Мужское бесплодие у взрослых. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Мужское бесплодие у взрослых

МКБ 10: N46

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждый год)

ID: КР5

URL:

Профессиональные ассоциации:

Российское общество урологов

Утверждены

Российским обществом урологов

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Ключевые слова

мужское бесплодие
экстракорпоральное оплодотворение

Список сокращений

АСАТ – антиспермальные антитела

Гц - Герц

ДИ – доверительный интервал

Е2 – эстрадиол

ИЛ – интероейкин

ИППП – инфекции, предающиеся половым путем

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МЕ – международные единицы

мл – миллилитр

мм - миллиметр

нг - нанограмм

ОАТ-синдром – олигоастенотератозооспермия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

САГ – спермальные антигены

СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

ФСГ – фоликулостимулирующий гормон

ХБП – хронический бактериальный простатит

ХГ - хорионический гонадотропин

рН – кислотность среды

^оС – градусы Цельсия

ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay (иммуноферментный анализ)

IBT – immunoblotting (иммуноблоттинг)

NIH - National Institutes of Health (Национальные институты здоровья)

p - P-value (P-значение)

Термины и определения

Бесплодие – отсутствие беременности у женщины детородного возраста в течение года регулярной половой жизни (половые контакты не реже, чем 2 раза в неделю) без использования средств и методов контрацепции.

Иммуноблоттинг - высокоспецифичный и высокочувствительный референтный метод, подтверждающий диагноз для пациентов с положительными или неопределенными результатами анализов, полученных в том числе при помощи реакции прямой гемагглютинации или иммуноферментного анализа.

ОАТ-синдром – сочетание снижения числа сперматозоидов (олигозооспермия), снижения подвижности сперматозоидов (астенозооспермия) и большого числа сперматозоидов с измененной формой (тератозооспермия) а анализе эякулята пациента.

Экстракорпоральное оплодотворение - вспомогательная репродуктивная технология, используемая при бесплодии.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Мужское бесплодие — неспособность организма мужчины вырабатывать или доставлять в организм женщины достаточное количество здоровых сперматозоидов для осуществления зачатия.

1.2 Этиология и патогенез

Фертильность мужчин может снижаться в результате следующих факторов:

1) врожденные или приобретенные аномалии мочеполовых органов (крипторхизм; орхит (вирусный); перекрут яичка; цитостатическая, цитотоксическая терапия (химиотерапия); радиотерапия; врождённая аплазия придатка или семявыносящего протока; мюллеровы простатические кисты; обструкция придатка яичка (врождённая, приобретённая));

2) инфекции мочеполовой системы;

3) повышение температуры в мошонке (например, вследствие варикоцеле);

4) эндокринные нарушения (гипергонадотропный гипогонадизм (первичный); гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный); нормогонадотропный гипогонадизм; гиперпролактинемия; тестостерондефицитные состояния);

5) генетические отклонения (синдром Клайнфелтера, Y-делеция);

6) иммунологические факторы [1, 2, 3].

По меньшей мере в 30–40% причинный фактор мужского бесплодия не выявляется (идиопатическое бесплодие). У этих пациентов в анамнезе нет проблем с фертильностью, изменений при физикальном осмотре и в данных гормональных исследований. В анализе эякулята выявляется снижение числа сперматозоидов (олигозооспермия), снижение подвижности сперматозоидов (астенозооспермия) и большое число сперматозоидов с измененной формой (тератозооспермия). Эти изменения в спермограмме часто наблюдаются одновременно и обозначаются как олигоастенотератозооспермия (ОАТ-синдром). Идиопатическое мужское бесплодие обычно связано с гормональными нарушениями, возникающими вследствие загрязнения окружающей среды, процессом накопления свободных радикалов кислорода, генетическими отклонениями.

1.3 Эпидемиология

Около 25% семейных пар не достигают беременности в течение 1 года, среди них 15% супружеских пар лечатся по поводу бесплодия, но всё же менее 5% семейных пар так и остаются бесплодными. Примерно 40% случаев приходится на мужское бесплодие, 40% — на женское, ещё 20% — на смешанное [2, 3, 4].

1.4 Кодирование по МКБ -10

N46 – Мужское бесплодие

1.5 Классификация

Классификация причин мужского бесплодия строится с учетом локализации нарушения (гипоталамус, гипофиз, яички, придаточные половые железы, семявыносящие пути) и его природы (генетическая, эндокринная, воспалительная, травматическая и др.).

Патогенетическая классификация бесплодия включает в себя следующие виды группы:

1. Секреторное бесплодие, обусловленное врождёнными и приобретёнными заболеваниями:

первичный врожденный гипогонадизм;
первичный приобретенный гипогонадизм;
вторичный врожденный гипогонадизм;
вторичный приобретенный гипогонадизм.

2. Экскреторное бесплодие, обусловленное нарушением транспорта сперматозоидов по семявыносящим путям:

аномалии и болезни уретры, а также добавочных половых желез (простатит, везикулит, фуникулит, колликулит);
экскреторно-обтурационное бесплодие:

врожденная обструкция семявыносящих путей;
приобретенная обструкция семявыносящих путей.

3. Иммунологическое бесплодие.

4. Бесплодие, когда секреторная недостаточность половых желёз сочетается с обструктивным, иммунологическим или воспалительным процессами.

5. Относительное бесплодие (отсутствуют известные причины) [1].

По отношению к основному органу репродуктивной системы, яичку, выделяют претестикулярные, тестикулярные и посттестикулярные причины [1, 2, 3, 5].

Классификация ВОЗ (1992): [1]

• психосексуальные расстройства;

• причин бесплодия не выявлено;

• изолированные патологические изменения семенной плазмы;

• ятрогенные причины;

• системные заболевания;

• врождённые аномалии;

• приобретённое повреждение яичек;

• варикоцеле;

• инфекция половых органов;

• иммунологический фактор;

• эндокринные причины;

• идиопатическая олигозооспермия;

• идиопатическая астенозооспермия;

• идиопатическая тератозооспермия;

• обструктивная азооспермия;

• идиопатическая азооспермия.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано выяснить у пациента подробности половой жизни.

Комментарии: большинство мужчин (80%) не знают, когда зачатие наиболее вероятно. Тем не менее, оценить эту вероятность несложно, если узнать, насколько регулярна половая жизнь. Как правило, сперматозоиды сохраняют жизнеспособность в слизи и железах шейки матки в течение 2–5 сутки, а значит, в большинстве случаев одного полового акта через день для зачатия достаточно [1, 6, 7].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано выяснить у пациента следующие сведения:

• Перенесённые заболевания:

лихорадка;
системные заболевания (сахарный диабет, злокачественные опухоли, инфекции);
наследственные болезни (муковисцидоз, синдром Клайнфелтера);
болезни мочевых путей и половых органов;
травма, перекрут яичка.

• Перенесённые операции:

орхипексия по поводу крипторхизма;
операция по поводу паховой грыжи;
операции на органах малого таза (в том числе на мочевом пузыре) и забрюшинном пространстве;
трансуретральная резекция предстательной железы.

• Сексуальный анамнез:

начало полового развития;
сведения о фертильности: случались ли беременности у бывших или настоящих половых партнёрш;
длительность бесплодия;
лечение по поводу бесплодия;
сведения о половой жизни и эрекции — время половых актов относительно овуляции и их частота, применение увлажняющих средств.

• Семейный анамнез:

крипторхизм;
синдром Картагенера;
гипоспадия;
приём тератогенных препаратов матерью во время беременности;
другие редкие синдромы, например, синдром Игла–Баррета.

• Приём лекарственных средств:

нитрофурантоин;
циметидин;
сульфасалазин;
спиронолактон;
?-адреноблокаторы.

• Вредные привычки:

частые тепловые процедуры (баня);
употребление алкоголя;
курение;
употребление кокаина и других наркотических средств;
применение анаболических стероидов;
профессиональные вредности;
воздействие ионизирующего излучения;
контакт с анилиновыми красителями;
контакт с пестицидами;
контакт с тяжёлыми металлами (например, свинцом).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2.2 Физикальное обследование

При общем физическом обследовании рекомендовано:
оценить рост, массу тела, АД, особенности телосложения, тип распределения волосяного покрова и подкожной жировой клетчатки;
оценить форму и степень развития грудных и половых желёз по шкале Таннера (Tanner);
провести осмотр и пальпацию грудных желёз для выявления ложной и истинной гинекомастии.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Для оценки урогенитального статуса рекомендовано провести осмотр и пальпаторное обследование органов мошонки с указанием положения, консистенции и размеров яичек, придатков и семявыносящих протоков.

