Острый лимфобластный лейкоз у детей. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

• Острый лимфобластный лейкоз
• Ph+-ОЛЛ
• Транслокация (9;22)
• Транслокация (4;11)
• Транслокация (12;21)
• Метотрексат
• L-аспарагиназа
• Винкристин
• Антрациклины
• 6-меркаптопурин
• Дети
• Подростки
• Индукция
• Консолидация
• Поддерживающая терапия
• Лучевая терапия
• Химиотерапия

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

д.м.н. – доктор медицинских наук

КТ – компьютерная томография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МОБ – минимальная остаточная болезнь

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ПХТ – полихимиотерапия

СОЛ – синдром острого лизиса опухоли

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЦНС – центральная нервная система

ЧМН – черепно-мозговые нервы

ЭКГ – электрокардиография

Эхо-КГ – эхокардиография

Ph+-ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз с наличием Филадельфийской хромосомы – t(9;22)/BCR-ABL

Термины и определения

Полная ремиссия – отсутствие клинических проявлений заболевания при наличии ? 5% бластных клеток в костном мозге при нормальном соотношении других ростков кроветворения и отсутствии экстрамедуллярных проявлений.

Рецидив – это появление морфологически выявляемых бластных клеток после периода, в течение которого идентифицировать опухолевые клетки доступными методами не представлялось возможным.

Костномозговой рецидив – обнаружение в костном мозге 25% и более лимфобластов, без одновременного поражения ЦНС и/или другого экстрамедулярного поражения после констатации ремиссии.

ЦНС-рецидив (нейрорецидив) – появление лимфобластов в ликворе при цитологическом исследовании, а также неврологическая симптоматика, не связанная с другими заболеваниями и повреждениями. При внутричерепном образовании на КТ/МРТ и при отсутствии бластных клеток в ликворе, крови и костном мозге, для диагностики изолированного рецидива ЦНС необходимо получить гистологическое подтверждение или провести однофотонную эмиссионную КТ головного мозга. В костном мозге число бластных клеток должно составлять менее 5%.

Тестикулярный рецидив – изолированный рецидив яичка диагностируется при появлении одно- или двустороннего безболезненного яичка и значительного увеличения его плотности при пальпации при наличии в костном мозге ?5% лимфобластов и отсутствии поражения ЦНС и требует гистологического подтверждения.

Комбинированные рецидивы: сочетание двух и более поражений различной локализации. При комбинированных рецидивах костный мозг считается пораженным при наличии 5% и более лимфобластов.

Рефрактерность – отсутствие полной ремиссии в сроки, определенные протоколом терапии.

Ph-позитивный ОЛЛ– ОЛЛ с наличием транслокации (9;22)(q34;q11) – t(9;22) или BCR-ABL.

Минимальная остаточная болезнь (МОБ; minimal residual disease – MRD) – наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии, не выявляемых рутинными морфологическими методами.

Бессобытийная выживаемость (event-free survival – EFS) – рассчитывается от даты начала лечения до любого «отрицательного» события или даты последней явки больного. Под «отрицательным» событием понимают рецидив, смерть по любой причине, развитие второй опухоли или рефрактерность.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – это злокачественное заболевание системы кроветворения, состоящее в появлении опухолевого клона из клеток линий лимфоидной дифференцировки, составляющего не менее 25% от других ядерных клеточных элементов, и в своем естественном течении неизбежно приводящее к фатальному исходу [1-4].

1.2 Этиология и патогенез

Точные причины развития ОЛЛ не установлены. Рассматривается возможная роль различных предрасполагающих факторов (генетических, вирусных, радиация, химическое и физическое воздействие и др.), однако их точное влияние на развитие ОЛЛ на сегодняшний день не установлено.

По современным представлениям в основе патогенеза ОЛЛ лежит мутация стволовой клетки, которая приводит к потере способности к нормальной клеточной дифференцировке и нарушениям в процессах пролиферации и апоптоза. Мутантный клон достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз. Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении и тромбоцитопении, что проявляется соответствующей клинической картиной. Опухолевые клетки могут покидать костный мозг и инфильтрировать различные органы и ткани (селезенку, печень, лимфоузлы, тимус, центральную нервную систему (ЦНС), кожу и др.) [1-4].

1.3 Эпидемиология

ОЛЛ составляет около 25 % от всех злокачественных опухолей у больных в возрасте до 18 лет и является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста. Заболеваемость составляет около 4 на 100 000 детского населения. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на дошкольный возраст (2 – 5 лет при медиане 4,7 года). Несколько чаще болеют мальчики – соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ [2,3,5]

1.4 Кодирование по МКБ-10

С91.0 – острый лимфобластный лейкоз

1.5 Классификация

Классификация ОЛЛ у детей согласно ВОЗ является общепринятой [4-7]:

1. ОЛЛ из В-клеток предшественников

Цитогенетические подгруппы:

• t (9;22)(q34;q11); BCR-ABL, Ph+-ALL
• t (11q23)/MLL реаранжировка
• t (1;19)(q23;p13), E2A/PBX1
• t(12;21)(p12;q22), ETV6/RUNX1

2. ОЛЛ из Т-клеток предшественников

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Клинические симптомы ОЛЛ у детей обусловлены степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса. Пациенты с ОЛЛ могут предъявлять жалобы на слабость, лихорадку, недомогание, боли в костях и/или суставах, кровоточивость со слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные и др. кровотечения), геморрагический синдром на коже, бледность. Распространение бластных клеток в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезенки, проявляющихся болями в животе, расширению средостения с возможным развитием синдрома сдавления, увеличению яичек у мальчиков. Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы [1-4].

Сбор анамнеза при ОЛЛ подразумевает тщательный расспрос о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующих системных заболеваниях и хронической патологии, наличии онкологических заболеваний у родственников. Обязателен сбор эпидемиологического анамнеза семьи: условия проживания, санитарно-гигиенический уровень окружения, наличие хронических инфекционных заболеваний у близких родственников. Очень важно уточнить, откуда поступил больной: из дома или из других лечебных учреждений. Если больной в последнее время лечился в других больницах, обязательно нужно выяснить все детали терапии, в особенности противоинфекционной терапии, а также наличие или отсутствие различных лечебно-диагностических манипуляций, таких как катетеризация, наркоз, интубация, ИВЛ.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, а также детальную оценку состояния всех органов и систем и неврологического статуса. Особое внимание следует обратить на документирование проявлений основного заболевания (описание всех групп увеличенных лимфоузлов с размерами, размеры печени и селезенки (указываются в сантиметрах ниже края реберной дуги по среднеключичной линии), размеры яичек у мальчиков, наличие/отсутствие лейкемидов на коже) и выявление возможных очагов инфекции. [1-4].

