Острые порфирии у взрослых. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

• Острые порфирии (acute porphyrias);

• Предшественники порфиринов (porphyrin`s precursors);

• Гем (gemе);

• Врождённые заболевания (inborn disease);

• Боль в животе (abdominal pain);

• Тетраплегия (tetraplegia).

Список сокращений

• ?-АЛК – дельта-аминолевулиновая кислота;

• АДГ – антидиуретический гормон;

• ЖКТ – желудочно-кишечный тракт;

• КТ – компьютерная томография;

• МРТ – магнитно-резонансная томография;

• ОП – острые порфирии;

• ПБГ – порфобилиноген;

• ПКП – поздняя кожная порфирия;

• снсАДГ – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона;

• УЗИ – ультразвуковое исследование;

• ЦБГ – цикл биосинтеза гемма;

• ЦВК – центральный венозный катетер;

• ЭКГ – электрокардиограмма;

• ЭЭГ – электроэнцефалограмма.

Термины и определения

Острые порфирии – группа заболеваний, объединяющая четыре нозологические формы, развитие которых связано с преимущественным нарушением метаболизма порфиринов в печени, имеющие быстро прогрессирующее течение с клиникой поражения различных отделов нервной системы.

Фотодерматоз – разнообразные морфологические элементы, отражающие поражение эпидермиса и дермы при контакте с дневным светом.

Порфирины – продукты промежуточных ступеней биосинтеза гема, обладающие различными биологическими и физико-химическими свойствами.

1. Краткая информация

1.1 Определение.

Острые порфирии (ОП) – группа генетически детерминированных заболеваний, ассоциированных с циклом биосинтеза гема, имеющих индуцированный характер, быстро прогрессирующее течение с поражением различных отделов нервной системы и нейрогуморальными нарушениями.

1.2 Этиология и патогенез.

В основе развития каждой формы порфирии лежит генетически обусловленное снижение или отсутствие активности определённого фермента в цепи биосинтеза гема, в результате чего происходит избыточное накопление продуктов порфиринового обмена перед ступенью, где находится дефектный энзим [1]. При ОП реализовать генетическое носительство и спровоцировать клиническую манифестацию заболевания могут порфириногенные факторы. К ним относятся [1,2,3]: алкоголь, лекарственные препараты, менструальный цикл, беременность, инсоляция, инфекции, гипогликемия.

Перечисленные факторы приводят к повышенному потреблению конечного продукта цикла биосинтеза гема (ЦБГ), либо оказывают непосредственное стимулирующее воздействие на активность первого фермента ЦБГ – синтетазы ?-аминолевулиновой кислоты (?-АЛК), индуцируя повышение её активности и эскалацию синтеза всех промежуточных продуктов метаболизма порфиринов. На этапе участия фермента со сниженной активностью, метаболиты порфиринов накапливаются в токсических концентрациях, что приводит к приступу заболевания. При ОП избыточное накопление ?-АЛК и порфобилиногена (ПБГ) в тканях приводит к сегментарной демиелинизации нервных волокон с нарушением проводимости. Токсическому воздействию подвержены все отделы нервной системы человека [4,5].

Поражение нервной системы

Периферическая сенсорно-моторная полинейропатия является следствием вторичной демиелинизации нервных волокон.

Вовлечение вегетативной нервной системы является следствием поражения абдоминальных вегетативных сплетений и сопровождается спазмом сосудов брыжейки и нарушением моторики кишечника. Ослабление активности n. vagus приводит к преимущественному влиянию на сердечно-сосудистую систему симпатического отдела. Также в патогенезе ОП отмечено десятикратное увеличение экскреции катехоламинов и нарушение функции баро-рецепторов артериальных сосудов [6].

Нарушение функции центральной нервной системы является следствием токсического воздействия предшественников порфиринов на нейроны головного мозга, дефицита свободного пула гема в нейронах и развития длительного спазма артериол, гипонатриемии и гипергидратации, что приводит к тяжёлым энцефалопатиям [6].

Фотодерматоз

Отмечается в клинике ОП с частотой до 20% случаев. Воздействие ультрафиолетового спектра излучения дневного света на кожные покровы пациента, содержащие избыточное количество порфиринов, приводит к воспалению в дерме и усилению синтеза коллагена [7].