Комментарии: нормальные размеры яичка соответствуют 15 см³ и больше и определяются с помощью орхидометра Прадера.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Для выявления состояния придаточных половых желёз рекомендовано выполнять пальцевое ректальное обследование предстательной железы и семенных пузырьков, которые в норме не пальпируются [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2.3 Лабораторная диагностика

2.3.1 Исследование эякулята

Рекомендуется исследование эякулята (спермограмма) всем пациентам с подозрением на мужское бесплодие [9].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1A)

Комментарии: показатели анализа эякулята (табл. 1) стандартизируются ВОЗ и распространяются в публикациях ВОЗ по лабораторной проверке и обработке человеческого эякулята.

Таблица 1 – Нижняя граница стандартных показателей эякулята (пятые центили с доверительным интервалом 95%)

Критерии	Нижняя граница показателя
Объём эякулята, мл	1,5 (1,4–1,7)
Общее количество сперматозоидов (106 в эякуляте)	39 (33–46)
Концентрация сперматозоидов (106 в мл)	15 (12–16)
Общая подвижность (поступательные и непоступательные движения сперматозоидов)	40 (38–42)
Сперматозоиды с поступательным движением, %	32 (31–34)
Жизнеспособность (количество живых сперматозоидов), %	58 (55–63)
Морфология — нормальная форма, %	4 (3,0–4,0)
Другие пороговые значения, определённые консенсусом
pH	>7,2
Пероксидаза-позитивные лейкоциты (106/мл)	<1,0
Дополнительные исследования
MAR-тест — подвижные сперматозоиды, покрытые антителами, %	<50
Тест на иммуногенность подвижных сперматозоидов с адгезированными частицами, %	<50
Содержание цинка в эякуляте, ммоль/эякулят	>2,4
Содержание фруктозы в эякуляте, ммоль/эякулят	>13
Содержание нейтральной ?-глюкозидазы в эякуляте, мЕД/эякулят	<20

В случаях выраженного ОАТ-синдрома (<1 млн сперматозоидов/мл), как при азооспермии, отмечается высокая встречаемость обструкции семенных путей, а также генетических аномалий [9].

Рекомендовано андрологическое обследование, если в соответствии с критериями ВОЗ, имеются отклонения от нормы по крайней мере в 2 показателях [9].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Оценку андрогенного статуса рекомендовано проводить в соответствии со стандартами ВОЗ по обследованию, постановке диагноза и лечению бесплодных пар.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: это позволяет использовать методы доказательной медицины в такой междисциплинарной области, как репродуктивная медицина [9].

Анализ эякулята рекомендовано проводить согласно Руководству ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействию сперматозоидов с цервикальной слизью [9].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: если в соответствии с критериями ВОЗ показатели эякулята находятся в пределах нормативных показателей, то достаточно выполнения 1 теста. Если имеются отклонения от нормы, по крайней мере, 2 показателей, то это является показанием к обследованию у уролога.

Важно различать следующие понятия для описания отклонений от нормативных показателей эякулята:

олигозооспермия: <15 млн сперматозоидов в 1 мл;
астенозооспермия: <32% подвижных сперматозоидов;
тератозооспермия: <4% сперматозоидов нормальной формы.

Довольно часто все 3 параметра встречаются вместе (ОАТ-синдром).

Исследования эякулята при инфекциях добавочных мужских половых желез (простатит, эпидидимит).

Рекомендовано выполнять анализ уровня лейкоцитов в эякуляте при подозрении на наличие у пациента инфекций добавочных мужских половых желез [17].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: анализ эякулята должен включать анализ лейкоцитов, выявляющий активность воспалительного процесса. Клиническое значение повышения концентрации лейкоцитов в эякуляте противоречиво, однако Руководством ВОЗ по лабораторному исследованию эякулята человека рекомендовано выполнять исследование уровня лейкоцитов в эякуляте [17]. На инфекцию указывает повышение уровня лейкоцитов (особенно полиморфноядерных) и продуктов их метаболизма (например, лейкоцитарной эластазы), выделяемых в семенную жидкость. Большинство лейкоцитов составляют нейтрофилы, на это указывает специфическое окрашивание при пероксидазной реакции [11]. И хотя лейкоцитоспермия (пиоспермия) является признаком воспаления, она не всегда ассоциирована с бактериальной или вирусной инфекцией [19]. Более ранние исследования показали, что повышение уровня лейкоцитов в эякуляте не служит истинной причиной мужского бесплодия [20]. В соответствии с классификацией ВОЗ наличие >1?10⁶ лейкоцитов/мл определяется как лейкоцитоспермия. Только в двух исследованиях проведен анализ содержания лейкоцитов в эякуляте при доказанном простатите [13, 15]. Оба исследования показали, что при простатите количество лейкоцитов в эякуляте больше, чем при отсутствии воспаления (синдром хронической тазовой боли, тип NIH IIIb).

В большинстве случаев наблюдается транзиторное снижение числа сперматозоидов и их поступательного движения [36, 38, 39].

Анализ эякулята позволяет определить степень поражения инфекционным процессом предстательной железы или придатка яичка и получить информацию о качестве спермы. Кроме того, анализ числа лейкоцитов позволяет дифференцировать синдром хронической тазовой боли — воспалительного и невоспалительного характера (NIH IIa против IIIb NIH).

После исключения уретрита и цистита, наличие пероксидазаположительных лейкоцитов в количестве более 10⁶ на 1 мл эякулята свидетельствует о воспалительном процессе.

Рекомендовано выполнять бактериологический анализ эякулята на часто встречающиеся уропатогены (Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoea и другие) при обнаружении у пациентов пероксидазаположительных лейкоцитов в количестве более 10⁶ на 1 мл эякулята [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: концентрация патогенов мочевого тракта в эякуляте >10³ КОЕ/мл свидетельствует о значительной бактериоспермии. В клиниках, занимающихся бесплодием, из мочеполового тракта мужчин выделяются и идентифицируются разнообразные микроорганизмы, при этом в большинстве случаев обнаруживается более 1 штамма возбудителей [1]. Время взятия анализа может влиять на уровень представленности микроорганизмов в эякуляте и частоту выделения различных штаммов [12]. В настоящее время идеального диагностического теста для Chlamydia trachomatis в эякуляте мужчин не создано [5]. В отличие от результатов серологических исследований у женщин антитела к Chlamydia trachomatis в плазме эякулята отражают наличие инфекции, если не используются специфические методы [5].

Ureplasma urealyticum обладает патогенными свойствами только при высокой концентрации (>103 КОЕ/мл эякулята). Такие концентрации уреаплазмы обнаруживаются не более чем в 10% проанализированных образцов [2]. При анализе эякулята колонизация мочеиспускательного канала нормальной микрофлорой затрудняет выделение инфекций, ассоциированных с урогенитальными микоплазмами [18].

Не рекомендовано выполнять анализ уровней эластазы и интрелейкинов в эякуляте при подозрении на наличие у пациента инфекций добавочных мужских половых желез [17].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: эластаза в семенной плазме служит биохимическим индикатором активности полиморфноядерных лейкоцитов в эякуляте [1, 24, 25]. Считается, что верхняя граница нормы (пороговая концентрация) эластазы составляет приблизительно 600 нг/мл [1]. В процессе воспаления участвуют различные цитокины, которые могут влиять на функции сперматозоидов. В ряде исследований изучалась связь между уровнями интерлейкина (ИЛ), лейкоцитов и функциями сперматозоидов [7, 8, 26] — корреляций не обнаружено. Следует отметить, что предстательная железа является основным источником продукции ИЛ-6 и ИЛ-8 в семенной плазме. Цитокины, особенно ИЛ-6, играют важную роль в процессах воспаления добавочных мужских желёз [27]. Тем не менее, увеличение уровней цитокинов напрямую не связано с числом лейкоцитов в секрете предстательной железы [3].

Рекомендовано выполнять анализ уровней концентрации лимонной кислоты, фосфатазы, фруктозы, цинка и активности ?-глутамилтрансферазы в сперме у пациентов с подозрением на хронический простатит. [1, 28].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: инфекции половых желёз могут влиять на их секреторную функцию. Индикаторами нарушения нормальной секреции предстательной железы являются снижение уровня лимонной кислоты, фосфатазы, фруктозы, цинка и активности ?-глутамилтрансферазы [1]. Снижение концентрации фруктозы отражает нарушение функции семенных пузырьков [2, 28].