2.3 Лабораторная диагностика

Верификация диагноза проводится с помощью цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга и периферической крови, мультипараметрической проточной цитофлюорометрии клеток костного мозга и цитогенетического и молекулярно-генетического анализа опухолевых лимфобластов [1-4]. Диагностический период не должен занимать более 2-х суток.

• Общий клинический (развернутый) анализ крови с обязательным цитологическим исследованием мазков рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: данные общего анализа крови позволяют судить о выраженности тромбоцитопении и анемии, и необходимости проведения заместительной терапии компонентами крови. Общее количество лейкоцитов и наличие бластных клеток в периферической крови необходимо для последующего стадирования, определения группы риска и назначения адекватной терапии [1-5].

• Миелограмма (цитологическое и цитохимическое исследование мазков костного мозга) рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Диагноз ОЛЛ ставится на основании обнаружения в пунктате костного мозга более 25% лейкемических клеток, для которых морфологически и цитохимически доказан один из вариантов лимфоидной дифференцировки. При этом в бластных клетках (по данным цитохимического исследования) отсутствует активность миелопероксидазы и неспецифической эстеразы, как ключевых маркёров нелимфоидных клеток-предшественников [1-6].

Костный мозг аспирируется из 3-х – 4-х анатомических точек. Для пункций используются передние и задние гребни крыльев подвздошных костей.

Морфологическая классификация ОЛЛ согласно группе ФАБ (Франко-Америко-Британская кооперативная Группа) на основании размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделяет лимфобласты на группы L1, L2 и L3. В настоящее время острый лейкоз со зрелым В-фенотипом (L3) относится к группе неходжкинских лимфом, и его диагностика и лечение должны проводиться согласно соответствующим клиническим рекомендациями [1-6].

Цитохимическое исследование опухолевых клеток является важным для дифференциальной диагностики с другими вариантами лейкемии. Обязательным является проведение двух цитохимических реакций – реакции на миелопероксидазу и реакции на неспецифическую эстеразу [2-4].

• Иммунофенотипирование бластных клеток костного мозга с помощью проточной цитометрии рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Мультипараметрическая проточная цитометрия, проводимая, с целью точного определения иммунофенотипа лейкемического клона занимает центральное место в диагностике ОЛЛ, являясь очень важным и обязательным методом для диагностики различных вариантов ОЛЛ, для стратификации на группы риска и для последующего определения минимальной резидуальной болезни (МОБ) [1-6]. Различные иммунофенотипические варианты болезни представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ по EGIL (Европейская группа иммунодиагностики лейкозов), 1995 [8]

В-линейный острый лимфобластный лейкоз
CD19+ и/или CD79a+ и/или СD22cyt+ Экспрессия не менее двух из трех пан-В-клеточных маркеров Большинство случаев TdT+ и HLA-DR+, зрелый В-ОЛЛ часто TdT-
Про-В-ОЛЛ (ВI)	Нет экспрессии других маркеров
«Common»-ОЛЛ (ВII)	CD10+
Пре-В-ОЛЛ (BIII)	Цитоплазматические IgM+
Зрелый-В-ОЛЛ (BIV)	Цитоплазматические цепи каппа+ или лямбда+

Т-линейный острый лимфобластный лейкоз
CD3+ цитоплазматический или мембранный, большинство случаев: TdT+, HLA-DR-, CD34-, но эти маркеры не играют роли в диагностике и классификации.
Про-Т-ОЛЛ (TI)	CD7+
Пре-Т-ОЛЛ (TII)	CD2+ и/или CD5+ и/или CD8+
Кортикальный Т-ОЛЛ (TIII)	CD1a+
Зрелый Т-ОЛЛ (TIV)	CD3mem+, CD1a-
Альфа/бета+ Т-ОЛЛ (а)	TCR?/?+
Гамма/дельта+ Т-ОЛЛ (б)	TCR?/?+

• Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование бластных клеток рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Цитогенетическое исследование лейкемических клеток должно включать в себя кариотипирование и исследование методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) для выявления характерных перестроек. В настоящее время следующие транслокации однозначно имеют клиническое значение – t(9;22)(q34;q11) или BCR-ABL; t(4;11)(q21;q23) и t(12;21)(p13;q22) или TEL/AML1 [3-6, 9-12].

• Исследование спинномозговой жидкости (с определением цитоза, белка, глюкозы и обязательным цитологическим исследованием) рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Исследование ликвора обязательно для подтверждения/исключения диагноза поражения ЦНС (нейролейкемии), что необходимо для точного определения группы риска и назначения адекватной терапии.

В результате анализа ликвора возможны следующие варианты:

• CNS1 – пункция не травматичная (<10 эритроцитов/мкл), отсутствие лейкемических клеток
• CNS2 – пункция не травматична, <10 лейкоцитов/мкл, возможно наличие лейкемических клеток
• CNS3 – пункция не травматична, ?10 лейкоцитов/мкл, наличие лейкемических клеток после цитоцентрифугирования
• TLP⁺  – травматичная пункция с примесью лейкемических клеток
• TLP^-  – травматичная пункция, отсутствие примеси лейкемических клеток [1-6, 11, 13].

Диагностическая люмбальная пункция должна проводиться только опытным врачом под общей анестезией с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. Точная диагностика инициального поражения ЦНС возможна только путем приготовления цитопрепарата первичного ликвора на цитоцентрифуге. Оседание клеток ликвора на стекло естественным путём требует больше времени, что неизбежно приводит к деформации клеток, появлению артефактов и неправильной интерпретации данных [3, 4].

2.4 Инструментальная диагностика

• Рентгенография грудной клетки в прямой и правой боковой проекции рекомендуется у всех пациентов с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Диагноз опухолевой массы в переднем средостении ставится по прямому и правому боковому рентгеновским снимкам грудной клетки [1-4]. Прямой и правый боковой рентгеновские снимки грудной клетки должны быть сделаны одновременно и до начала лечения.