Нейрогуморальные нарушения

Специфичным для ОП является синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (снсАДГ), обусловленный токсическим действием избытка порфиринов на гипофиз. Это провоцирует увеличение выброса АДГ в кровоток и задержке жидкости в интерстиции тканей, создавая угрозу отека мозга [6,8].

Острая дыхательная недостаточность

Является следствием нарушения иннервации диафрагмы и скелетной дыхательной мускулатуры. В развитии клиники дыхательной недостаточности парез диафрагмы появляется раньше пареза межрёберной скелетной мускулатуры [6,8].

Бульбарный синдром

Бульбарный синдром возникает при поражении подъязычного (XII пара), добавочного (XI пара), блуждающего (X пара) и языкоглоточного (IX пара) черепно-мозговых нервов и характерен для запущенных случаев ОП [6,8].

Инфекционные осложнения

Имеют специфику у парализованных больных. Их можно разделить на 5 категорий [6]:

• Инфекции дыхательных путей.

• Инфекции мочевыделительной системы.

• Инфекции челюстно-лицевых пазух.

• Инфекции желудочно-кишечного тракта.

• Инфекции центральных венозных катетеров (ЦВК).

Хроническая почечная недостаточность

Встречается у больных, страдающих от повторных приступов ОП в течение длительного времени (несколько лет). Патогенез поражения почек при повторных приступах ОП обусловлен воздействием следующих факторов [6,8]:

• цитотоксическим и вазоспастическим воздействием на нефрон избытка порфиринов и их предшественников;

• транзиторной артериальной гипертензией с очень высокими цифрами артериального давления во время приступов ОП, сопровождающейся патологическим вовлечением почечных артерий с последующим формированием артериоло-нефросклероза;

• нефротоксичностью продуктов катаболизма тканей (миоглобин и др.), вследствие полинейропатии, возникающей при тяжёлых атаках ОП.

По литературным данным у больных, страдавших ОП, при аутопсийном исследовании были выявлены макроскопические и гистологические признаки нефросклероза [7,9,10].

1.3 Эпидемиология

Острые порфирии не являются эндемичными заболеваниями и с приблизительно одинаковой частотой встречаются во всех регионах земного шара. Частота встречаемости порфирий имеет такое соотношение [7,8,11]:

• Порфирия, обусловленная дефицитом дегидрогеназы ? - АЛК: < 200 в мире;

• Острая перемежающаяся порфирия: 5-10 : 100000;

• Наследственная копропорфирия: 3-5 : 100000;

• Вариегатная порфирия: 2-3 : 100000.

1.4 Кодирование по МКБ-10:

Е 80.2 -Другие порфирии

1.5 Классификация

К группе ОП относятся:

• Порфирия, обусловленная дефицитом дегидрогеназы ? - АЛК;

• Острая перемежающаяся порфирия;

• Наследственная копропорфирия;

• Вариегатная порфирия.

1.6 Клинические признаки

В большинстве случаев (до 85%) симптоматика ОП развивается поэтапно. Развитие симптомов в таком случае привязано к определённым временным стадиям, определяя некоторую «ступенчатость» эволюции болезни. Оценивая соматический статус пациента можно представить степень прогрессии болезни, оценивая совокупность симптомов и время их появления и предложить адекватный объём медицинской помощи.

10% пациентов имеют атипичное течение ОП, когда симптомы продвинутых этапов болезни могут встретиться в дебюте и нет описанной выше преемственности. Ещё сложнее верифицировать ОП при моносимптомном течении, например, проявляющемся изменениями поведенческих реакций (~1-5%)[6,12].

При менструало-ассоциированном течении ОП типичны частые эпизоды обострений с сокращёнными периодами восстановления, что приводит к формированию необратимых изменений волокон нервной системы и ряда других тканей. У 32% пациенток, за несколько лет отмечено от 5 до 15-ти приступов. Эту подгруппу можно трактовать как имеющую злокачественное течение ОП.

