Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) у взрослых. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г.

Ключевые слова

• Хронический миелолейкоз,
• Ph-хромосома,
• ингибиторы тирозинкиназ,
• гематологический ответ,
• цитогенетический ответ,
• молекулярный ответ,
• ген BCR-ABL,
• транскрипт BCR-ABL,
• мутации BCR-ABL,
• оптимальный ответ,
• неудача терапии,
• аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Список сокращений

алло-ТГСК - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;

АЧН - абсолютное число нейтрофилов;

БК - бластный криз;

БМО - большой молекулярный ответ;

ВГН - верхняя граница нормы;

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения;

Глубокий МО - глубокий молекулярный ответ;

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор;

ГСК - гемопоэтические стволовые клетки;

ДХА - дополнительные хромосомные аберрации;

ИТК - ингибиторы тирозинкиназ;

ИТК1 - ингибиторы тирозинкиназ первого поколения;

ИТК2 - ингибиторы тирозинкиназ второго поколения;

ИФ-? - интерферон-альфа;

МО - молекулярный ответ;

МинЦО - минимальный цитогенетический ответ;

МЦО - малый цитогенетический ответ;

НГН - нижняя граница нормы;

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией;

ПГО - полный гематологический ответ;

ПЦО - полный цитогенетический ответ;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

ПЦР-РВ - количественная ПЦР в реальном времени;

СЦИ - стандартное цитогенетическое исследование;

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ФА - фаза акселерации;

ХМЛ - хронический миелолейкоз;

ХФ - хроническая фаза;

ЦО - цитогенетический ответ;

ЧЦО - частичный цитогенетический ответ;

Ara-C - цитарабин;

BCR-ABL - химерный ген, результат транслокации между 9 и 22 хромосомами;

BCR-ABL - белок с повышенной тирозинкиназной активностью, продукт гена BCR-ABL;

EBMT - Европейское общество по трансплантации костного мозга4

ELN - Европейская организация по лечению лейкозов;

ESMO - Европейское общество медицинской онкологии;

FISH - флуоресцентная гибридизация;

IS - международная шкала количественной оценки уровня химерного транскриптаBCR-ABL;

NCCN - Национальная онкологическая сеть США;

NCI CTCAE - шкала токсичности Национального института Рака США (Критерии общей терминологии нежелательных явлений);

Ph - филадельфийская хромосома ;

Ph+ - клетки, содержащие филадельфийскую хромосому;

Phотр/- - клетки, не содержащие филадельфийскую хромосому;

Термины и определения

Анализ мутаций гена BCR-ABL – анализ точечных мутаций гена BCR-ABLметодом секвенирования по Сэнгеру.

 

Гематологическая резистентность – отсутствие гематологического ответа (не достигнут или потерян).

 

Гематологическая токсичность – снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения.

 

Гематологический ответ, цитогенетический ответ, молекулярный ответ – виды ответов, характеризующие объем опухолевого клона при терапии ИТК и определяемые на основании результатов клинического анализа крови, цитогенетического исследования, молекулярно-генетического исследования.

 

Группа риска – оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии на основании прогностически значимых характеристик у больных с хронической фазой (ХФ) ХМЛ.

 

Дополнительные хромосомные аберрации – дополнительные аномалии кариотипа, выявляемые при стандартном цитогенетическом исследовании.

 

Ингибитор тирозинкиназ – препарат, обладающий селективностью по отношению в отношении BCR-ABLтирозинкиназы, применяемый при терапии ХМЛ.

 

Ингибитор тирозинкиназ первого поколения – препарат иматиниб, впервые разработанный для целенаправленной терапии ХМЛ.

 

Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения – препараты с более активным, по сравнению с иматинибом, воздействием на опухолевый клон, разработанные для целенаправленной терапии ХМЛ.

 

Клинический (общий) анализ крови – анализ периферической крови с определением уровня лейкоцитов, гемоглобина, тромбоцитов, формулы крови (гемограммы).