• Компьютерная томография органов грудной полости рекомендована пациентам с подозрением на ОЛЛ в случае выявления опухолевой массы в переднем средостении по данным рентгенографии

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В случае выявления опухолевой массы в переднем средостении при рентгенографии грудной клетки необходимо провести КТ органов грудной полости с оценкой точных размеров опухолевой массы [1-4]. По окончании индукционной терапии КТ проводится повторно для оценки степени уменьшения опухолевой массы в средостении.

• УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства рекомендуется у всех пациентов с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Проведение УЗИ необходимо для оценки наличия поражения и размеров инфильтрированных паренхиматозных органов и лимфатических узлов брюшной полости, яичек, органов малого таза [1-4].

• Биопсия яичка не рекомендуется пациентам с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Диагноз инициального поражения яичек устанавливается на основании клинических данных и УЗИ. Биопсия яичка при подозрении на инициальное поражение не показана. Инициальное поражение яичек не влияет на стратификацию и выбор терапии; односторонняя или двухсторонняя орхиэктомия не предусмотрена [1-4].

• Проведение КТ/МРТ головного мозга рекомендуется пациентам с подозрением на ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Проведение КТ/МРТ головного мозга показано (при наличии неврологической симптоматики обязательно) для исключения/подтверждения инициального поражения ЦНС [1-4].

2.5 Иная диагностика

• Осмотр невролога рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Осмотр невролога показан всем пациентам с ОЛЛ на этапе инициальной диагностики для выявления/исключения признаков нейролейкемии – поражение ЧМН, очаговая симптоматика [1-4].

• Осмотр офтальмолога рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Осмотр офтальмолога с обязательным осмотром глазного дна показан всем пациентам с ОЛЛ на этапе инициальной диагностики для выявления/исключения лейкемической инфильтрации [1-4].

Учитывая необходимость проведения химиотерапии, пациентам с ОЛЛ помимо обязательных исследований, необходимых для установления диагноза, определения степени распространенности процесса и назначения адекватной терапии, на этапе первичной диагностики показано также проведение различных исследований, направленных на определение состояния различных органов и систем (профилактика развития токсических осложнений). Они включают в себя:

• Биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, общий белок, билирубин, глюкоза, ЛДГ, амилаза, АЛТ, АСТ) рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Учитывая необходимость проведения ПХТ, на начальном этапе очень важно определить функциональное состояние различных органов и систем с целью профилактики развития возможных токсических осложнений, т.к. в процессе терапии используются препараты, обладающие гепато-, нефро- и панкреатотоксическим действием. Особенно важно в первые дни терапии контролировать функцию почек (мочевина, креатинин, электролиты), т.к. возможно развитие синдрома острого лизиса опухоли (СОЛ). Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала химиотерапии и индивидуальных особенностей метаболизма.   Биохимический анализ крови с определением основных ключевых показателей обязательно выполняется до начала терапии; в дальнейшем кратность исследований определяется состоянием пациента и протоколом терапии [2-4, 14].

• Коагулограмма рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Определение инициального состояния системы гемостаза необходимо всем пациентам с ОЛЛ, т.к. в процессе лечения используются препараты, обладающие прокоагулянтными свойствами (аспарагиназа, глюкокортикостероиды) [2-4, 14]. В процессе терапии исследование гемостаза проводится регулярно (сроки регламентируются протоколом терапии).

• ЭКГ и Эхо-КГ рекомендуется всем пациентам с ОЛЛ

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Определение инициального состояния сердечно-сосудистой системы необходимо всем пациентам с ОЛЛ, т.к. в процессе лечения используются препараты с выраженным кардиотоксическим действием (антрациклины). В процессе терапии ЭКГ и Эхо-КГ должны повторяться перед каждым введением антрациклинов [2-4, 14].  

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цели лечения [1-6]:

• Эрадикация лейкемического клона;
• Восстановление нормального кроветворения;
• Достижение длительной бессобытийной выживаемости.

Лечение острого лимфобластного лейкоза осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов, вводимых р/о, в/в, в/м и интратекально при строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу [1-6, 9, 10]. Кроме того, для ряда пациентов в предусмотренных протоколом случаях проводится облучение центральной нервной системы [13, 15, 16]. Терапия должна быть начата как можно раньше, однако для начала терапии необходимо быть полностью уверенным в диагнозе и установить объем поражения [1-4]. Для проведения эффективного лечения необходима адекватная сопроводительная и заместительная терапия [14].

• Лечение пациентов с ОЛЛ рекомендуется проводить только с помощью комбинированной цитостатической терапии по одному из терапевтических протоколов с установленными и хорошо известными конечными результатами.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Лечение должно осуществляется только в соответствии с одним из специально разработанных терапевтических протоколов, подробно регламентирующему дозы и комбинации химиопрепаратов, сроки введения, детали обследования и тактику проведения цитостатической и сопроводительной терапии [1-6, 10, 17, 18]. Дозы, сроки и длительность введения химиопрепаратов должны быть в строгом соответствии с выбранным терапевтическим протоколом. Замена препаратов, пропуски введения, изменение дозы, длительности или очередности введения препаратов не допускаются.

В России проводится лечение по протоколам группы BFM (ALL-BFM-95 или ALL-BFM-2000) или группы Москва-Берлин (ALL-MB-2002 или ALL-MB-2008), имеющим сравнимую эффективность [9, 18-22].

До начала терапии пациенты разделяются на группы риска – подгруппы пациентов с более низким и более высоким риском развития рецидивов заболевания, которое проводится на основании прогностических факторов, определенных при диагностике [1-6, 10-12, 18]. Различные терапевтические протоколы имеют несколько отличающиеся друг от друга критерии, определяющие группы риска, согласно которым пациенты получают различные варианты лечения, однако, в основном, больных разделяют на три группы риска: стандартный, промежуточный и высокий.

Современное лечение ОЛЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 4 и более агентов, вводимых в течение 4-6 недель, мультиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, антиметаболитами в течение 2-3 лет [1, 4, 6, 19, 21, 23]. Основные элементы и возможные используемые химиопрепараты представлены в таблице 2:

Таблица 2. Фазы терапии ОЛЛ и используемые химиопрепараты.