Основные проявления ОП составляют такие симптомы, как [7,8,12]: тахикардия; боли в животе; запоры; тошнота; рвота; артериальная гипертензия; боли в ногах, руках, пояснице, грудной клетке; снижение кожной чувствительности; красный или бурый цвет мочи; тетраплегия; гипонатриемия; поведенческие расстройства; галлюцинации; парез VII пары черепно-мозговых нервов; дисфония, дисфагия, дизартрия; парадоксальное дыхание; эритема, волдыри на открытых участках кожи.

2. Диагностика

Вариативность течения и симптоматики ОП (особенно при атипичном и моносимптомном вариантах развития) создают значительные трудности в своевременной постановке этого диагноза, нередко уводя врача в сторону ошибочных предположений [13].

2.1.Жалобы и анамнез

Началу заболевания предшествуют следующие эпизоды: алкоголизация, физическая перегрузка, стрессы, респираторные инфекционные заболевания, приём лекарств с высокой порфириногенной активностью, длительное голодание, нахождение на солнце [1,3,6,7,8,11].

• Рекомендовано: При сборе анамнеза следует уточнить порфириногенный фактор, вызвавший приступ, а также приблизительные временные сроки его воздействия на пациента. Необходимо выяснить наличие среди родственников пациента лиц, страдающих от неврологической симптоматики. [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Провоцирующие факторы могут определять характер клинического течения заболевания, в частности его тяжесть. От вида порфириногенного фактора может зависеть объем лечебной помощи на первых этапах заболевания. Если причиной приступа ОП явился прием лекарственных препаратов - начало патогенетической терапии предваряют 2-3 сеансами плазмафереза с целью их элиминации. При менструало-ассоциированном течении приступов ОП значительный эффект может оказать овариосупрессивная терапия.

В дебюте заболевания могут носить разнообразный характер. Больные ассоциируют начало ОП с появлением сильных болей в животе и изменением окраски мочи. Через 2-3 недели от появления первых симптомов, отмечается развитие мышечной слабости, изменения тембра голоса, ухудшения контроля мочеиспускания [6,8].

• Рекомендовано: Уточнить сроки появления отдельных симптомов, в частности парезов, при наличии повышенной температуры – ее значения, давность появления тахикардии и запоров.[8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4) 

Комментарии:

В большинстве случаев характер жалоб больного может отражать сроки, прошедшие от дебюта заболевания. Особенности развития полинейропатии, наличие или отсутствие тахикардии, запоров, могут отражать достоверность диагноза острой порфирии.

2.2 Физикальное обследование

Для дебюта заболевания характерны: тахикардия, эмоциональная лабильность, боли в животе.

• Рекомендовано:

1. При абдоминальном синдроме необходимо уточнить наличие симптомов раздражения брюшины, присутствие или отсутствие перистальтических шумов кишечника. Обязательным является осмотр хирурга.
2. При наличии тетрапареза необходимо уточнить степень на каждой конечности. Обязательным является осмотр невролога.
3. При изменении тембра голоса, попёрхивании, необходима консультация реаниматолога.[6,8,9].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2+) 

Комментарии: При диагностике ОП необходимо помнить о возможности наличия у больного других заболеваний, являющихся причиной беспокоящей симптоматики.

2.3 Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика ОП основывается на определении в моче избытка ПБГ и ?-АЛК.

• Рекомендовано выполнение качественного скрининг-теста со свежим образцом мочи больного и реактиввом Эрлиха по методу Watson-Schwartz. При наличии в моче избытка ПБГ образуется окрашенный продукт красного цвета. Пациентам с положительной качественной реакцией показано немедленное выполнение количественного теста: определения содержания в моче ПБГ (норма не превышает 2 мг/л). И ?-АЛК (норма не превышвает 4.5 мг/л) [1,3,8,12,15].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

• Рекомендовано мониторировать показатели электролитного состава крови, в частности Na, снижение которого является одним из признаков заболевания. [1,3,12,15].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

• Рекомендовано выполнить молекулярно-генетическую диагностику кровным родственникам больного с целью выявления асимптомных носителей дефектного гена. [1,3,12,15].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: Диагноз острой порфирии устанавливается на основании характерной клинической картины и высокого содержания ПБГ или ?-АЛК в моче. Рутинная лабораторная диагностика предполагает общий анализ крови, биохимический анализ крови; обмен железа; общий анализ мочи. Асимптомным носителям дефектного гена, приводящего к заболеванию ОП, необходимо провести инструктаж по профилактике приступа. 