Не рекомендовано проводить определение антител плазмы крови к антигенам сперматозоидов у пациентов с подозрением на хронический простатит. [4, 29].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: определение антител плазмы крови к антигенам сперматозоидов при обследовании по поводу бесплодия у мужчин имеет небольшую ценность. В более ранних сообщениях указывалось на связь между высоким уровнем антител к сперматозоидам в плазме крови и абактериальным простатитом [14, 16]. Тем не менее за исключением случаев подозрения на хламидийную инфекцию [29] только вазэктомия в анамнезе является предиктором образования антиспермальных антител [4].

Не рекомендовано проводить определение уровня свободных радикалов кислорода у пациентов с подозрением на хронический простатит [1, 30].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: свободные радикалы кислорода могут быть повышены при хронических урогенитальных инфекциях, ассоциированных с повышенным числом лейкоцитов [30]. Однако их биологическое значение при простатитах остаётся неясным [1].

2.3.2 Гормональное обследование

Для выявления эндокринных нарушений и уточнения генеза бесплодия рекомендуется определение следующих половых гормонов в крови: ФСГ, ЛГ, тестостерона, пролактина, Е2 (эстрадиол) и, желательно, тестостерона, связанного глобулинами [9].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при азооспермии или выраженной олигоастенотератозооспермии необходимо различать обструктивные и необструктивные причины. Нормальный уровень ФСГ и достаточный размер обоих яичек может стать критерием для того, чтобы заподозрить обструкцию. Однако у 29% мужчин с нормальным уровнем ФСГ, тем не менее, имеются нарушения сперматогенеза.

Забор крови для определения гормонов выполняют с 9.00 до 11.00 для исключения влияния циркадианного ритма и при половом воздержании не менее 2 дней. Перед исследованием не следует проводить каких-либо обследований, включая инструментальные. Если полученные результаты не соответствуют предполагаемому диагнозу или противоречивы, исследование следует повторить.

Достоверный показатель андрогенной функции половых желёз — определение тестостерона как гормона, обладающего наиболее важным, специфическим и общим действием на мужской организм. Наиболее часто определяют концентрацию общего тестостерона, который циркулирует в крови в связанном с белками (98%) и в свободном состоянии (2%). Однако именно свободный тестостерон взаимодействует с рецепторами и обладает биологической активностью. В связи с этим знание уровня свободного тестостерона позволяет выявить различные гормонально-поведенческие корреляции и объективно оценить эффективность гормонотерапии.

2.3.3 Генетическое обследование

Проведение генетического обследования рекомендовано перед использованием вспомогательных репродуктивных технологий, в частности интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, так как дефектный генетический материал может стать причиной невынашивания беременности, а в случае родоразрешения быть переданным следующим поколениям [9].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1B)

Комментарии: значительная часть случаев мужского бесплодия, расценивавшихся ранее как идиопатические, связана с генетическими отклонениями, которые могут быть выявлены при тщательном изучении родословной и анализе кариотипа, что, в конечном счёте, позволит правильно поставить диагноз и провести адекватное лечение. Среди причин, приводящих к нарушению фертильности мужчин, патологические изменения хромосом составляют 5–15%. У мужчин с олигозооспермией хромосомные аномалии определяют в 11% случаев, а при азооспермии — в 21% случаев [2, 3, 10]. Патозооспермия может быть обусловлена хромосомными аберрациями как в соматических, так и в половых клетках. В связи с этим не вызывает сомнения тот факт, что в определённых клинических ситуациях необходимо проводить цитогенетический и морфологический анализ хромосом. В этом случае исследование включает изучение кариотипа соматических клеток, позволяющих определить числовые и структурные аномалии митотических хромосом по лимфоцитам периферической крови и половых клеток в эякуляте и/или биоптате яичка. Высокая информативность количественного кариологического и цитологического анализа половых клеток позволяет выявить различные нарушения на всех стадиях сперматогенеза, что во многом предопределяет тактику ведения бесплодной супружеской пары.

Синдром Клайнфелтера — самый частый генетический дефект, вызывающий азооспермию [2, 11]. На него приходится 14% случаев мужского бесплодия (распространённость — 1 на 600 мужчин). Классический синдром Клайнфелтера проявляется триадой симптомов — недоразвитыми плотными яичками, гинекомастией и азооспермией [2, 11]. В 90% случаев синдром Клайнфелтера обусловлен полисомией по Х-хромосоме (кариотип 47 ХХY), в 10% — мозаицизмом 46 ХY/47 ХХY. Фертильность больных возможна при мозаицизме и лёгких формах синдрома.

Кариотип 46 ХХ

Эта аномалия хромосом обусловлена изменением их структуры и числа, она представляет собой вариант синдрома Клайнфелтера и проявляется у мальчиков пубертатного возраста гинекомастией, а у мужчин — азооспермией.

Кариотип 47 ХYY

Эта хромосомная аномалия встречается примерно с той же частотой, что и синдром Клайнфелтера, но отличается большим разнообразием фенотипических проявлений. При исследовании спермы выявляют олигоили азооспермию. При биопсии яичка картина бывает разной, чаще всего это отсутствие сперматогенеза или изолированная аплазия сперматогенного эпителия.

Синдром Нунан, или мужской синдром Тёрнера

Клинические проявления обоих синдромов весьма сходны, хотя при синдроме Нунан кариотип нормальный (46 ХY) или мозаичный (45 Х/46 ХY).

Делеции Y-хромосомы

Примерно у 7% больных олигозооспермией и у 13% больных азооспермией находят структурные изменения длинного плеча Y-хромосомы [3, 12, 13, 14]. Ген SRY, определяющий развитие яичка, не изменен, однако обширные делеции других участков проявляются нарушением сперматогенеза. Делеции хромосом выявляют в клетках крови с помощью ПЦР. Вероятно, в будущем частью исследования спермы станет и анализ дезоксирибонуклеиновой кислоты сперматозоидов. Поскольку у мужчин с делециями Y-хромосомы азооспермия бывает не всегда, при искусственном оплодотворении генетический дефект будет наверняка передаваться сыновьям.

Рекомендован стандартный анализ кариотипа всем мужчинам с нарушениями сперматогенеза (<10 миллионов сперматозоидов/мл), которые для лечения бесплодия обращаются к методу ЭКО [9].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2B)

Генетическое консультирование рекомендовано как для пар, у которых при клиническом или генетическом обследовании были найдены генетические дефекты, так и для пациентов, которые могут быть потенциальными носителями наследственных болезней [9].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1B)

Мужчинам с синдромом Клайнфелтера рекомендовано длительное наблюдение у эндокринолога, а с возрастом может возникнуть потребность в андрогензаместительной терапии [9].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1B)

Если у мужчины выявлены структурные аномалии семявыносящего протока (одноvили двустороннее отсутствие семявыносящего протока), рекомендовано исключить наличие у него и партнерши мутаций гена, вызывающего муковисцидоз (CFTR) [9].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1B)

2.3.4 Иммунологическое обследование

Рекомендовано выполнять иммунологическое исследование спермы при азооспермии, когда низкий уровень фруктозы, рН и ненормально высокое содержание лимонной кислоты указывают на врождённое отсутствие семенных пузырьков [1, 3, 12, 17].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проводят для изучения морфологических и физиологических свойств семенной жидкости, что важно в оценке патологических изменений сперматогенеза. Практическое значение получило определение в сперме лимонной кислоты, кислой фосфатазы, ионов цинка, фруктозы. Секреторную функцию простаты оценивают по содержанию лимонной кислоты, кислой фосфатазы и цинка. Отмечена чёткая корреляция между этими показателями, поэтому можно определять только два показателя: лимонную кислоту и цинк. Функцию семенных пузырьков оценивают по содержанию фруктозы.

Для диагностики иммунологического бесплодия, связанного с выработкой АСАТ рекомендовано выполнение посткоитального теста, или теста взаимодействия сперматозоидов со слизью шейки матки. [1, 2, 15, 16]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для определения антиспермальных антител (АСАТ) применяются радиоиммунный анализ, твёрдофазный иммуноферментный анализ и иммуноглобулиновый тест на полиакриловых микросферах (IBT). В настоящее время описано более 90 антигенов сперматозоидов, которые являются как полифункциональными, так и блокирующими тот или иной сегмент взаимодействия сперматозоида и яйцеклетки. Наиболее подробно изучены несколько спермальных антигенов (САГ), ассоциированных с бесплодием, а также кодирующие их гены. Эти САГ: YWK-ll, BE-20, rSMP-B, BS-63, BS-ll, HED-2, каждый из которых отличается от остальных по структуре и синтезируется разными клетками репродуктивного тракта (половыми клетками, клетками эпителия придатка яичка и клетками Сертоли). Все изучаемые АСАТ обладают агглютинирующими или иммобилизирующими сперматозоиды свойствами.