 

Первая, вторая, следующая линия терапии – очередность применения терапевтических подходов

 

Международная шкала (international scale - IS) – шкала стандартизации, которая используется для представления результатов молекулярно-генетического исследования.

 

Молекулярно-генетическое исследование – измерение экспрессии гена BCR-ABLметодом количественной ПЦР в реальном времени.

 

Непереносимость терапии – наличие нежелательных явлений терапии, которые препятствуют ее проведению в рекомендованном режиме.

 

Неудача терапии – совокупность характеристик ответа на терапию ИТК (гематологического, цитогенетического, молекулярно-генетического), которая предполагает низкую вероятность длительной безрецидивной выживаемости и является показанием к смене терапии.

 

Оптимальный ответ – совокупность характеристик ответа на терапию ИТК (гематологического, цитогенетического, молекулярно-генетического), которая свидетельствует о благоприятном прогнозе, ожидаемой высокой безрецидивной выживаемости и дальнейшем ожидаемом улучшении ответа.

 

Предупреждение – совокупность характеристик ответа на терапию ИТК (гематологического, цитогенетического, молекулярно-генетического), которая указывает на необходимость тщательного мониторинга и готовность к смене терапии, с учетом биологических признаков более агрессивного течения заболевания.

 

Приверженность терапии – соблюдение пациентом рекомендаций специалиста.

 

Селективность действия ИТК – узкая направленность по отношению к опухолевому клону, относительно небольшое число побочных мишеней нецелевого воздействия.

 

Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) – цитогенетическое исследование костного мозга с подсчетом не менее 20 метафаз.

 

Фаза хронического миелолейкоза – определяет стадию ХМЛ и прогноз; оценивается в дебюте заболевания, при прогрессировании, при изменении лечения.

 

Хронический миелолейкоз – клональное миелопролиферативное заболевание, развивающееся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках, характеризующееся возникновением приобретенной хромосомной аномалии – транслокации t(9;22), в результате которой образуется химерный онкоген BCR-ABL.

 

Цитогенетическое исследование методом FISH – цитогенетическое исследование костного мозга методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

 

Цитогенетическая резистентность – отсутствие или потеря цитогенетического ответа.

1. Краткая информация

1.1.Определение

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – это клональное опухолевое заболевание, обусловленное злокачественным перерождением стволовых гемопоэтических клеток и характеризующееся усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке, гиперплазией миелоидной ткани, миелоидной метаплазией кроветворных органов, ассоциированное с хромосомной аномалией- транслокацией t(9;22)(q34;q11), в результате которой образуется химерный онкоген BCR-ABL.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология заболевания не установлена. Обсуждается роль различных факторов - ионизирующего излучения, инфекций, токсинов, однако четкой взаимосвязи не выявлено.[24][25][26].

Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Возникновение транслокацииt(9;22)(q34;q11), так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph-хромосомы) и соответственно химерного онкогена BCR-ABL лежат в основе патогенеза заболевания. Продукт гена BCR-ABL представляет собой тирозинкиназу с аномально повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз[1]. В зависимости от точки разрыва, могут выявляться свыше 16 разных вариантов транскриптаBCR-ABL с различной молекулярной массой. Наиболее распространенным (до 95%) является транскриптp210, значительно более редкими и менее характерными для ХМЛ являются транскрипт190, p230. Повышенная тирозинкиназная активность аномального белка BCR-ABL определяет не только повышенное размножение клеток, но и их преимущества для независимого от сигналов роста, блокирование апоптоза как механизма клеточного самоуничтожения, в результате чего опухолевое кроветворение получает преимущество перед нормальным и постепенно вытесняет его. По мере нарастания объема опухолевой массы проявляется клиническая симптоматика, связанная с гиперплазией миелоидной ткани; в дальнейшем по мере развития генетической нестабильности появляются новые субклоны, развивается прогрессирование заболевания до фазы бластной трансформации – БК ХМЛ.