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендовано определить наличие осложнений ОП, характеризующих сроки её течения и определяющих тяжесть и наличие сопутствующей соматической патологии. [1, 3,7, 8, 11].

С этой целью выполняются следующие исследования:

1. УЗИ и КТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для исключения процессов воспалительной природы и другой этиологии, как причины абдоминальных болей;
2. МРТ головного мозга с целью:
3. визуализации возможного появления субкортикальных ишемических очагов, имеющих транзиторный характер;
4. диагностики понтийного миелинолиза на фоне терапии электролитных нарушений;
5. визуализации отека вещества головного мозга, диагностики аденомы гипофиза на фоне овариосупрессивной терапии;
6. ЭЭГ головного мозга для дифференциальной диагностики судорожного синдрома;
7. Рентгенография и КТ грудной клетки для исключения инфекционно-инфильтративных изменений легких;
8. ЭКГ для оценки функционального состояния сердца.

Консультации специалистов:

1. Осмотр гематолога
2. Осмотр хирурга
3. Осмотр невролога
4. Гинеколога
5. Осмотр генетика (по показаниям)
6. Осмотр окулиста (по показаниям)
7. Осмотр нефролога (по показаниям)
8. Осмотр реаниматолога (по показаниям)

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1-) 

Комментарии: Для облегчения диагностики ОП у первично обращающихся можно ориентироваться на комплекс симптомов, которые характерны для ранней стадии заболевания или высокоспецифичны для ОП:

1. эмоциональная лабильность;
2. тахикардия;
3. гипонатриемия;
4. абдоминальный синдром;
5. изменение окраски мочи;
6. запоры;
7. парезы.

Одновременное присутствие у больного 3-4 симптомов повышает вероятность наличия у него ОП. Таким пациентам необходимо выполнить качественную пробу с реактивом Эрлиха по методу Watson-Schwartz.

• Рекомендовано при получении положительной реакции качественной пробы (красное окрашивание мочи при добавлении к ней реактива Эрлиха) необходимо в кратчайшие сроки выполнить оценку экскреции ПБГ с суточной мочой.[7, 8, 9, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) 

• Рекомендовано подозревая у больного ОП, до момента точной верификации диагноза, врач должен воздержаться от назначения лекарственных средств и выполнения процедур (в том числе операций), способных повредить ему.[1,7,15].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3) 

 

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Целью терапии является прерывание прогрессии ОП. Это возможно лишь при эффективном подавлении активности синтетазы ?-АЛК.

• Рекомендовано начинать патогенетическую терапию ОП только при наличии высоких значений показателей порфиринового обмена (от 3 до 10N) с клинической картиной прогрессии ОП [1,7,15].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2+) 

• Рекомендовано у больных, уже перенесших приступ, необходимо оценить показатели порфиринового обмена в динамике и убедиться в их нарастании.  [1,7,15].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2+) 

•  Рекомендуется:

1. Проводить инфузию растворов глюкозы (в дозе 300-600 г в перерасчете на сухое вещество в сутки).
2. Проводить инфузию растворов гемина (3 мг/кг в сутки) 4-7 дней по 1 введению в сукти;
3. Проводить плазмаферезы с экфузией до 1/3 ОЦП за сеанс с замещением растворами альбумина. Количество сеансов – не менее 2 в неделю (не делать одновременно с терапией гемином);
4. ГДФ (5-6 сеансов);
5. заместительная трансфузия гипертонического 10% раствора NaCl с целью коррекции гипонатриемии, обусловленной снсАДГ;
6. Проводить инфузии антибиотиков и антимикотических препаратов (по показаниям).
7. плазмаферезы и ГДФ не проводятся совместно с инфузиями гемина.[4, 5, 7, 8, 11].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2) 

Комментарии: Если в анамнезе фигурирует прием лекарственных средств с порфириногенным эффектом, нивелировать их патологическое влияние может выполнение 1-2 сеансов плазмафереза. Если обнаружена временная связь между началом приступа и предменструальным состоянием, то рекомендовано назначить овариосупрессивную терапию КОК или АгРГ. Вся лекарственная терапия при ОП должна быть безопасна с точки зрения порфириногенной нагрузки 

