, пока не установлено. Существует мнение о связи заболевания инфекционной эритемой в I триместре с различными аномалиями органа зрения плода.

При подозрении на наличие парвовирусной инфекции у беременной она должна быть лабораторно подтверждена, так как своевременное введение нормального иммуноглобулина и заменное переливание крови у плода при его внутриутробном инфицировании может предотвратить неблагоприятные исходы. Диагностику проводят главным образом посредством определения антител. ДНК вируса дополнительно выявляют при сомнительных серологических результатах и при проведении пренатальной диагностики для обнаружения взаимосвязи между фетальной ПВИ и  "необычными" данными УЗИ плода. Сегодня ПЦР - наиболее распространенный метод, он применим для определения ДНК ПВ В19V в крови, сыворотке, околоплодных водах, асцитической жидкости и тканях. У беременных, бывших в контакте с больными парвовирусной инфекцией, исследуют сыворотку на специфические антитела. Отсутствие антител позволяет исключить острую инфекцию.

Если у матери подтверждено наличие острой парвовирусной инфекции, то спустя 3 нед после сероконверсии у матери необходимо еженедельное УЗИ плода. Пренатальную диагностику проводят у беременных с доказанной острой инфекцией, особенно в сочетании с "необычными" данными сонографии (плацентит, водянка плода). Забор околоплодных вод возможен до 16 нед, забор фетальной крови проводят, начиная с 17-й недели беременности.