1.3 Эпидемиология

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание. По данным популяционного исследования в 6 регионах Российской Федерации, нормированная на стандартную популяцию ВОЗ заболеваемость составляет 0,7 на 100000 взрослого населения. Медиана возраста у взрослых пациентов составляет 50 лет (от 18 до 82), пик заболеваемости приходится на возраст 50-59 лет, однако значительной является доля молодых больных в возрасте до 40 лет: до 33%. Заболевание может быть выявлено в любом возрасте. В 2012 году во Всероссийском Регистре больных ХМЛ насчитывалось 5655 пациентов, из них 93,1% - в ХФ, 6,4% - в ФА и 0,4% – в БК[2].

1.4.Кодирование по МКБ 10

C92.1 - хронический миелоидный лейкоз, BCR-ABL-положительный

1.5 Классификация

По фазам заболевания

В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания Заболевание может быть впервые выявлено на любом этапе.

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств ++[19].

• Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94%) впервые выявленных больных [27]. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК.

• Фаза акселерации (ФА) определяется у 3-5% первичных больных ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ. ФА может также развиться при прогрессировании заболевания.

• Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1-2% больных ХМЛ. Медиана продолжительности жизни больных при БК ХМЛ составляет 6-12 месяцев [25][26][5][18].

Оценка фазы выполняется в дебюте заболевания, при прогрессировании заболевания и при изменении терапии. Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Фазы ХМЛ по классификациям ELN [19]

Фаза ХМЛ	Классификация ELN [19]
Хроническая	Отсутствие признаков ФА или БК
Акселерации	15-29% бластных клеток  в периферической крови и/или костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов  ? 30% (при этом бластов<30%); количество базофилов в крови ? 20%; персистирующая тромбоцитопения  < 100 х 109/л не связанная с терапией; некоторые ДХА* в Ph-положительных клетках, при терапии
Бластный криз	наличие в периферической крови или в костном мозге ? 30% бластных клеток появление экстрамедуллярных инфильтратов бластных клеток
* часто встречающиеся аномалии (“major root”) - трисомия по 8 хромосоме, трисомия по Ph (der(22)t(9;22)(q34;q11)) хромосоме, изохромосома 17 (i(17)(q10)), трисомия по 19, и ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11) [19], Прогностически неблагоприятными являются также -7/del7q и перестройки 3(q26.2)), комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более [105]  ФА или БК устанавливают при наличии хотя бы одного критерия

По группе риска для ХФ ХМЛ

Группа риска ХМЛ рассчитывается на основании прогностически значимых клинико-гематологических характеристик и оценивается у больных с ХФ на момент диагностики заболевания, до начала терапии (уровень доказательности А уровень достоверности доказательств 1+).) [30][31];

Группа риска по Sokal

• низкий риск;

• промежуточный риск;

• высокий риск;

Группа риска EUTOS

• низкий риск,

• высокий риск;

Совокупность критериев, характеризующих группы риска по системам J.E. Sokal, и EUTOS представлена в таблице 2.

Таблица 2. Определение групп риска ХМЛ по Sokal, EUTOS

*2,72 в степени (0,0116*(возраст - 43,4) + 0,0345*(размер селезенки, см из-под реберной дуги - 7,51) + 0,188* [(тромбоциты/700)2–0,563] + 0,0887*(% бластов - 2,10))

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Клиническая картина при ХМЛ в большинстве случаев может характеризоваться бессимптомным течением, начальный период болезни у большинства больных может протекать в течение ряда лет.

• Рекомендуется при сборе жалоб оценить наличие следующих синдромов [24][25][26][27]:

1. синдром опухолевой интоксикации (слабость, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура);

2. синдром опухолевой пролиферации (боль и чувство тяжести в левом боку при спленомегалии);

3. анемический синдром (общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия);

4. тромботические осложнения при гипертромбоцитозе и

5. геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией

Уровень доказательности А уровень достоверности доказательств 1++). 