 Интернет-база данных российского реестра лекарственных препаратов, применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена доступна по адресу:blood.ru/clinic/praktikuyushchemu-vrachu/rossijski…

 3.2 Хирургическое лечение

Рекомендуется при наличии у больного грубых нарушений, ставших причиной пареза ЖКТ и дыхательной системы, показана установка ЦВК, гастростомы и трахеостомы.[6, 8, 15].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2-) 

 3.3 Иное лечение

Рекомендуется раннее активизирование больных сразу после стихания болевых ощущений, обусловленных сенсорно-моторной полинейропатией.[6, 8, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3) 

4. Реабилитация

Реабилитация

• Рекомендовано:

1. Начинать ЛФК к моменту минимизации болевого синдрома;

2. Часто изменять положение тела больного в пространстве (высаживание в кровати, переворачивание в постели);

3. Выполнять дыхательную гимнастику;

4. массаж.[6, 8, 15].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+) 

Комментарии: Сроки реабилитационного периода и объем лечебно-восстановительных мероприятий могут значительно варьировать. Этот диапазон зависит от многих факторов, таких как:

1. возраст пациента;

2. пол пациента;

3. количество приступов ОП, перенесенных в остром периоде;

4. адекватность проведенной патогенетической и симптоматической терапии ОП;

5. наличие осложнений течения основного заболевания;

6. наличие конкурирующей патологии (соматическая отягощённость).

•  Рекомендуется в период реабилитации проведение мониторирования порфиринового обмена и профилактика инфекционных осложнений.[6, 8, 16].

1. 1. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2-) 

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика приступов ОП

• Рекомендовано:

• избегать воздействия порфириногенных факторов;

• профилактировать стрессовые ситуации;

• вести режимный, охранительный образ жизни, предполагающий, достаточное количество времени для сна и отдыха.[1, 3, 8, 11].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2+) 

 Комментарии: Больные с ОП в межприступном периоде должны наблюдаться у специалиста и своевременно проходить мониторинг показателей порфиринового обмена.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Все порфирии кроме спорадической формы поздней кожной порфирии (ПКП) являются наследственно обусловленными. Поэтому полное их излечение невозможно. При ОП грамотная профилактика приступов позволяет добиваться многолетнего, латентного течения болезни. В случае развития приступа ОП ранняя терапия Нормосангом**, позволяет купировать приступ и предупредить развитие осложнений. При развитии тяжёлых осложнений ОП (бульбарный синдром, паралич дыхательной мускулатуры, гипонатриемия) существует угроза летального исхода. Больные госпитализируются в высокоспециализированные реанимационные отделения для протезирования дыхательной функции, адекватной заместительной терапии, коррекции метаболических расстройств и терапии нормосангом.

Больным с клиникой «острого живота» необходимо обязательное выполнение качественного анализа мочи с реактивом Эрлиха.

Больным с ОП пункции костного мозга для уточнения характера анемии и генеза неврологических расстройств при выявленных нарушениях порфиринового обмена не нужны.

Больным с ОП нежелательно назначение глюкокортикоидных гормонов и НПВС.

Больным с ОП нежелательно назначение препаратов железа.

Критерии оценки качества медицинской помощи

 

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций	Оценка выполнения (Да/Нет)
1	Выполнен количественный тест определения содержания ПБГ и ?-АЛК в моче	1++	A	Да/Нет
2	Выполнено измерение активности порфобилиноген дезаминазы, копропорфириноген оксидазы и протопорфириноген оксидазы в клетках крови	1+	A	Да/Нет
3	Выполнена молекулярно–генетическая семейная диагностика с целью выявления патологически измененного гена	1++	A	Да/Нет
4	Проведено выявление субкортикальных очаговых изменений головного мозга при помощи МРТ	2-	B	Да/Нет
5	Проведены консультации невролога	2+	B	Да/Нет
6	Проведены консультации хирурга	2-	C	Да/Нет

Комментарии: Для оценки состояния больного и степени влияния основного заболевания в первую очередь следует ориентироваться на субъективные жалобы и оценку соматического статуса, в меньшей степени – на показатели порфиринового обмена. Наличие синусовой тахикардии более 100’, появление мышечной слабости, запора, изменения поведенческих реакций являются первыми признаками начинающегося приступа.