Фаза терапии	Набор химиопрепаратов
Индукционная терапия	преднизолон или дексаметазон, винкристин, даунорубицин, аспарагиназа, циклофосфамид, цитарабин, 6-меркаптопурин.
Консолидирующая терапия	6-меркаптопурин, метотрексат, аспарагиназа
Реиндукционная терапия	дексаметазон, аспарагиназа, доксорубицин, винкристин, циатрабин
Поддерживающая терапия	6-меркаптопурин, метотрексат

Имеются убедительные доказательства увеличения эффективности терапии при использовании как минимум 4-компонентной индукционной терапии (глюкокортикостероид, винкристин, антрациклины и аспарагиназа) [1, 9, 10, 12, 18].

Индукция ремиссии у пациентов с ОЛЛ должна проводиться в стационарных условиях. При лечении больного с ОЛЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии.

Оценка эффективности терапии проводится на 8, 15 день и по окончании индукции. На 8 день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15 день – количество бластных клеток в костном мозге. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии – количество бластных клеток в костном мозге, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов. Ликвор оценивается каждый раз при проведении люмбальной пункции. Пациенты, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, переводятся в группу высокого риска [1-6, 11].

Пациенты, достигшие ремиссии после индукционной терапии, далее получают консолидирующую терапию в зависимости от выбранного терапевтического протокола. Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационарного одного дня. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара. Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы МВ: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM – фаза II протокола I, протокол М, II протокол). Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии. Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови [1-4, 6, 14, 19, 21, 23].

• В лечении пациентов с ОЛЛ рекомендуется обязательное использование компонентов терапии, направленных на профилактику нейролейкемии.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Обязательным компонентом в лечении ОЛЛ является профилактика и лечение нейролейкемии. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (метотрексат, цитарабин, преднизолон) в возрастных дозировках и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска [1, 9,13, 15, 16, 24].

• У пациентов с Ph+-ОЛЛ рекомендуется использование ингибиторов тирозинкиназ в дополнение к стандартной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph+-ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная химиотерапия с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ингибиторов тирозинкиназ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности [9, 25, 26], в этой группе больных с 15 дня индукционной терапии и до окончания лечения рекомендуется ежедневный прием иматиниба в дозе 300 мг/м².

• У пациентов с ОЛЛ обязательно рекомендуется проведение поддерживающей терапии антиметаболитами.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Поддерживающая терапия проводится до достижения общей длительности терапии 2 года. Поддерживающая терапия состоит из ежедневного перорального приема 6-меркаптопурина с еженедельным введением метотрексата (в/м или р/о в зависимости от терапевтического протокола) [1-4, 6, 9, 10, 20, 27]. Обязательным условием адекватного проведения поддерживающей терапии является своевременная коррекция дозировки 6-меркаптопурина и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего 6-меркаптопурина, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2 000 до 3 000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3 000-3 500/мкл.

Протоколы серии Москва-Берлин предусматривают также проведение реиндукций (дексаметазон + винкристин), каждые 6 недель поддерживающей терапии. На первых трех реиндукциях проводятся интратекальные введения 3-х химиопрепаратов. Больным, которым проводилось краниальное облучение, интратекально вводятся только 2 препарата – метотрексат не вводится [19-21].

• Пациентам с ОЛЛ группы высокого риска рекомендуется проведение интенсивной высокодозной полихимиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Пациенты, определенные в группу высокого риска, по завершении индукционной терапии, получают интенсивную высокодозную полихимиотерапию, представляющую собой короткие последовательные курсы интенсивной ПХТ – «блоки». В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения ремиссии, пациентам проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки [1-4, 6, 10, 20, 21, 23].

Терапия пациентов группы высокого риска проводится только в условиях круглосуточного стационара. Перед началом каждого блока высокодозной химиотерапии обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови, исследование функции почек (клиренс по эндогенному креатинину), регистрация ЭКГ. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждого блока. Оценка статуса ремиссии проводится перед началом каждого блока химиотерапии.

Терапия должна начинаться как можно быстрее, что особенно важно для первых трех терапевтических элементов. Временные промежутки между элементами определяются выходом из аплазии, общим состоянием пациента и объективно регистрируемой органной токсичностью. Минимальный промежуток между началом двух последовательных терапевтических элементов составляет 21 день. Редукция доз не предусмотрена. В случае необходимости сроки введения конкретного препарата сдвигаются или он отменяется. Терапевтический элемент не должен прерываться.

Для адекватного выполнения терапевтического протокола необходимо строгое соблюдение принципов сопроводительной терапии, которые подробно описаны в каждом терапевтическом протоколе и зависят от применяемой химиотерапии. Однако, существуют «общие» рекомендации, которые включают в себя следующее [14]:

• Пациентам с ОЛЛ рекомендуется установка центрального венозного катетера.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга ЦВД, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов группы высокого риска, получающих интенсивную высокодозную химиотерапию.

• Всем пациентам с ОЛЛ в первые дни (недели) терапии рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на профилактику синдрома лизиса опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) – это комплекс метаболических расстройств в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. В основе патофизиологии и клинической картины СОЛ лежат нарушения метаболизма и экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. Наиболее часто СОЛ развивается в течение первых 4-х дней после начала ПХТ, однако, описаны случаи и более позднего, до седьмого дня, дебюта синдрома. Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала химиотерапии и индивидуальных особенностей метаболизма [14].

К важнейшим мерам профилактики СОЛ относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями. Стандартной нагрузкой является 3000 мл/м², а у детей весом менее 10 кг – 200 мл/кг жидкости в сутки. Базисный раствор для инфузии состоит из 5% глюкозы и 0,9% NaCl в соотношении 1:1. Инициальная инфузия – без калия. Однако в дальнейшем должна проводиться коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза – 100-250 мл/м²/час.

Учитывая более низкую растворимость мочевой кислоты в кислой среде, необходимо обеспечить поддержание нейтрального или слабощелочного рН мочи: NaHCO₃ 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора соды, либо 100-120 мл 4% раствора соды) добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м²/сутки параллельной инфузией). Регулирование необходимого объёма NaHCO₃ соответственно pH мочи.

Всем пациентам в первые дни терапии (5-8 дней) показано назначение аллопуринола в дозе 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (предельно допустимая суточная доза – 500 мг/сутки) [14].