Комментарий: клиническая симптоматика при ХМЛ не является специфической, появление указанных синдромов наиболее характерно для продвинутых фаз заболевания (ФА и БК). У большинства больных в ХФ жалобы и клиническая симптоматика отсутствуют, и признаки заболевания на момент установления диагноза могут быть представлены только изменениями в общем анализе крови (лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, базофильно-эозинофильная ассоциация) при выполнении профилактического осмотра или при обращении к врачу по поводу другой патологии.

• Рекомендуется при сборе анамнеза жизни собрать следующие сведения [24][25][26][27]:

1. сопутствующие заболевания;

2. сопутствующая терапия;

3. наличие сиблингов.

Уровень доказательности А уровень достоверности доказательств 1+). 

Комментарий: С учетом того, что лекарственная терапия при ХМЛ назначается на длительный срок, при выборе учитывается спектр сопутствующей патологии, а также возможность межлекарственных взаимодействий. Информация о сиблингах необходима для оценки возможностей по выполнению аллоТГСК

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется при физикальном обследовании проводить [24][25][26][27]:

1. осмотр кожи и видимых слизистых;

2. пальпация периферических лимфоузлов;

3. определение размеров печени и селезенки (пальпаторно, в сантиметрах от края реберной дуги);

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1+. 

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендуется проводить лабораторные исследования при установлении диагноза ХМЛ [2][3] [28][29]:

          Обязательные исследования:

1. Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением уровня тромбоцитов;
2. Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) костного мозга: подтверждение наличия транслокации t(9;22)(q34;q11) (Ph-хромосомы). При неинформативности СЦИ (нет митозов, неудовлетворительное качество материала) показано исследование костного мозга методом FISH: выявление химерного гена BCR-ABL;
3. Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL p210 методом качественной и количественной ПЦР;
4. При отсутствии Ph-хромосомы и клинико-гематологических признаках ХМЛ показано исследование костного мозга методом FISH, для выявления «криптических» (скрытых) или вариантных транслокаций (химерного гена BCR-ABL), которые не могут быть выявлены при СЦИ;
5. При отсутствии типичного транскрипта BCR-ABL р210 показано определение редких транскриптов BCR-ABL (p190, р230) и других методом качественной или количественной ПЦР;
6. Морфологическое исследование пунктата костного мозга (миелограмма);
7. Биохимические показатели крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор, магний), амилаза, липаза, глюкоза, общий холестерин, липиды высокой и низкой плотности;

   Дополнительные исследования по показаниям 

1. HLA-типирование при наличии сиблингов либо поиск HLA-совместимого неродственного донора при отсутствии сиблингов для пациентов с дебютом в ФА или БК; больных с неблагоприятными прогностическими факторами (высокий риск);

2. Цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга: миелопероксидаза, липиды, PAS-реакция, альфа-нафтилэстераза при бластозе более 30%;

3. Иммунофенотипирование бластных клеток при бластозе более 30%;

4. Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) с определением клеточности и степени фиброза при цитопении;

   Уровень доказательности А уровень достоверности доказательств 1++ .

   Комментарии: диагноз ХМЛ устанавливается при обязательном обнаружении Ph-хромосомы и/или химерного гена Для оценки фазы ХМЛ и группы риска необходимо ценить результаты общего анализа крови, миелограммы. При ФА и БК ХМЛ, у больных с неблагоприятными факторами прогноза необходимо безотлагательно решать о поиске HLA совместимого донора и выполнении алло ТГСК.

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется проводить инструментальные исследования [2][3][28][29]: 

1. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печени, селезенки, размеров периферических лимфоузлов;

2. ЭКГ стандартная в 12 отведениях (с определением QTcB, QTcF);

3. Рентгенография органов грудной полости;

4. Ультразвуковое исследование поджелудочной железы; почек, щитовидной железы, органов малого таза;

   Уровень доказательности B, уровень достоверности доказательств 1+ 

Комментарии: данные исследования рекомендованы при наличии показаний. При выборе терапии особое внимание следует уделить оценке кардиоваскулярных рисков. По показаниям может быть назначена оценка лодыжечно-плечевого индекса, УЗИ сосудов для определения атеросклеротических изменений.