Данный тест проводится в двух вариантах:

тест in vivo (проба Шуварского–Симса–Хюнера). Пациентка приезжает на исследование после полового акта в дни, предшествующие овуляции. Исследуется содержимое влагалища и шейки матки. Хотя допустимый срок между половым актом и исследованием 24 ч, рекомендуется проведение этой пробы через 3–12 ч после полового акта. Отрицательный («плохой») тест — когда подвижность сперматозоидов в половых путях женщины часто снижается;
тест in vitro (проба Курцрока–Миллера). Супруги приезжают на исследование в дни, предшествующие овуляции. Муж сдаёт сперму, а у жены берётся капелька слизи шейки матки. Оценивается взаимодействие сперматозоидов и слизи шейки матки под микроскопом. Отрицательным («плохим») результатом теста является снижение поступательного движения сперматозоидов в слизи шейки матки.

Для диагностики иммунологического бесплодия, связанного с выработкой АСАТ рекомендовано применение иммуноферментного метода для определения АСАТ в плазме крови [1, 2, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: иммуноферментный метод (ELISA). Обычно используется для определения АСАТ в плазме крови. Является дополнительным методом диагностики АСАТ. Высокие титры АСАТ, определяемые методом ELISA, в крови у женщин не всегда связаны с ухудшением прогноза наступления беременности. Следует помнить, что самой частой причиной отрицательного посткоитального теста является наличие АСАТ в сперме (т.е. проблема связана с мужем), а не в шейке матки. Однако очень часто наблюдается сочетание роли как мужских, так и женских факторов. Посткоитальный тест является одним из самых «капризных» тестов в обследовании бесплодия. Достаточно велик процент ложных результатов этого исследования. Поэтому посткоитальный тест необходимо дополнять проведением специальных исследований на АСАТ.

Для диагностики иммунологического бесплодия, связанного с выработкой АСАТ рекомендовано выполнение MAR-теста [1, 2, 15, 16].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: MAR-тест определяет процент сперматозоидов, связанных с антителами классов IgG и IgA (прямой MAR-тест), и титр антиспермальных антител в биологических жидкостях (спермоплазма, слизь шейки матки, плазма крови) (непрямой MAR-тест). Тест является международно признанным стандартом диагностики АСАТ, обладает средней специфичностью и не всегда высокой чувствительностью.

Для диагностики иммунологического бесплодия, связанного с выработкой АСАТ рекомендовано выполнение Immunobead-теста. [1, 2, 15, 16]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Immunobead-тест является аналогом MAR-теста. Спектры антител, определяемых тестами MAR и immunobead, не всегда совпадают, что объясняет часто наблюдаемое расхождение между результатами тестов у одного и того же пациента.

Тестикулярную биопсию рекомендуется выполнять у пациентов с азооспермией, отсутствием в эякуляте клеток сперматогенеза, нормальными объёмом яичек и концентрацией ФСГ в плазме крови [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: результат тестикулярной биопсии оценивают как нормо-, гипои асперматогенез. Рекомендуют применять открытую биопсию и при наличии сохранённого сперматогенеза проводить хирургическую коррекцию семявыносящих путей одновременно. Данную манипуляцию желательно проводить в условиях клиники ВРТ, чтобы предотвратить потери биопсийного материала и минимизировать риск развития аутоиммунного бесплодия, возникающий при повторном повреждении гематотестикулярного барьера. Данный метод позволяет выполнять дифференциальную диагностику между обтурационной и необтурационной формами азооспермии, определяя степень патологического процесса.

2.3.5 Микробиологическое исследование

Воспалительный процесс мужской репродуктивной системы является одной из частых причин мужского бесплодия. Высокая частота инфекций половых органов в браке обусловлена распространённостью воспалительного процесса, возможностью длительного бессимптомного поражения половых желёз, имеющего часто хроническое и рецидивирующее течение.

Выделяют различные патогенетические механизмы влияния инфекции на физиологию репродуктивного процесса:

• микроорганизмы оказывают прямое и непосредственное действие на сперматозоиды, вызывая их агглютинацию и иммобилизацию (например, хламидии активизируют процессы апоптоза сперматозоидов или, локализуясь на сперматозоидах, снижают подвижность за счёт механического фактора);

• нарушение секреторной функции половых желёз приводит к изменению реологических и химических компонентов эякулята, поддерживающих и защищающих факторов, тем самым влияя на функциональное состояние сперматозоидов (большинство ИППП);

• вызывая воспаление и склероз в тканях, инфекция создаёт условия для нарушения проходимости путей для сперматозоидов (гонококковое поражение органов половой системы);

• инфекции активизируют возникновение иммунологических реакций, с появлением АСАТ становится невозможным продвижение сперматозоидов к яйцеклетке. Показания для проведения микробиологического исследования: изменения в анализе мочи, нормального объёма спермы, нарушение подвижности и агглютинация сперматозоидов, отклонения в биохимических показателях спермы и секрета половых желёз, ИМП, простатит, эпидидимит, скрытые инфекции семявыносящих путей и заболевания, передаваемые половым путём.

Рекомендовано проведение инфекционного скрининга, основанного на выполнении следующих исследований: цитологического анализа отделяемого уретры, секрета простаты и семенных пузырьков, бактериологического анализа спермы и секрета простаты: ПЦР-диагностики хламидий, микоплазм, уреаплазм, цитомегаловируса, вируса герпеса [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

2.4 Инструментальная диагностика

Рекомендуется термографический анализ органов мошонки, позволяющий выявлять субклинические стадии варикоцеле и контролировать эффективность хирургического лечения. [1]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: исследование проводится проводят с помощью специальной термографической пластины или дистанционного тепловизора. У больных варикоцеле при термографии отмечается термоасимметрия правой и левой половины мошонки в пределах от 0,5 до 3,0 °C. Данный метод позволяет устанавливать температурные соотношения также при гидроцеле, паховой грыже, воспалительных заболеваниях органов мошонки.

Рекомендовано выполнение УЗИ для оценки анатомо-функционального состояния простаты и семенных пузырьков в сагиттальной и поперечной плоскостях с помощью наружного либо трансректального датчика; ультразвуковая допплерометрия имеет аналогичные с термометрией показания [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

3. Лечение

В зависимости от выявленных причин заболевания предусматривают различные виды лечения, которые можно разделить на консервативные, хирургические и альтернативные.

3.1 Консервативное лечение

Консервативные методы лечения применяют в основном при инфекции половых органов, патозооспермии, эндокринном бесплодии и сексуально-эякуляторных нарушениях.

Патогенетическое лечение направлено на устранение механизма бесплодия. Как правило, оно оправданно с экономической точки зрения. Иногда достаточно скорректировать образ жизни пациентов, их пристрастия, устранить вредные факторы воздействия для восстановления нормального сперматогенеза.

Диагностика и лечение инфекций добавочных половых желез, варикоцеле, крипторхизма и эндокринологических заболеваний, приводящих к развитию мужского бесплодия описаны в соответствующих клинических рекомендациях.

3.1.1 Рекомендации по половой жизни

Рекомендуется консультирование пациентов по половому поведению для повышения шанса зачатия [1, 6].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: супружеским парам нужно рассказать, когда зачатие наиболее вероятно, как установить момент овуляции (по изменению базальной температуры или по уровню ЛГ в моче, который повышается менее чем за 24 ч до овуляции) и какие вещества снижают фертильность. Поскольку сперматозоиды выживают в шеечной слизи в течение 48 ч, не обязательно, чтобы половой акт точно совпадал с овуляцией. Об этом тоже нужно рассказать и тем самым уменьшить психологическое напряжение, которое испытывает бесплодная супружеская пара. Достаточно одного полового акта через день незадолго до и после овуляции. В качестве увлажняющих средств лучше пользоваться растительным, например, оливковым, маслом или вазелином.

3.1.2 Ретроградная и преждевременная эякуляция

Для устранения ретроградной эякуляции рекомендуется применение лекарственных средств из группы адренергических и дофаминергических средств (АТХ код: C01CA) [48].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: ретроградная эякуляция — результат неполного закрытия шейки мочевого пузыря во время эякуляции [1, 2, 5, 15]. Диагноз подтверждают, выявляя сперматозоиды в моче, полученной из мочевого пузыря после эякуляции. Лечение начинают с назначения адренергических средств, которые частично устраняют ретроградную эякуляцию в 20% случаев. Дополнительно за несколько суток до полового акта назначают антидепрессант - имипрамин** по 25–50 мг внутрь 2 раза в сутки. Из-за побочных эффектов эти препараты часто приходится отменять. При неэффективности медикаментозного лечения прибегают к ЭКО.