При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза глюкокортикостероидов для профилактики СОЛ должна составлять ¹/₁₀ – ¹/₆ от суточной дозы.

• Всем пациентам с ОЛЛ, получающим химиотерапию, рекомендуется универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм/сульфометоксазолом на протяжении всего периода лечения.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм) 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os. (кроме периодов проведения высокодозного метотрексата) [14].

• Всем пациентам с ОЛЛ, в случае появления лихорадки или других признаков инфекции, рекомендуется немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилы < 500/мкл) считается однократное повышение базальной температуры тела > 38,5⁰С или несколько подъемов (3 – 4 раза в сутки) до 38⁰С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у больного с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции.

При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии; инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность; наличие клинической симптоматики [14].

Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении.

• Одновременное применение итраконазола или вориконазола и винкристина вследствие резкого усиления токсичности последнего не рекомендуется [14].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) рекомендуется только в случаях развития тяжелых инфекций.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Имеются данные международных исследований о том, что необоснованное применение G-CSF может увеличивать риск рецидивов [14].

• При снижении гемоглобина ниже 70 г/л рекомендуется трансфузия эритроцитарной массы.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Во всех случаях, исключая пневмонию и дыхательную недостаточность, переливание эритромассы должно производиться при содержании гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрите менее 0,3 или при наличии клинических симптомов анемического синдрома (сонливость, тахикардия, одышка). Доза переливаемой эритромассы – 10 мл/кг. При развитии инфекции эритромасса переливается при снижении гемоглобина ниже 100 г/л [14].

• При снижении уровня тромбоцитов ниже 15-20?10⁹/л рекомендуется трансфузия концентрата тромбоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Трансфузия тромбоцитов при отсутствии осложнений программного лечения проводится при снижении уровня тромбоцитов ниже 15 000 – 20 000/мм³. Количество переливаемых тромбоцитов составляет 1 доза на 10 кг веса (4-6 доз на 1,5 м² площади поверхности тела), при этом в 1 дозе тромбомассы должно содержаться 0,5-0,7?10¹¹ тромбоцитов. При необходимости выполнения инвазивных манипуляций тромбомасса переливается в случае, если тромбоцитов менее 40 000-50 000 тыс/мкл. В настоящее время правилом является использование тромбоцитов, полученных от одного донора путём афереза на специальных приборах сепараторах [14].

3.2 Хирургическое лечение

Не применяется

3.4 Иное лечение

• Проведение лучевой терапии рекомендуется только ограниченной подгруппе пациентов с ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска (в зависимости от рекомендаций выбранного терапевтического протокола). Краниальное облучение проводится по окончании консолидации, как правило, в дозе 12 Гр [1-4, 9, 13, 15-17, 24, 28].

Большое значение имеет охватывание площадью облучения всего мозгового черепа и обязательно трех верхних сегментов шейного отдела позвоночника. Особое внимание следует обратить на то, чтобы были охвачены ретроорбитальные области, основание черепа, а также глубоко лежащие участки в области средней черепной ямки. Ежедневная доза должна составлять в первый день 1 Гр, в последующие - 1,7 Гр. Облучать следует 5 дней в неделю до достижения соответствующей общей дозы.  Общая продолжительность облучения зависит от индивидуально получаемых лучевых доз. Краниальное облучение должно выполняться на линейном ?-ускорителе.

• Проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) показано всем больным высокого риска в 1-ой ремиссии.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения ремиссии, пациентам группы высокого риска проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки [1-6, 9, 10, 17, 18, 20].

Проведение ТГСК показано всем больным высокого риска в 1-ой ремиссии и больным с рецидивами ОЛЛ (за исключением пациентов с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами) при условии обнаружения родственного полностью совместимого (HLA-типирование высокого разрешения) донора. Поэтому всем пациентам HLA-типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска.

Показаниями к ТГСК при первичном ОЛЛ у детей считаются: отсутствие ремиссии после индукционной терапии; транслокация (9;22)(q34;q11) или BCR/ABL; транслокация (4;11)(q21;q23) или MLL/AF4 [1-6, 9, 10, 17, 18, 20].

Пациентам, не достигшим ремиссии после проведения индукционной терапии, облигатно показана аллогенная ТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей).

4. Реабилитация

Реабилитация детей с ОЛЛ в ремиссии должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации не только ребенка, но и его семьи к нормальной жизни. Такая реабилитация требует кроме медицинской помощи обязательного участия социальных работников, педагогов и психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально, в зависимости от выявленных осложнений химиотерапевтического лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.

Поддерживающая терапия проводится по месту жительства под наблюдением врача-педиатра (если есть должность, то врача-гематолога). Врач-педиатр (гематолог) по месту жительства руководствуется рекомендациями, данными специалистами учреждения, проводившего лечение.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Периодичность лабораторных и инструментальных исследований, осмотров специалистов в период диспансерного наблюдения [29]:

1. Общий клинический анализ крови (обязателен подсчет лейкоцитарной формулы) проводится 1 раз в неделю до окончания поддерживающей терапии. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в месяц.
2. Биохимический анализ крови, включающий все позиции, определяемые при диагностике, до окончания поддерживающей терапии проводится 1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в 6 месяцев.
3. Пункции костного мозга и люмбальная пункция проводятся только в случае появления подозрения на развитие рецидива заболевания.
4. УЗИ органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства до окончания поддерживающей терапии проводятся 1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в 6 месяцев.
5. Гематолог, проводивший лечение, после начала поддерживающей терапии и передачи пациента педиатру (гематологу) по месту жительства осматривает пациента 1 раз в 3 месяца до окончания поддерживающей терапии, 1 раз в 6 месяцев после окончания поддерживающей терапии и при подозрении на развитие рецидива заболевания.
6. При передаче пациента педиатру (гематологу) по месту жительства необходимости в плановом осмотре специалистами смежных специальностей нет. В случае наличия у пациента патологии какой-либо системы органов, возникшей в процессе терапии и потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально и определяется самим смежным специалистом.

Пациент снимается с диспансерного учета при условии окончания поддерживающей терапии, наличия полной ремиссии, отсутствия сопутствующих заболеваний и по истечении 5 лет после окончания лечения [29].