2.5 Иная диагностика

Рекомендовано учитывать сопутствующую патологию при выборе терапии у больных ХМЛ [24][25][26][27].

Уровень доказательности B, уровень достоверности доказательств 1+. 

Комментарий: c этой целью могут быть выполнены консультации врачей-специалистов: кардиолога, эндокринолога, гинеколога, других специалистов, при наличии показаний. Особое внимание следует уделить оценке кардиоваскулярных рисков.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph-положительного опухолевого клона, предупреждение развития резистентности и обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является терапия ИТК. Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR-ABL -положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем больным после подтверждения диагноза ХМЛ. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ-связывающего кармана молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR-ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество.

Соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон является основой эффективности лечения. Перерывы в приеме ИТК могут способствовать снижению эффективности терапии и прогрессированию заболевания. Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов, своевременная оценка ответа и переключение на следующую линию терапии являются основополагающими для предупреждения развития резистентности при ХМЛ [13][14][15][16]. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) рассматривается для больных ХМЛ ХФ с высокой группой риска прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ.

• Рекомендуется терапия ИТК в непрерывном режиме - ежедневно, длительно, постоянно. Начальная доза ИТК не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента. Прием ИТК можно начинать при любом числе лейкоцитов [2][28][29][34][35][36][37].

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++ .

Комментарий: Четких показаний к безопасному прекращению терапии ИТК в клинической практике пока не разработано, наблюдение без терапии выполняется только в рамках клинических исследований у пациентов со стабильным глубоким МО. Снижение дозы и перерывы допустимы только при развитии явлений токсичности 3-4 степени. При постоянном воздействии ИТК происходит редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза, снижается риск прогрессии заболевания, увеличивается выживаемость пациентов. Достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) – это благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии.

Определения гематологического цитогенетического, молекулярного ответа при терапии ИТК у больных ХМЛ представлены в таблице 3.

Таблица 3. Виды ответа на терапию ИТК при ХМЛ

1. В случае если СЦИ неинформативно, определение полного цитогенетического ответа может быть основано на результатах FISH (анализ не менее 200 ядер) при этом количество клеток, несущих химерный ген, не должно превышать 1%.

2. Частичный цитогенетический ответ и полный цитогенетический ответ входят в понятие большой цитогенетический ответ (БЦО - Ph+ 0-35%).

3. Для стандартизации результатов необходим пересчет каждого результата в международную шкалу (IS). С целью исключения внутрилабораторной вариабельности изменение уровня BCR-ABL менее чем на 1 log (менее чем в 10 раз от предыдущего значения) нуждается в подтверждении при повторном анализе.

Препараты для терапии ХМЛ и режим дозирования

В Российской Федерации для лечения ХМЛ в настоящее время зарегистрированы ИТК первого поколения иматиниб** и ИТК2 нилотиниб**, дазатиниб**, бозутиниб. Первые три препарата применяют в первой, второй линии лечения и после неудачи двух линий терапии, бозутиниб – во второй линии лечения и после неудачи двух линий терапии. Выбор ИТК выполняется с учетом сопутствующей патологии, мутационного статуса, фазы ХМЛ.

• Рекомендуется использовать иматиниб** в ХФ, ФА, БК [3][4][5][6][7].

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++ .