Для лечения преждевременной эякуляции рекомендовано применение психотерапии в сочетании с трициклическими антидепрессантами или ингибиторами обратного захвата серотонина (например, флуоксетином**) [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

3.1.3 Бесплодие при иммунных нарушениях

Лечение супружеских пар с выявленным повышением уровня АСАТ рекомендовано, если с АСАТ связано более 10% сперматозоидов [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Применяют глюкокортикоиды, отмывание сперматозоидов, искусственное осеменение, экстракорпоральное оплодотворение с микроинъекцией сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки.

Лечение супружеских пар с выявленным повышением уровня АСАТ проводится по-разному, в зависимости от всего комплекса данных обследования. Начинают обычно с применения барьерного метода (презерватив) в постоянном режиме сроком на 3–6 мес или в прерывистом режиме (половая жизнь без презерватива только в дни, благоприятные для наступления беременности). Параллельно может назначаться терапия, снижающая вязкость слизи шейки матки (гвайфенезин#) и подавляющая продукцию АСАТ у супругов. При неудаче консервативной терапии проводятся курсы внутриматочной инсеминации спермой мужа или оплодотворение in vitro (ЭКО).

Для снижения уровня АСАТ рекомендовано назначение преднизолона #** в дозе 40 мг/сут курсами до 3–5 дней.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: назначение преднизолона#** короткими курсами в указанной дозе подавляет выработку АСАТ. Модификацией способа является назначение преднизолона #** в течение 5 дней ежедневно, в суточной дозе 1,2 мг на 1 кг массы тела больного (по 30 мг перорально 3 раза в день, что составляет 90 мг при средней массе тела больного 75 кг). После окончания лечения преднизолоном#** пациенту через день проводят курс плазмафереза, до нормализации показателей. Как сообщают авторы, у 89% больных улучшились основные показатели спермограммы, а эффективность лечения подтвердилась наступлением беременности в большинстве наблюдений.

В последнее время появились сообщения об экспериментальном назначении антиоксиданта метилэтилпиридинола# при высоком уровне АСАТ. Препарат обладает антитоксическим и мембраностабилизирующим действием. Назначение раствора эмоксипина в дозе 0,3–0,5 мл внутримышечно мужчине в первые 14 дней овуляторного цикла у партнёрши приводит к выраженному снижению уровня АСАТ с высокой долей вероятности. Для эффективного снижения АСАТ необходимо два подобных курса. Полученные результаты неоднозначны и ввиду отсутствия эффективных методик по снижению АСАТ заслуживают самого пристального внимания.

3.1.4 Эмпирическое медикаментозное лечение [9]

Медикаментозное лечение мужского бесплодия рекомендуется проводить только в случаях гипогонадотропного гипогонадизма. [9]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у 44% мужчин с бесплодием достоверные причины его возникновения обнаружить не удаётся [1]. Несмотря на большой выбор препаратов для лечения идиопатического мужского бесплодия, научная доказательность эмпирического подхода в терапии невелика [11]. Андрогены, ХГЧ/человеческий менопаузальный гонадотропин, бромокриптин**, ?-адреноблокаторы, системные кортикостероиды и препараты магния неэффективны в лечении ОАТ-синдрома.

ФСГ может оказывать положительное воздействие на пациентов, страдающих гипогонадотропным гипогонадизмом [6].

Для лечения мужского бесплодия не рекомендуется применение антиоксидантной терапии [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: кокрейновское исследование показало, что у мужчин, принимающих антиоксиданты перорально, значительно увеличивался коэффициент рождаемости [ОШ = 4,85, 95% ДИ: 1,92–12,24, р=0,0008; I (2) = 0%] по сравнению с мужчинами, получавшими контрольную терапию. Отсутствуют исследования, которые показали бы вредные побочные эффекты от антиоксидантной терапии. Данные свидетельствуют о том, что применение антиоксидантов у субфертильных мужчин может улучшить результаты живорождения и частоты наступления беременности для пар, проходящих циклы вспомогательных репродуктивных технологий.

3.2 Хирургическое лечение

Время доказало эффективность хирургических методов лечения бесплодия — они нередко помогают устранить его причину и избежать искусственного оплодотворения, сопряжённого с большими финансовыми затратами.

3.2.1 Обструктивная азооспермия

Оперативное лечение в зависимости от места наложения анастомоза делят на три группы: вазовазоанастомоз, вазоэпидидимоанастомоз, вазотестикулоанастомоз [1].

При азооспермии с обструкцией на уровне придатка яичка рекомендовано выполнение стандартных процедур включающих в себя вазовазостомию и туболовазостомию [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Вазовазостомия

О непроходимости семявыносящих путей следует думать при нормальных уровнях половых и гонадотропных гормонов, нормальных размерах яичек и азооспермии.

Разработано несколько равноценных по эффективности методик вазовазостомий. Использование операционного микроскопа позволяет точнее сопоставить концы семявыносящего протока. Обычно накладывают одно или двухрядный анастомоз.

Независимо от методики успех любой операции зависит главным образом от искусства хирурга. Через 8 лет после операции успешность вазовазостомий составляет менее 50% [3]. При длинном (более 2,7 см) участке семявыносящего протока между яичком и местом перевязки, а также при поступлении из просвета пересечённого участка прозрачной жидкости, содержащей сперматозоиды, прогноз благоприятный. В этом случае вазовазостомия оказывается эффективной более чем в 95% случаев. Если в жидкости, полученной из семявыносяшего протока, сперматозоиды отсутствуют, скорее всего, при этом повреждён достаточно уязвимый проток придатка яичка, длина которого составляет примерно 5,5 мм. Чем больше срок после вазэктомии, тем выше давление в дистальной культе семявыносяшего протока, в результате может происходить разрыв протока придатка яичка — самого слабого участка семявыносящих путей. Заживая, повреждённый участок становится непроходимым. В этом случае показана эпидидимовазостомия, при которой семявыносящий проток соединяют с протоком придатка яичка проксимальнее уровня обструкции.

Эпидидимовазостомия устраняет азооспермию в 60–65% случаев, её микрохирургическая модификация ещё эффективнее [2, 19].

Как правило, после вазовазостомий беременность наступает не более чем в 67% случаев, поэтому, прежде чем решаться на операцию, нужно исключить женское бесплодие. Вазоэпидидимоанастомоз рекомендуют совмещать с аспирацией семенной жидкости и криоконсервацией полученных сперматозоидов для возможного использования в последуюшем экстракорпоральных методов оплодотворения.

Тестикуловазоанастомоз выполняют после резекции придатка в зоне rete testis [1].

Дополнительно рекомендовано использование методик по выделению сперматозоидов, таких как аспирация сперматозоидов из семявыносящего протока, придатков или получение сперматозоидов из яичка. Эти методы должны использоваться только тогда, когда возможна криоконсервация [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Аспирация сперматозоидов

Применяют при нарушении транспорта сперматозоидов из-за аплазии семявыносящих путей или их неустранимой непроходимости на любом уровне от придатка яичка до семенного бугорка. Примеры — аплазия семявыносящего протока или неудачный исход вазовазостомии. Сперматозоиды можно получить из семявыносящего протока, яичка или его придатка. Безусловно, в таких случаях зачатие без экстракорпорального оплодотворения невозможно. В этой связи конечный результат зависит от правильного выбора методики искусственного оплодотворения. При аспирации сперматозоидов из яичка или его придатка перед экстракорпоральным оплодотворением необходимы микроманипуляции. Понятно, что это возможно только при сохранённом сперматогенезе. Косвенно наличие сперматогенеза подтверждают по уровням гормонов и объёму яичка, но самый точный метод диагностики в данном случае — биопсия яичка.

Аспирация сперматозоидов из семявыносящего протока

Процедуру выполняют под местной анестезией через разрез на мошонке. Под операционным микроскопом рассекают семявыносящий проток, вытекающую сперму аспирируют и помещают в питательную среду. Когда получено достаточное количество сперматозоидов (10–20 миллионов), на семявыносящий проток накладывают швы. Самые зрелые и жизнеспособные сперматозоиды получают именно из семявыносящего протока, так как они уже прошли придаток яичка, где происходит их окончательное созревание.