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Вакцинация [29]:

1. В период лечения вакцинация не проводится (исключение составляет вакцинация против гепатита В, которую можно проводить на фоне терапии по специальной схеме для иммунокомпрометированных пациентов).
2. После окончания поддерживающей терапии при условии наличия полной ремиссии вакцинацию можно проводить в полном объеме, исключив живые вакцины.

Возможность пребывания в организованном коллективе:

1. Не желательна на период проведения интенсивной терапии.
2. Ограничена эпидемиологической ситуацией и клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.
3. Не ограничена после окончания поддерживающей терапии.

Возможность нагрузок и занятий спортом:

1. Физические нагрузки не желательны в период проведения интенсивной терапии.
2. Ограничены клинико-лабораторным статусом пациента в период проведения поддерживающей терапии.
3. После окончания поддерживающей терапии ограничены только развившейся в период лечения патологией опорно-двигательного аппарата или тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При их отсутствии не ограничены.

Отношение к рождению детей – Никаких ограничений нет. Риск развития ОЛЛ у потомства минимален.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ п/п	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	Выполнена пункция костного мозга (при установке диагноза)	А	1
2.	Выполнено цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет формулы костного мозга) и цитохимическое исследование препарата костного мозга (при установке диагноза)	А	1
3.	Выполнено иммунофенотипирование бластных клеток костного мозга с помощью проточной цитометрии (при установке диагноза)	А	1
4.	Выполнено цитогенетическое исследование и/или молекулярно-генетическое исследование бластных клеток костного мозга (при установке диагноза)	А	1
5.	Выполнена спинномозговая пункция (при установке диагноза)	А	1
6.	Выполнено исследование спинномозговой жидкости (определение цитоза, белка, глюкозы, цитологическое исследование) (при установке диагноза)	А	1
7.	Выполнена рентгенография органов грудной клетки (при установке диагноза)	А	1
8.	Выполнены ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и ультразвуковое исследование забрюшинного пространства (при установке диагноза)	А	1
9.	Выполнена компьютерная томография головы и/или магнитно-резонансная томография головного мозга (при установке диагноза в случае наличия неврологической симптоматики)	В	2
	Выполнена повторная пункция костного мозга на 15 день индукционной терапии и не позднее 40 дня от момента начала индукционной терапии	А	1
	Выполнено цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет формулы костного мозга) на 15 день индукционной терапии и не позднее 40 дня от момента начала индукционной терапии	А	1
	Выполнена повторная рентгенография органов грудной клетки не позднее 40 дня от момента начала индукционной терапии (при наличии инициального поражения средостения)	А	1
	Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый с подсчетом лейкоцитарной формулы не реже 1 раза в 7 дней (при поддерживающей терапии)	А	1
	Выполнена коррекция доз меркаптопурина и метотрексата в зависимости от количества лейкоцитов в общем (клиническом) анализе крови развернутом не реже 1 раза в 7 дней (при поддерживающей терапии)	А	1
	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза, билирубин, общий белок, альбумин, глюкоза) не реже 1 раза в 3 месяца (при поддерживающей терапии)	А	1
	Выполнена консультация врачом-гематологом в профильной медицинской организации (при наличии медицинских показаний к трансплантации костного мозга)	В	2

Список литературы

1. Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey, Humana Press Inc.; 2003
2. Margolin JF, Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology, 3rd ed. (Pizzo PA, Poplack DG, eds.), Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1997.
3. Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз. В книге: Практическое руководство по детским болезням. Под ред. Коколиной В.Ф., Румянцева А.Г., Том IV – Гематология/онкология детского возраста. Под ред. А.Г.Румянцева, Е.В.Самочатовой. М, Медпрактика-М, 2004, стр. 518-537
4. Карачунский А.И., Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз. В книге: Педиатрия: национальное руководство в 2 т. М, ГЭОТАР-Медиа, 2009, т.1, Глава 59, стр. 944-955
5. Hunger SP, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukemia in children. N Engl J Med, 2015; 373(16): 1541-1552
6. Cooper SL, Brown PA. Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin North Am, 2015; 62(1):61-73.
7. Vardiman J., Thiele J., Arber D., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood, 2009; 111: 937-951.
8. Bene M., Castoldi G., Knapp W., et al. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia, 1995; 9(10): 1783-1786.
9. Литвинов Д.В., Карелин А.Ф., Романова К.И., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы. Доктор.Ру, 2015, 10(111): 30-37
10. Pui C-H. Toward a total cure for acute lymphobalstci leukemia. J Clin Oncol, 2009; 27(31): 5121-5123.
11. Vrooman LM., Silverman LB. Childhood acute lymphoblastic leukemia: update on prognostic factors. Curr Opin Pediatr, 2009, 21: 1-8
12. Hunger SP, Baruchel A, Biondi A et al. The thirteenth international childhood acute lymphoblastic leukemia workshop report. Pediatr Blood Cancer, 2013; 60(2): 344-348
13. Pui C.H. Toward optimal central nervous system-directed treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2003; 21: 179–181.
14. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. М, Медпрактика-М, 2009, 448 с.
15. Ю.В. Румянцева, Н.И. Пономарева, Л.Г. Фечина и др. Профилактика нейролейкемии у детей с острым лимфобластным лейкозом: стратегия Москва-Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2009; 8 (2): 5-14
16. Pui C-H. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2006; 142-146
17. Pui CH, Evans WE. A 50-year journey to cure childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2013; 50(3): 185-196.
18. Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия, 2016; 95(4): 11-22
19. A.Karachunskiy, R.Herold, A. von Stackelberg, et al. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia, 2008; 22(6): 1144-1153
20. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия, 2009; 87(4): 19-28
21. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В. и др. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив, 2010; 7: 11-20
22. A Karachunskiy, J Roumiantseva, S Lagoiko et al. Efficacy and toxicity of dexamethasone vs methylprednisolone – long-term results in more than 1000 patients from the Russian randomized multicentric trial ALL-MB 2002. Leukemia, 2015; 29(9): 1955-1958
23. M?ricke A., Zimmermann M., Reiter A. et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia, 2010; 24(2): 265-284
24. Pui C-H., Campana D., Pei D., et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med, 2009; 360(26): 2730-2741
25. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Continuous dosing Imatinib with intensive chemotherapy gives equivalent outcomes to allogeneic BMT for Philadelphia chromosome-positive (Phю) acute lymphoblastic leukemia (ALL) with longer term follow up: Updated Results of Children’s Oncology Group (COG) AALL0031. Pediatr Blood Cancer, 2010; 54: 788.
26. Leoni V, Biondi A. Tyrosine kinase inhibitors in BCR-ABL positive acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 2015; 100(3): 295-299
27. Richards S., Gray R., Peto R., et al. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children Lancet, 1996; 347: 1783-1788
28. Hill FG., Richards S., Gibson B. et al. Successful treatment without cranial radiotherapy of children receiving intensified chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia: results of the risk-stratified randomized central nervous system treatment trial MRC UKALLXI (ISRC TN 16757172). Br J Haematol, 2004; 124: 33-46
29. Баринкова ЕА., Донюш Е.К., Кузнецова Ю.В. и др. Диспансерное наблюдение детей с гематологическими заболеваниями в детской поликлинике. Методические рекомендации. Под ред. Румянцева А.Г., Финогеновой Н.А. ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И.Пирогова, 2008