Контроль за дальнейшей эффективностью лечения ОП включает в себя мониторинг содержания общих порфиринов, ПБГ и ?-АЛК в моче, концентрации натрия в сыворотке крови.

У большинства пациентов и в межприступный период показатели порфиринового обмена могут превышать норму. Особенно это касается ОПП. Эта особенность является своего рода вариантом нормы. Главным в оценке состояния больных остаётся их самочувствие и соматическое состояние [6,8,18,19].

Список литературы

1. Kappas A., Sassa S., Galbraith R., Nordmann Y., The porphyrias. In: Scriverer CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. Metabolic basis of inherited disease. 7 th ed. New York : McGraw-Hill; 1995: p. 2103-2159.

2. Anderson K.E., LHRH analogues for hormonal manipulation in acute intermittent porphyria. Semin Hematol 1989; 26(1): p. 10-15.

3. Bissell M.D. and Wang B. Acute Hepatic Porphyria. J. Clin. Transl. Hepatol. 2015 ; 3(1): p. 17–26.

4. Meyer U.A., Schuurmans M.M. & Lindberg R.L. Acute porphyrias: pathogenesis of neurological manifestations. Seminars in Liver Disease 1998. 18: p. 43–52.

5. Mueller W.E., Snyder S.H. d-Aminolevulinic acid: influences on synergistic GABA receptor binding may explain CNS symptoms of porphyria. Annals of Neurology 1997. 2: p.340–342

6. Пустовойт Я.С., Яцков К.В., Карпова И.В., Шулутко Е.М. Дифференцированные подходы к интенсивной терапии больных с тяжёлым течением острой порфирии. Анест. и реан. 2009; 2: с. 39 – 45.

7. Szlendak U., Bykowska K., Lipniacka A. Clinical, Biochemical and Molecular Characteristics of the Main Types of Porphyria. Adv. Clin. Exp. Med. 2016, 25, 2, 361–368

8. Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови. Том II. Протоколы лечения порфирий. М.: Практика; 2012: 787-825.

9. Пустовойт Я.С., Галстян Г.М., Савченко В.Г. Диагностическая роль отдельных синдромов и симптомов в семиотике острых порфирий. Гематол и трансфузиол, 2014; 59(3): с.35-39.

10. Church S.E., McColl K.E.L., Moore M.R., Youngs G.R. Hypertension and renal impairment as complications of acute porphyria. Nephrol Dial Tranpl 1992; 7: p. 986-990

11. Andersson C, Lithner F. Hypertension and renal disease inpatients with acute intermittent porphyria. J Intern Med 1994; 236: p. 169-175.

12. Bonkovsky H.L., Guo J.T., Hou W., Li T., Narang T., Thapar M. Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Compr. Physiol. 2013; 3(1):365-401.

13. Tishler P.V., Woodward B., O’Connor J., Holbrook D.A., Seidman L.J., Hallett M., Knighton D.J. High prevalence of intermittent acute porphyria in a psychiatric patient population. Am J Psychiatry 1985; 142: p. 1430-1436.

14. Crimlisk H.L. The little imitator—porphyria: A neuropsychiatric disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: p.319-328.

15. Карпова И.В., Пустовойт Я.С., Пивник А.В. Порфириновый обмен у больных острой перемежающейся порфирией на разных стадиях течения заболевания. Гематол. и трансфузиол. 2004; 49(2): c. 21-26.

16. Isenschmid M., Konig C., Fassli C., Haenel A., Hanggi W., Schneider H. Acute intermittent porphyria in pregnancy: glucose or hematin therapy? Schweiz Med Wochenschr 1992.; 122(46): p. 1741-1745

17. Пустовойт Я.С., Гласко Е.Н., Яцков К.В., Карпова И.В., Шулутко Е.М., Петрова В.И., Козлова С.Ю., Королёв А.В., Кременецкая А.М., Бирюкова Л.С., Кравченко С.К., Воробьёв А.И. Инфекционно-септические осложнения при острой перемежающейся порфирии, отягощённой хронической почечной недостаточностью. Тер. Архив 2008; 79(7): с. 67-70.