Аспирация сперматозоидов из придатка яичка

К этому методу прибегают в том случае, когда семявыносящий проток либо отсутствует, либо непроходим на обширном участке после перенесённых операций, травмы или инфекции. Доступ к придатку яичка такой же, как к семявыносящему протоку, через разрез на мошонке, хотя часто выполняют простую пункцию. Сперматозоиды получают из одного выделенного протока — аспирируют 10–20 млн (их используют для экстракорпорального оплодотворения), после чего проток придатка яичка ушивают. Сперматозоиды, полученные из придатка яичка, не столь зрелые, как те, которые прошли через придаток яичка в семявыносяший проток, поэтому, как уже говорилось, перед экстракорпоральным оплодотворением требуются микроманипуляции. При использовании материала из придатка яичка оплодотворение наблюдается в 65% случаев, беременность — в 50%, но в каждом случае вероятность успеха определяется характеристиками и сперматозоидов, и яйцеклеток [2, 3, 23].

Получение сперматозоидов из яичка

Эта методика появилась в 1995 г. Её успешность доказала, что сперматозоидам не обязательно проходить через придаток яичка, чтобы приобрести способность к оплодотворению. Получение сперматозоидов из яичка показано при обструкции придатка в месте соединения с яичком и непроходимости выносящих канальцев [2, 25, 28]. Ещё одно показание — тяжёлая тестикулярная недостаточность, при которой вырабатывается так мало сперматозоидов, что они не попадают в эякулят. Техника манипуляции такая же, как при биопсии, — получение участка ткани яичка под местной анестезией. Затем полученный материал обрабатывают в лаборатории, чтобы отделить сперматозоиды от других клеток. При использовании сперматозоидов, полученных из яичка, оплодотворение может наступать в 50–65% случаев, беременность — в 40–50%.

При азооспермии, вызванной обструкцией на уровне придатка яичка, рекомендовано выполнение ревизии мошонки с микрохирургической аспирацией сперматозоидов из придатка яичка и их криоконсервацией по возможности в сочетании с микрохирургической реконструкцией. Результаты реконструктивной микрохирургической коррекции зависят от причины, вызвавшей обструкцию, её локализации, а также от опыта хирурга [9].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2A)

Применение методов аспирации сперматозоидов из семявыносящего протока, придатков или получение сперматозоидов из яичка и ЭКО рекомендовано в случаях неэффективности восстановительных операций после вазэктомии [9].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Для пар, которые хотят иметь детей, рекомендовано ЭКО (хирургическое выделение сперматозоидов с их последующим интрацитоплазматическим введением), что является методом 2-й линии, который применяется избирательно и в случаях неудачи вазовазостомии [9].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

3.2.2 Анэякуляторный синдром

Отсутствие эякуляции чаще всего обусловлено повреждением спинного мозга и операциями на органах малого таза или забрюшинного пространства с повреждением симпатических нервов. В этом случае при введении электрода в прямую кишку (метод трансректальной электроэякуляции) удаётся стимулировать сокращение семявыносящих протоков и семенных пузырьков и вызвать рефлекторную эякуляцию. Сперму, предназначенную для искусственного оплодотворения, собирают из полового члена и мочевого пузыря, так как после электростимуляции эякуляция часто бывает ретроградной.

Трансректальная электроэякуляция эффективна после забрюшинной лимфаденэктомии. При этом подвижность сперматозоидов снижена, что нельзя объяснить ни воздействием электрического тока, ни выделением тепла во время процедуры. У мужчин с повреждением спинного мозга выше сегмента T5 эякуляцию нередко удаётся вызвать с помощью высокочастотного (100 Гц) вибратора для полового члена с амплитудой колебаний 2–3 мм. Мужчину обучают этой методике. Для сбора спермы и искусственного осеменения используют шеечный колпачок [2, 17].

Рекомендовано проведение этиотропной терапии эякуляторных нарушений для сбора эякулята и применения вспомогательных репродуктивных технологий [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендовано использование анестезирующих кремов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) для купирования преждевременной эякуляции [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

У мужчин с повреждением спинного мозга для получения спермы рекомендовано выполнение вибростимуляции полового члена и трансректальной электростимуляции [9].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

3.2.3 Искусственное оплодотворение

Если мужское бесплодие не поддаётся медикаментозному и хирургическому лечению, рекомендовано искусственное оплодотворение [2, 22, 4].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2A)

Искусственное осеменение (внутриматочная инсеминация)

Принцип искусственного осеменения — введение отмытой спермы непосредственно в полость матки. Главное показание — гибель сперматозоидов в шеечной слизи. В этом случае беременность возможна, если сперматозоиды минуют шейку матки. Другие показания — неудовлетворительные показатели исследования спермы, иммунные нарушения и пороки развития (например, гипоспадия), из-за которых нарушен транспорт сперматозоидов. Искусственное осеменение даёт шансы на успех, если в эякуляте содержится 5–40 млн подвижных сперматозоидов. Эффективность этой методики очень непостоянна и зависит от репродуктивной функции женщины. Частота беременности после одного цикла лечения при мужском бесплодии составляет 8–16%. Сроки искусственного осеменения определяют с помощью УЗИ и по уровню ЛГ в сыворотке крови [2, 22, 4].

Экстракорпоральное оплодотворение и микроинъекция сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки

Экстракорпоральное оплодотворение — технически более сложная, чем искусственное осеменение, процедура. Она позволяет избежать любые нарушения транспорта сперматозоидов по женским половым органам. Экстракорпоральное оплодотворение включает индукцию овуляции и взятие яйцеклеток из яичников под контролем УЗИ до наступления овуляции с последующим оплодотворением их в чашке Петри 0,5–5,0 млн сперматозоидов. Эта методика весьма эффективна при тяжёлом мужском бесплодии, когда число подвижных сперматозоидов резко снижено. Экстракорпоральное оплодотворение со временем дополнили принципиально новой процедурой — микроинъекцией сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки. С этого времени необходимость использовать сотни сперматозоидов для экстракорпорального оплодотворения отпала, так как для микроманипуляции достаточно одного жизнеспособного сперматозоида. В свою очередь, эта методика ускорила появление новых хирургических методов, предназначенных для получения сперматозоидов у мужчин с азооспермией. Вместо эякулята для получения сперматозоидов начали использовать семявыносящие пути. В настоящее время сперматозоиды для микроинъекции в цитоплазму яйцеклетки берут из семявыносяшего протока, яичка и его придатка. Недостаток экстракорпорального оплодотворения с микроманипуляциями — устранение естественного отбора, который действует при обычном оплодотворении, из-за чего генетические дефекты, вызывающие бесплодие, с высокой вероятностью наследуются потомством [2, 22, 24]. Это сопряжено с целым рядом этических проблем, особенно при лечении мужчин с синдромом Клайнфелтера, который может проявиться у внуков мужчины, страдающего излечимым, благодаря современным методам, бесплодием.

4. Реабилитация

Рекомендуется проводить профилактику инфекций мочевыделительной системы в процессе лечение (применение барьерной контрацепции, исключение беспорядочных половых связей, не переохлаждаться).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Для своевременного выявления побочных эффектов медикаментозной терапии рекомендуется (при каждом посещении) интересоваться у пациента с бесплодием, как он переносит прием назначенных препаратов.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-уролога.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

В детском возрасте рекомендуется наблюдение у врача-уролога с целью исключения врожденных патологий развития мочеполовой системы (крипторхизм; врождённая аплазия придатка или семявыносящего протока; мюллеровы простатические кисты; обструкция придатка яичка)

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется исключение инфекций, передаваемых половым путем (применение барьерной контрацепции, исключение беспорядочных половых связей).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется здоровый образ жизни, сбалансированное питание отказ от алкоголя, наркотиков и курения.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
Этап постановки диагноза
1	Выполнено исследования эякулята (спермограмма)	1B	A
2	Выполнен анализ крови на гормоны (ФСГ, ЛГ, тестостерона, пролактина, Е2)	3	В
3	Выполнено иммунологическое исследование спермы при наличии показаний и отсутствии противопоказаний	4	D
4	Выполнено генетическое обследования перед использованием вспомогательных репродуктивных технологий при наличии показаний и отсутствии противопоказаний	1B	A
5	Выполнен, инфекционный скрининг (цитологического анализа отделяемого уретры, секрета простаты и семенных пузырьков, бактериологического анализа спермы и секрета простаты: ПЦР-диагностики хламидий, микоплазм, уреаплазм, цитомегаловируса, вируса герпеса) при наличии показаний	4	D
6	Выполнено УЗИ органов мошонки, простаты, семенных пузырьков	4	D
7	Выполнено исследование спермоплазмы, слизи шейки матки, плазмы крови на наличие антиспермальных антител (у пациентов с подозрением на иммунологическое бесплодие)	4	D
8	Выполнена тестикулярная биопсия при наличии показаний и отсутствии противопоказаний	4	D
Этап лечения
1	Проведена терапия препаратами из группы адренергических лекарственных средств (АТХ код: C01CA) при наличии показаний и отсутствии противопоказаний	4	D
2	Выполнено оперативное лечение варикоцеле у подростков, с доказанным прогрессирующим нарушением развития яичек	2A	В
3	Выполнено хирургическое вмешательство, направленное на восстановление проходимости семявыносящих путей, у пациентов с обструктивной азооспермией	4	D
4	Выполнена экстракция сперматозоидов из яичка или его придатка и их криоконсервации у пациентов с обструктивной азооспермией	2A	В
5	Выполнение орхипексии при крипторхизме не позднее 9-12 месяцев жизни при наличии показаний и отсутствии противопоказаний	2A	В
6	Применение вспомогательных репродуктивных технологий при неэффективности медикаментозного и хирургического лечения мужского бесплодия	2A	В