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Карачунский А.И. – д.м.н., профессор, директор института онкологии, радиологии и ядерной медицины ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии п/ф ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» МЗ РФ; член правления Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО)
2. Румянцев А.Г. – академик РАН, д.м.н., профессор, Генеральный директор ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии п/ф ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» МЗ РФ; главный внештатный детский специалист гематолог; Президент Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО), член правления Союза педиатров России.
3. Румянцева Ю.В. – д.м.н., зав. отделом исследования лимфопролиферативных заболеваний ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии п/ф ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» МЗ РФ; член Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО)

Конфликт интересов: отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-гематологи 14.01.21
2. Врачи-онкологи 14.01.12
3. Врачи-педиатры 14.01.08

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
A	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B	Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 3 года.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Лейкоз, или лейкемия – заболевание костного мозга, в обиходе иногда называемое «раком крови». При лейкозе нарушено нормальное кроветворение: производится избыточное количество аномальных незрелых клеток крови – предшественников лейкоцитов. Эти бластные клетки, размножаясь и накапливаясь в костном мозге, мешают выработке и функционированию нормальных клеток крови, что и обусловливает основные симптомы заболевания. Кроме того, эти опухолевые клетки могут накапливаться в лимфоузлах, печени, селезенке, центральной нервной системе и других органах, также вызывая появление специфических симптомов.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – самый распространенный вид лейкоза у детей и подростков, на его долю приходится 75-80% всех опухолевых заболеваний кроветворной системы у детей (3-4 случая на 100 тысяч детей в год). Чаще всего ОЛЛ возникает в возрасте до 14 лет; пик детской заболеваемости приходится на возраст 2-5 лет. У мальчиков эта болезнь встречается чаще, чем у девочек. Термин «острый» означает быстрое развитие болезни, в противоположность хроническому лейкозу. Термин «лимфобластный» означает, что незрелые клетки, составляющие основу болезни, являются лимфобластами, то есть предшественниками лимфоцитов.

ОЛЛ характеризуется множеством различных признаков и у разных больных может проявляться по-разному. Большинство наблюдаемых симптомов, однако, обусловлено тяжелыми нарушениями кроветворения. Обычно наблюдаются слабость, бледность, снижение аппетита, потеря веса, учащенное сердцебиение (тахикардия) – проявления анемии и опухолевой интоксикации. Недостаток тромбоцитов проявляется мелкими кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках, кровотечениями из десен, носовыми и кишечными кровотечениями, кровоподтеками, синяками. Из-за накопления бластных клеток часто увеличиваются лимфоузлы – в частности, шейные, подмышечные, паховые. Нередко увеличиваются также печень и селезенка. Дефицит полноценных лейкоцитов приводит к ослаблению иммунитета, развиваются частые инфекции с высокой температурой.

Распространяясь по организму, лейкемические клетки приводят не только к изменениям в составе крови. Так как лейкозные клетки заполняют костные полости и костный мозг, то появляются боли в костях и суставах, иногда возникают патологические (то есть вызванные заболеванием) переломы костей. Опухолевые клетки могут скапливаться в печени, селезенке и лимфатических узлах; могут наблюдаться боли в животе. В некоторых случаях ОЛЛ вызывает изменения и в других органах: глазах, почках, яичках у мальчиков и яичниках у девочек, причем у мальчиков поражение половых органов наблюдается чаще. Нередко возникает поражение центральной нервной системы – нейролейкемия.

Так как все наблюдаемые симптомы могут быть связаны и с другими заболеваниями и не специфичны для ОЛЛ, перед началом лечения необходима лабораторная диагностика, которая в срочном порядке производится в больничных условиях.

При ОЛЛ возникают изменения в обычном клиническом анализе крови: могут быть понижены уровни эритроцитов и тромбоцитов, появляются бластные клетки, может быть увеличено количество лейкоцитов. Но для окончательной диагностики необходимо получить клетки костного мозга, для этой цели необходима костномозговая пункция.

При морфологическом исследовании диагноз «острый лимфобластный лейкоз» ставится при обнаружении более 25% бластных клеток в костном мозге. Но обязательно производятся более тонкие исследования: цитохимическое (окрашивание клеток, позволяющее более точно установить их природу), цитогенетическое (изучение строения хромосом в лейкемических клетках), иммунофенотипирование (изучение белковых молекул на поверхности клеток). Дело в том, что важно не только диагностировать ОЛЛ, но и определить конкретный вариант ОЛЛ. Это важное условие для планирования терапии.

Как только диагноз лейкоза поставлен, для планирования терапии необходимо выяснить, насколько в процесс вовлечены другие органы, кроме костного мозга. Более точную информацию дают такие методы диагностики как ультразвуковое и рентгеновское исследование, магнитно-резонансная и компьютерная томография и др.

В ходе диагностики ОЛЛ также необходимо исследовать состояние центральной нервной системы. Анализ спинномозговой жидкости (ликвора) позволяет определить, нет ли у больного поражения центральной нервной системы – нейролейкемии. Образец ликвора для анализа получают посредством пункции спинномозгового канала (люмбальная пункция).