Комментарии: Иматиниб - ИТК первого поколения, с селективностью в отношении BCR-ABL тирозинкиназы, также способен ингибировать C-KIT, PDGFR-киназную активность. При применении иматиниба общая выживаемость к 8 годам составляет 85%, выживаемость без прогрессирования до ФА и БК - 92%, частота прогрессирования болезни на 5-8 году терапии не превышает 0,5%. Большой молекулярный ответ (БМО) удается получить у 86% больных. У большинства больных сохраняется хорошее качество жизни и трудоспособность

Доза иматиниба составляет 400 мг в сутки для ХФ и 600 мг в сутки для ФА и БК [38]. Препарат рекомендовано принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы препарата в зависимости от фазы ХМЛ указаны в таблице 5.

Снижение дозы необходимо проводить при развитии явлений токсичности.

У части пациентов клинически значимый эффект терапии иматинибом не достигается или бывает утерян, то есть развивается резистентность к лечению[8][3][9][5][7]. У больных с резистентностью и непереносимостью иматиниба эффективно применение ИТК2 во второй линии терапии [10][11][12]. Повышение дозы иматиниба при неэффективности стандартной дозы препарата может быть результативным только у части пациентов с цитогенетической резистентностью; эффективность повышения дозы иматиниба при отсутствии ПГО крайне низка [112,113,114]. Учитывая, что однозначно доказано преимущество смены терапии на ИТК2 перед повышением дозы иматиниба [115], повышение дозы иматиниба должно рассматриваться как временная мера до назначения ИТК2 или проведения аллоТГСК.

Таблица 4. Уровни дозы иматиниба

• Рекомендуется использовать нилотиниб** в ХФ и ФА

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++ [39][40] [41] [42].

Комментарии: Нилотиниб – мощный, высокоселективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы. Имеет большее сродство к BCR-ABL-тирозинкиназе по сравнению с иматинибом, активен в отношении мутантных форм BCR-Выпускается в виде капсул по 150 и 200 мг. В первой линии терапии показан больным с ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в дозе 800 мг/сут в ФА. Во второй линии терапии нилотиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [41]. Независимо от фазы ХМЛ прием осуществляется 2 раза в сутки в равных дозах (300 мг или 400мг) с интервалом примерно 12 часов. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80%), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба в плазме. Принимать препарат следует не ранее, чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу принимать не ранее, чем через 1 час. Капсулы следует запивать достаточным количеством воды.

При развитии токсических явлений доза нилотиниба может быть снижена до 300 мг 2 раза в сутки или 400 мг 1 раз в сутки (таблица 6). Повышение дозы с 600 до 800 мг может приводить к улучшению цитогенетического или МО, однако данные результаты получены на небольшом числе пациентов, с малой длительностью наблюдения, поэтому нет достаточных оснований рекомендовать повышение дозы нилотиниба при резистентности к стандартной дозе препарата.

• Рекомендуется использовать дазатиниб** в ХФ, ФА и БК [47][48] [49] [68].

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++ .

Комментарии: Дазатиниб – многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Дазатиниб ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFR?, PDGFR?. Активен в отношении мутантных форм BCR-Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR-ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) [43]. Показана возможность дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер [44].

Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50, 70 и 100 мг. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК до 100мг х 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 80 мг/сут (таблица 6). Данных об эффективности повышения дозы дазатиниба до 140мг/д при резистентности к стандартной дозе нет. В связи с этим в клинической практике увеличение дозы препарата нецелесообразно.

• Рекомендуется использовать бозутиниб в ХФ, ФА или БК [50][51] [52]

Уровень доказательности А уровень достоверности доказательств 1++ .

Комментарии: Бозутиниб-ингибитор киназы BCR-ABL, а также киназ семейства SRC, в том числе SRC, LYN и HCK. Препарат обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGFR и Форма выпуска – таблетки для перорального приема по 100 и 500 мг Стандартная доза – 500 мг в сутки.

В случае нежелательных явлений, препятствующих продолжению терапии в стандартной дозе, доза может быть снижена до 400 и 300 мг 1 раз в сутки (таблица 5). Нет данных об эффективности повышения дозы бозутиниба при неэффективности стандартной доза препарата, поэтому повышение доз нецелесообразно.