Список литературы

Аляев.Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. Нарушения половой и репродуктивной функции у мужчин. — М.: Литтерра-2006. — С. 52–96.
Урология по Дональду Смиту / под ред. Э. Танаго и Дж. Маканинича. — М.: Практика, 2005.
Guidelines European Association of Urology. — 2006.
World Health Organization. WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. — Cambridge: Cambridge University Press, 2000.
Тер-Аванесов Г.В. Андрологические аспекты бесплодного брака. — М., 2000.
Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Чалый М.Е., Ахвледиани Н.Д. Половые расстройства у мужчин. — М.: ГЭОТАР-Медиа 2012. — С. 71–90.
ESHRE Andrology Special Interest Group. Consensus workshop on advanced diagnostic andrology techniques // Hum. Reprod. — 1996. — Vol. 11. — P. 1463– 1479.
Goldstein M. The Surgery of Male Infertility. — Saunders, 1995.
http://uroweb.org/?leadmin/guidelines/Guidelines_2014_5_June_2014.pdf
Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены. — М.: Медицина, 1998.
Воробьёва О.А., Леонтьева О.А., Корсак В.С. Методы оценки морфологии сперматозоидов и их прогностическое значение в программе ЭКО // Пробл. репрод. — 1995. — № 3. — С. 71.
Руководство по урологии / под ред. Н.А. Лопаткина. — М.: Медицина, 1998. — Т. 3. — С. 590—601.
Clarke G.N., Elliot P.J., Smaila C. Detection of sperm antibodies in semenusing the immunobead test: A survey of 813 consecutive patients // Am.J. Reprod. Immunol. Microbiol. — 1985. — Vol. 7. — P. 118.
Hendry W.F., Hughes L., Scammell G. et al. Comparison of prednisoloneand placebo in subfertile men with antibodies to spermatozoa // Lancet. — 1990. — Vol. 335. — P. 85.
Campbell’s Urology. — 8th ed. / Ed.P. C. Walsh. — Vein, 2002.
Jarow J.P., Sanzone J.J. Risk factors for male partner antisperm antibodies // J. Urol. — 1992. — Vol. 148. — P. 1805–1807.
Aitken R.J., West K., Buckingham D. Lеukocytic in?ltration into the human ejaculate and its association with semen quality, oxidative stress, and spermfunction // J. Androl. — 1994. — Vol. 15. — P. 343.
Aitken R., Clarkson J., Hargreave T.B. et al. Analysis of the relationship between defective sperm function and the generation of reactive oxygen species incases of oligo-zoospermia // J. Androl. — 1989. — Vol. 10. — P. 214.
Belker A.M., Thomas A.J., Fuchs E.F. et al. Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the vasovasostomy study group // J. Urol. — 1991. — Vol. 145. — P. 505.
Bennett C.J., Seager S.W., Vasher E.A. et al. Sexual dysfunction and electroejaculation in men with spinal cord injury: Review // J. Urol. — 1988. — Vol. 139. — P. 453.
Coburn M., Wheeler T.M., Lipshultz L.I. Testicular biopsy: its uses andlimitations // Urol. Clin. North. Am. — 1987. — Vol. 14. — P. 551.
Cohen J. In vitro fertilization: A treatment for male infertility // Fertil. Steril. — 1985. — Vol. 43. — P. 422.
DeGroot L.J. Endocrinology. — 3rd ed. — Saunders, 1995.
Devroey P., Liu J., Nagy Z. et al. Pregnancies after testicular sperm extractionand intracytoplasmic sperm injection in nonobstructive azoospermia // Hum. Reprod. — 1995. — Vol. 10. — P. 1457.
Enquist E., Stein B.S., Sigman M. Laparoscopic versus subinguinal varicocelectomy: A comparative study // Fertil. Steril. — 1994. — Vol. 61. — P. 1092.
Goldstein M., Gilber B.R., Dicker A.P. Microsurgical inguinal varicocelectomy with delivery of the lestis: An artery and lymphatic sparing technique // J. Urol. – 1992. — Vol. 148. — P. 1808.
Gorelick J., Goldstein M. Loss of fertility in men with varicocele // Fertil. Steril. — 1993. — Vol. 59. — P. 613.
Handelsman D.J., Conway A.J., Boylan L.M. et al. Young’s syndrome: Obstructive azoospermia and chronic sinopulmonary infections // N. Engl.J. Med. — 1984. — Vol. 310. — P. 3.
Kent-First M.G., Kol S., Muallem A. et al. Infertility in intracytoplasmicsperm- injection-derived sons // Lancet. — 1996. — Vol. 348. — P. 332.
World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. — 4th ed. — Cambridge: Cambridge University Press, 1999.
Lees G.E. Epidemiology of naturally occurring bacterial urinary tract infection. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1984; 14:471–479.
Kruger J.M., Osborne C.A., Goyal S.M. et al. Clinical evaluation of cats with lower urinary tract disease. J Am Vet Med Assoc. 1991;199:211–216.
Mitchell D.M., Swindell R., Elliott T., Wylie J.P., Taylor C.M., Logue J.P. Analysis of prostate-speci?c bounce after I (125) permanent seed implant for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2008; 88:102–107.
Benson M.C., Whang I.S., Pontuk A. et al. Prostate speci?c antigen density: a means of distinguishin benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol 1992; 147:815–6.
Trojian T. H1, Lishnak T.S., Heiman D. Epididymitis and orchitis: an overview. — Am Fam Physician. 2009 Apr 1;79 (7):583–587.
Redfern T.R., English P.J., Baumber C.D., McGhie D. The aetiology and management of acute epididymitis Br J Surg. 1984;71 (9):703–705.
Ciftci A.O., Senocak M.E., Tanyel F.C., B?y?kpamuk?u N. Clinical predictors for di?erential diagnosis of acute scrotum. Eur J Pediatr Surg. 2004; 14 (5):333–338.
Deeg K.H., Wild F. Colour Doppler imaging — a new method to di?erentiate torsion of the spermatic cord and epididymoorchitis. Eur J Pediatr. 1990;149:253– 255.
Mufti R.A., Ogedegbe A.K., La?erty K. The use of Doppler ultrasound in the clinical management of acute testicular pain. Br J Urol. 1995;76:625–627.
Benchimol M., de Andrade Rosa I., da Silva Fontes R., Burla Dias A.J. Trichomonas adhere and phagocytose sperm cells: adhesion seems to be a prominent stage during interaction. Parasitol Res. 2008;102:597–604.
Adamopoulos D.A., Lawrence D.M., Vassilopoulos P., Contoyiannis P.A., Swyer GIM. Pituitary-testicular interrelationships in mumps orchitis and other viral infections. Br Med J. 1978;1:1177–1180.
Palladino M.A., Savarese M.A., Chapman J.L., Dughi M.-K., Plaska D. Localization of Toll-like receptors on epididymal epithelial cells and spermatozoa. Am J Reprod Immunol. 2008;60:541–555.
Fearon D.T., Locksley R.M. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response. Science. 1996;272:50–54.
Weidner W., Krause W., Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update. 1999 Sep-Oct; 5 (5):421–432.
Haidl G., Allam J.P., Schuppe H.C. Chronic epididymitis: impact on semen parameters and therapeutic options. Andrologia. 2008 Apr; 40 (2):92–96. doi: 10.1111/j. 1439–0272.2007.00819.x.
Cooper E.L., Hirabayashi K. Origin of Innate Immune Responses: Revelation of Food and Medicinal Applications. J Tradit Complement Med. 2013 Oct; 3 (4):204–212.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases. Treatmentguidelines2006.Epididymitis. http://www.cdc.gov/std/treatment/2006/ epididymitis. Accessed January 23, 2009.
Brooks, M.E., et al. Treatment of retrograde ejaculation with imipramine. Urology, 1980. 15: 353.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Ахвледиани Ника Джумберович — доктор медицинских наук, доцент кафедры урологии, заведующий отделом андрологии и генитальной хирургии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Харчилава Реваз Ревазович — кандидат медицинских наук, заместитель директора учебного центра врачебной практики «Praxi Medica» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Чалый Михаил Евгеньевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Конфликт интересов

Все члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врач – уролог-андролог
Врач – акушер-гинеколог
Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты

В данных клинических рекомендациях все сведения ранжированы по уровню достоверности (доказательности) в зависимости от количества и качества исследований по данной проблеме.