Перед лечением (и в процессе) у ребенка проверяют, как работает сердце (ЭКГ и ЭхоКГ) и головной мозг (электроэнцефалограмма). Комплексные лабораторные исследования помогают объективно оценить состояние ребенка и обнаружить нарушения обмена веществ или функций каких-либо органов. Эти изменения обязательно учитываются во время лечения. Для возможно необходимых переливаний крови устанавливают группу крови пациента.

Центральное место в лечении ОЛЛ занимает химиотерапия. У некоторых пациентов дополнительно облучается центральная нервная система и/или проводится трансплантация стволовых клеток. Цель лечения – по возможности полностью уничтожить лейкемические клетки во всем организме. Интенсивность и продолжительность химиотерапии, необходимость лучевой терапии и трансплантации, а также прогноз зависят от типа лейкоза, различных факторов и ответа на терапию.

Химиотерапия – это лечение медикаментами (цитостатики), которые блокируют деление клеток или убивают опухолевые клетки. Для наиболее эффективного лечения применяют различные комбинации препаратов.

Современное лечение ОЛЛ основано на разделении пациентов на группы риска, от которой зависят прогноз заболевания и планируемое лечение. Так, говорят о стандартном риске, высоком риске и т.д. Отнесение к той или иной группе зависит от многих факторов. Соответственно, пациенты, относящиеся к группам более высокого риска (то есть те, у кого изначальный прогноз хуже), получают более интенсивную терапию, а в группах более низкого риска можно использовать менее интенсивную терапию и тем самым избегать излишней токсичности и тяжелых осложнений.

Терапия ОЛЛ, как правило, состоит из трех этапов:

1. Индукция ремиссии – это начальный этап интенсивной химиотерапии, цель которого уничтожить за короткое время максимально возможное число лейкозных клеток и достичь ремиссии. Лечение длится приблизительно 6-7 недель. Под ремиссией подразумевается содержание менее 5% бластных клеток в костном мозге и отсутствие их в крови в сочетании с признаками восстановления нормального кроветворения. Индукция позволяет достигнуть ремиссии более чем у 95% детей.
2. Консолидация (закрепление) ремиссии направлена на уничтожение остаточных аномальных бластных клеток во избежание рецидива заболевания. Общая продолжительность этого этапа составляет несколько месяцев и сильно зависит от конкретного протокола лечения.

Существует также понятие реиндукции: это периодически повторяемые уже после достижения ремиссии циклы, аналогичные используемым при индукции. Реиндукция позволяет дополнительно снизить число лейкемических клеток и тем самым повысить «надежность» ремиссии.

3. Поддерживающая терапия проводится для поддержания ремиссии, то есть для дополнительного снижения риска рецидива после этапов индукции и консолидации. На этом этапе назначаются невысокие дозы химиопрепаратов. Особенность заключается в том, что терапия проводится длительное время и непрерывно – до достижения 2 лет от начала лечения.

На этапах индукции и консолидации введение химиотерапевтических препаратов производится в основном внутривенно и внутримышечно, в условиях больничного стационара или стационара одного дня. Поддерживающая терапия представляет собой этап наименее интенсивного лечения, пребывание в больнице при этом не требуется (за исключением периода реиндукций).

Для лечения и профилактики нейролейкемии на перечисленных этапах химиопрепараты должны вводиться интратекально, то есть в спинномозговой канал посредством люмбальных пункций. Иногда лекарства вводят в желудочки (особые полости) головного мозга через специальный резервуар Оммайя, который устанавливается под кожей головы. У некоторых пациентов используется и облучение головы – краниальное облучение.

В ходе лечения ОЛЛ может применяться трансплантация костного мозга от родственного или неродственного донора. Если по плану лечения предусмотрена трансплантация, то ее проводят после достижения ремиссии. Как правило, трансплантация показана только при высоком риске, поскольку вероятность хорошего ответа на стандартную терапию при ОЛЛ в среднем высока, особенно у детей.

К сожалению, несмотря на все перечисленные меры, иногда возникает рецидив ОЛЛ – костномозговой, экстрамедуллярный (то есть вне костного мозга – например, с поражением центральной нервной системы или яичек) или комбинированный. В этом случае проводится противорецидивная терапия.

Химиотерапия ОЛЛ высокоэффективна, но зачастую тяжело переносится и может быть связана с серьезными побочными эффектами. Так, в процессе лечения подавляется кроветворение и бывают необходимы переливания компонентов донорской крови – тромбоцитов во избежание кровотечений при очень низком уровне собственных тромбоцитов больного, эритроцитов для борьбы с анемией. Переливания донорских лейкоцитов (гранулоцитов) применяются только в редких случаях при тяжелых инфекционных осложнениях.

В числе побочных эффектов химиотерапии можно также назвать тошноту, рвоту, выпадение волос. У каждого из цитостатиков есть свои побочные эффекты. Чаще всего они возникают временно, но иногда сопровождают весь курс лечения.

Серьезная проблема связана с возможностью аллергических реакций на химиопрепараты, вплоть до анафилактического шока – жизнеугрожающего состояния, которое характеризуется отеком, затруднением дыхания, сильным зудом и т.д. Так, сравнительно часто встречается аллергия на аспарагиназу, и может быть необходимо использование аналогов этого препарата.

Поскольку и лейкоз сам по себе, и используемая при его лечении химиотерапия резко снижают сопротивляемость организма различным инфекциям, то больным во время лечения необходимы эффективные антибактериальные и противогрибковые лекарства для профилактики и терапии инфекционных осложнений.

Интенсивное лечение ОЛЛ накладывает серьезные ограничения на образ жизни больного. Необходимо соблюдать определенную диету и строгие гигиенические требования. Во избежание инфекций ограничиваются контакты с внешним миром. При очень низком уровне тромбоцитов нельзя не только допускать травмы, но даже, например, чистить зубы зубной щеткой - чтобы не спровоцировать кровотечение из десен. После достижения ремиссии строгость этих ограничений постепенно снижается. Врачи и медсестры сообщают каждому больному, что ему можно и что нельзя на текущем этапе лечения.

Без лечения ОЛЛ приводит к гибели больного в течение нескольких месяцев или даже недель. Однако использование современных протоколов лечения дает при ОЛЛ очень хороший результат: можно вылечить около 80% больных детей (некоторые источники приводят и более высокие цифры - например, до 85%).