Таблица 5. Дозы нилотиниба, дазатиниба и бозутиниба

Первая линия терапии ИТК больных ХМЛ

• Рекомендовано применение иматиниба и ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб) в первой линии лечения [17][18][45] [49, 111].

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++

Комментарии: Применение ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб) в первой линии лечения достоверно более эффективно по сравнению с иматинибом по снижению вероятности прогрессирования ХМЛ и более высокой частоте достижения глубокого МО в более ранние сроки. .Применение нилотиниба в первой линии в дозе 600 мг/сут позволило через 2 года терапии достичь БМО у 71% больных по сравнению с достижением БМО у 44% больных, получавших иматиниб 400 мг/сут. К 5 годам терапии глубокий МО4.5 достигнут у 54% пациентов в группе нилотиниба 600 мг/сут в сравнении с 31% пациентов в группе иматиниба[45][18]. Сравнение дазатиниба в дозе 100 мг/сут с иматинибом в дозе 400 мг/сут в первой линии также показало преимущество в достижении БМО к 2 годам лечения: у 64% больных, получавших дазатиниб и у 46% больных на терапии иматинибом[17].

Нилотиниб и дазатиниб обеспечивают более высокую частоту достижения МО; и МО4,5 по сравнению с иматинибом [67], что может увеличить число пациентов, готовых в перспективе к контролируемому наблюдению без терапии. К 5 годам терапии глубокий МО4.5 достигнут у 42% пациентов в группе дазатиниба в сравнении с 33% пациентов в группе иматиниба [49, 111].

При этом возможность развития неблагоприятных событий (например, окклюзии периферических сосудов при применении нилотиниба, развитие плеврального выпота при длительной терапии дазатинибом) требует оценки соответствующих факторов риска у больных[55][12][56][68]. Профиль токсичности иматиниба является безопасным, опыт применения в первой линии лечения – наиболее длительным. Также это наиболее доступный на сегодняшний день препарат. Однако вероятность быстрого достижения БМО и глубокого МО по сравнению с ИТК2 ниже, их получение возможно ожидать только при длительном сроке лечения [66][67]. Иматиниб может быть оптимальной терапией для пациентов с низкой группой риска, пациентов старше 60 лет, и/или больных с сопутствующими заболеваниями, ограничивающими назначение ИТК2.

Вторая и следующие линии терапии ИТК больных ХМЛ.

• Рекомендовано применение ИТК2 (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) во второй и последующей линии терапии [46][18] [47][12][48].

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++.

Комментарии: Применение ИТК2 во второй линии терапии ХМЛ эффективно как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу. У 59% пациентов в ХФ ХМЛ при применении нилотиниба во второй линии лечения у больных с резистентностью или непереносимостью иматиниба был достигнут БЦО, при этом у 44% пациентов наблюдался ПЦО [46][18]. Применение дазатиниба во второй линии терапии у больных в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к иматинибу позволило добиться БЦО у 59% больных, у 49% - получить ПЦО [47][12]. Использование дазатиниба в ФА позволило достичь БЦО у 33% и ПЦО у 24% больных[48].Применение дазатиниба при БК позволило получить БЦО у 30% больных с миелоидным БК и 50% больных с лимфоидным БК в течение 6 месяцев, однако эти ответы не были длительными [49].

Бозутиниб также оказался эффективным у пациентов с резистентностью (n=200) или непереносимостью (n=88) предшествующей терапии иматинибом. При медиане наблюдения ?24 мес кумулятивная частота достижения ПГО, БЦО и ПЦО составила 77%, 57% и 46%, соответственно, БМО и глубокий МО были получены у 35% и 28%. Бозутиниб также показал эффективность у пациентов, с неудачей терапии не только иматинибом, но и новыми ИТК (дазатиниб, нилотиниб). ПГО, ПЦО и БМО достигли 62/86(72%), 16/72(22%) и 20/78(25%) пациентов после терапии иматинибом и дазатинибом. Эти же показатели были достигнуты у 20/26 (77%), 5/24(21%) и 1/19(5%) пациентов, ранее получавших иматиниб и нилотиниб. Таким образом, пациенты с предшествующей неудачей терапии двумя ИТК на фоне приема бозутиниба могли достигать не только ПГО, но и более глубоких (цитогенетических и молекулярных) ответов[50][51][52].