Таблица П.1 – Уровни доказательств в соответствии с международными критериями

Категория	Доказательства
1A	Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований
1B	По крайней мере, 1 рандомизированное контролируемое исследование
2A	По меньшей мере, 1 контролируемое исследование без рандомизации
2B	По крайней мере, 1 квази-экспериментальное исследование
3	Описательные исследования, такие как сравнительные исследования, корреляционные исследования или "случай-контроль" исследования
4	Отчет экспертного комитета или мнение и/или клинический опыт уважаемых авторитетов

Таблица П.2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень	Основания
A	Уровень доказательства 1
B	Уровень доказательства 2 или экстраполированные рекомендации уровня доказательства 1
C	Уровень доказательства 3 или экстраполированные рекомендации уровней доказательства 1 или 2
D	Уровень доказательства 4 или экстраполированные рекомендации уровней доказательства 2 или 3

Приложение А3. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учётом следующих нормативно-правовых документов:

Порядок оказания медицинской помощи по профилю «урология» (Приказ Минздрава России от 12 ноября 2012 г. N 907н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю «урология»);
Стандарт медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 октября 2012 г. № 556н «Об утверждении стандарта медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий»);
Критерии оценки качества медицинской помощи по профилю «урология» (Приказ Минздрава России от 7 июля 2015 г. N 422ан «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи»)
Клинические рекомендации европейской ассоциации урологов.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Что такое бесплодие?

Бесплодие – отсутствие беременности у женщины детородного возраста в течение года регулярной половой жизни (половые контакты не реже, чем 2 раза в неделю) без использования средств и методов контрацепции.

Мужское бесплодие — неспособность организма мужчины вырабатывать или доставлять в организм женщины достаточное количество здоровых сперматозоидов для осуществления зачатия.

Какие причины мужского бесплодия?

Фертильность (способность к оплодотворению) мужчин может снижаться в результате следующих факторов:

врожденные или приобретенные аномалии мочеполовых органов (крипторхизм; орхит (воспаление яичка); перекрут яичка; химиотерапия; радиотерапия; врождённое отсутствие придатка яичка или семявыносящего протока; обструкция придатка яичка и др.);
инфекции мочеполовой системы;
повышение температуры в мошонке (например, вследствие варикоцеле);
эндокринные нарушения (гипергонадотропный гипогонадизм (первичный); гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный); нормогонадотропный гипогонадизм; гиперпролактинемия; тестостерондефицитные состояния);
генетические отклонения (синдром Клайнфелтера, Y-делеция);
иммунологические факторы.

По меньшей мере в 30–40% причинный фактор мужского бесплодия не выявляется (идиопатическое бесплодие). Идиопатическое мужское бесплодие обычно связано с гормональными нарушениями, возникающими вследствие загрязнения окружающей среды, процессом накопления свободных радикалов кислорода, генетическими отклонениями.

Как часто встречается мужское бесплодие?

Как проводится диагностика мужского бесплодия?

Основанием для постановки диагноза мужского бесплодия является выявление изменений в анализе спермы (спермограмме). Качество спермы оценивается согласно критериям, разработанным Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ):

Критерии		Нижняя граница показателя
Объём эякулята, мл		1,5 (1,4–1,7)
Общее количество сперматозоидов (106 в эякуляте)		39 (33–46)
Концентрация сперматозоидов (106 в мл)		15 (12–16)
Общая подвижность (поступательные и непоступательные движения сперматозоидов)		40 (38–42)
Сперматозоиды с поступательным движением, %		32 (31–34)
Жизнеспособность (количество живых сперматозоидов), %		58 (55–63)
Морфология — нормальная форма, %		4 (3,0–4,0)
Другие пороговые значения, определённые консенсусом
pH		>7,2
Пероксидаза-позитивные лейкоциты (106/мл)		<1,0
Дополнительные исследования
	MAR-тест — подвижные сперматозоиды, покрытые антителами, %	<50
	Тест на иммуногенность подвижных сперматозоидов с адгезированными частицами, %	<50
	Содержание цинка в эякуляте, ммоль/эякулят	>2,4
	Содержание фруктозы в эякуляте, ммоль/эякулят	>13
	Содержание нейтральной ?-глюкозидазы в эякуляте, мЕД/эякулят	<20

Если в соответствии с критериями ВОЗ показатели эякулята находятся в пределах нормативных показателей, то достаточно выполнения 1 теста. Если имеются отклонения от нормы, по крайней мере, 2 показателей, то это является показанием к обследованию у уролога.

Важно различать следующие понятия для описания отклонений от нормативных показателей эякулята:

олигозооспермия: <15 млн сперматозоидов в 1 мл;
астенозооспермия: <32% подвижных сперматозоидов;
тератозооспермия: <4% сперматозоидов нормальной формы.

Для уточнения причины развития бесплодия и выбора оптимального метода лечения, в соответствии с выявленными изменениями спермограммы проводят:

инфекционный скрининг;
исследование гормонально профиля (ФСГ, ЛГ, тестостерона, пролактина, Е2)
иммунологическое исследование спермы при азооспермии, в случае выявления низкого уровня фруктозы, рН и ненормально высокого содержания лимонной кислоты в сперме;
УЗИ органов мошонки, простаты, семенных пузырьков;
исследование наличия антиспермальных антител (у пациентов с подозрением на иммунологическое бесплодие;
тестикулярная биопсия (у пациентов с азооспермией, отсутствием в эякуляте клеток сперматогенеза, нормальными объёмом яичек и концентрацией ФСГ в плазме крови);
генетическое обследование перед использованием вспомогательных репродуктивных технологий.

Какие существуют методики лечения мужского бесплодия?

Консультирование по половому поведению

Промежуток времени в течение менструального цикла женщины, наиболее оптимальный для зачатия составляет 3 - 4 дня — несколько дней до и после овуляции. Установить момент овуляции можно по изменению базальной температуры тела или по уровню ЛГ в моче, который повышается менее чем за 24 ч до овуляции. Поскольку сперматозоиды выживают в шеечной слизи в течение 48 ч, не обязательно, чтобы половой акт точно совпадал с овуляцией. Достаточно одного полового акта через день незадолго до и после овуляции. В качестве увлажняющих средств лучше пользоваться растительным, например оливковым маслом или вазелином.

Консервативная терапия

В зависимости от выявленной патологии, обуславливающей развитие мужского бесплодия, могут быть назначены следующие виды медикаментозной терапии:

1) адреномиметики при постановке диагноза ретроградная эякуляция;

2) психотерапия в сочетании с трициклическими антидепрессантами или ингибиторами обратного захвата серотонина при постановке диагноза преждевременной эякуляции;

3) целенаправленная корригирующая гормональная терапия при выявлении эндокринологических нарушений;

4) гормональная терапия при выявлении антиспермальных антител.

Оперативное лечение:

1) оперативное лечения варикоцеле у подростков, с доказанным прогрессирующим нарушением развития яичек;

2) оперативное восстановление проходимости семявыносящих путей у пациентов с обструктивной азооспермией;

3) орхипексия при крипторхизме не позднее 9-12 месяцев жизни (профилактическая мера).

Основными критериями эффективности проводимой консерватиной терапии или перенесенного оперативного лечения являются нормализация параметров спермограммы (в соответствии с критериями ВОЗ) и наступление беременности.

Вспомогательные репродуктивные технологии

При неэффективности медикаментозного и хирургического лечения бесплодия прибегают к вспомогательным репродуктивным технологиям заключающимся в сборе эякулята или отдельных сперматозоидов (при необходимости производится их криоконсервация) и проведении искусственного оплодотворения (экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ), искусственная инсеминация спермой мужа (партнера) или донора).

10 октября 2016 г.

Мужское бесплодие у взрослых. Клинические рекомендации.