18. Пустовойт Я.С., Федер З.М., Карпова И.В., Миронова Т.С., Штабницкий А.М., Курцер М.А., Соколова М.Ю., Мурашко Л.Е., Шмаков Р.Г., Петрова В.И., Игнашина Е.В., Пустовойт Л.А., Кременецкая А.М., Кравченко С.К. Особенности ведения беременности у женщин, страдающих острыми порфириями. Разбор клинических случаев. Тер.Архив, 2007; 79(8): с 62- 67.

19. Пустовойт Я.С., Карпова И.В., Шмаков Р.Г., Махиня С.А. Проблемы беременности и родов у больных острыми порфириями. Тер.Арх. 2013; 85(10): с. 47-55.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Состав рабочей группы

• Баженов А.В. 1, врач, реаниматолог-анестезиолог

• Гончарова М.В. 1, генетик, научный сотрудник лаборатории генной инженерии

• Горгидзе Л.А.1, к.б.н., биолог, старший научный сотрудник научно-клинического отделения реанимации и интенсивной терапии с экспресс лабораторией

• Карпова И.В. 1, к.х.н., биохимик, врач-лаборант

• Кравченко С.К.1, к.м.н., гематолог, заведующий научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов, член Национального Гематологического Общества

• Пустовойт Я.С.1, к.м.н., гематолог, старший научный сотрудник научно-клинического отделения химиотерапии гемобластозов, член Национального Гематологического общества

• Селиванова Д.С. 1, генетик, научный сотрудник лаборатории генной инженерии

Эксперты

• Галстян Г.Н. 1, д.м.н., реаниматолог, заведующий отделением реанимации, член Общества Реаниматологов-Анестезиологов, член Европейской Ассоциации Специалистов по Интенсивной Терапии

• Шмаков Р.Г.2, д.м.н., акушер-гинеколог, главный врач научного центра акушерства, гинекологии, перинатологии

• Сурин В.Л. 1 генетик, заведующий лабораторией генной инженерии

1 – ФГБУ Гематологический Научный Центр МЗ РФ, Москва

2 – ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии МЗ РФ, Москва

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Пациенты;

2. Врачи поликлинического и стационарного звеньев по профилю «Хирургия», «Анестезиология-реаниматология», «Неврология», «Гематология»;

3. Студенты старших курсов медицинских вузов;

4. Слушатели последипломного образования.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

• Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

• Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• Обзоры опубликованных мета-анализов;

• Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. П1).

Таблица П1. Рейтинговая схема для оценки силы доказательств.

Уровни достоверности доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл. П2).

Таблица П2. Рейтинговая схема для оценки убедительности рекомендаций.

Уровни убедительности рекомендаций	Описание
A	Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
B	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1+
C	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++
D	Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Порядок обновления клинических рекомендаций: раз в 3 года.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены 17 апреля 2014 г. на II Конгрессе гематологов.

Приложение А3. Связанные документы

1. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 793н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при впервые выявленной острой порфирии, первый приступ, протекающий с симптомами клиники дыхательной недостаточности";

2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24 декабря 2012 г. № 1461н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при впервые выявленной острой порфирии (первый приступ с осложненным течением)";

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 794н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при острой порфирии, впервые выявленной (первый приступ, протекающий без осложнений)";

4. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 820н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при впервые выявленной острой порфирии (первый приступ, протекающий на фоне беременности)";

5. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. № 821н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при подостром течении острой порфирии, осложнившейся формированием хронической почечной недостаточности".

 

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

 

Приложение В. Информация для пациентов

При постановке диагноза ОП одному из членов семьи необходимо обследовать всех кровных родственников, т.к. заболевание наследственное с частотой распространения у родственников 25%.

При подтверждении диагноза ОП необходимо встать на учет в региональный департамент здравоохранения в списки орфанных заболеваний, это гарантирует возможность получения патогенетической терапии в счет средств регионального бюджета.

Даже при условии носительства дефектного гена дети в возрасте от 1 до 14 лет ОП не заболевают. Молекулярно-генетическая диагностика у них может быть отложена до пубертатного возраста.

Пренатальная диагностика у беременных с ОП не является обязательной, т.к. генетический дефект может быть не передан плоду, а проведение биопсии хориона может вызвать осложнения течения беременности.