Принципы выбора ИТК при смене терапии

• Рекомендован выбор ИТК с учетом сопутствующей патологии [53]

Уровень доказательности B, уровень достоверности доказательств 1+ 

Комментарий: некоторые заболевания и состояния является факторами риска развития нежелательных явлений при применении отдельных ИТК. С учетом профиля токсичности, ИТК применяют с осторожностью при некоторых перечисленных ниже заболеваниях и состояниях.

         Нилотиниб**:

1. панкреатит в анамнезе – в редких случаях отмечено обострение панкреатита; может наблюдаться повышение уровня амилазы, липазы;

2. сахарный диабет – на фоне терапии нилотинибом возможно появление гипергликемии;

3. атеросклеротическое поражение сосудов, кардиоваскулярные ишемические события, окклюзионная болезнь периферических артерий – показана повышенная вероятность их развития у больных с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с имеющейся в общей популяции [54].

    Дазатиниб**:

   1. хронические сердечно-сосудистые заболевания, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной клетки, аутоиммунные нарушения – факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [55][56];

          2. хронические заболевания ЖКТ с высоким риском развития кровотечений, постоянный прием антиагрегантов – дазатиниб             обладает антиагрегантным эффектом [57].

         Бозутиниб: тяжелое нарушение функции печени и почек[58].

Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями. Следует избегать одновременного применения ИТК с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT.

• Рекомендован выбор ИТК с учетом мутаций тирозинкиназного домена гена BCR-ABL [59][60][61].

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++.

Комментарий: мутации BCR-ABL определяют чувствительность лейкозных клеток к воздействию определенного ИТК. На момент диагностики мутационный статус целесообразно определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR-ABL рекомендуется исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК.

Мутации, которые определяющие низкую чувствительность к ИТК:

1. к дазатинибу - F317V/L/I/C,T315A, V299L, Q252H. При выявлении указанных мутаций предпочтительнее терапия нилотинибом;

2. к нилотинибу - Y253H, E255K/V, F359V/C/I. При выявлении данных мутаций предпочтительнее терапия дазатинибом;

3. к бозутинибу - E255K/V(предпочтительнее терапия дазатинибом), V299L (предпочтительнее терапия нилотинибом), G250EV299L (возможно назначение нилотиниба и дазатиниба).

Терапия всеми перечисленными ИТК (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) неэффективна при наличии мутации T315I[62][63]. При выявлении данной мутации рекомендуется поиск HLA-идентичного донора, выполнение алло-ТГСК либо включение такого пациента в клинические исследования. При невозможности алло-ТГСК в качестве альтернативного лечения назначаются гидроксимочевина, курсы малых доз цитозара, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия. Препаратом выбора у больных ХМЛ с мутацией T315I, является недавно одобренный к применению в США понатиниб (Iclusig®, Ariad, США), однако в настоящее время препарат не зарегистрирован в РФ[64][65].

Мониторинг результатов терапии ИТК у больных ХМЛ

• Рекомендован регулярный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических и других показателей для оценки эффективности и переносимости терапии ИТК [28][13][14][2][15][1][16][69][70][71][72][29].

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++ .

Комментарий: Для своевременной оценки результатов терапии и возможных нежелательных явлений терапии необходимо регулярно выполнять мониторинг клинико-лабораторных показателей (табл. 6, 7). Принимая во внимание необходимость длительного приема препаратов, целесообразна регулярная беседа с пациентом с целью контроля приверженности терапии.

Таблица 6. Частота динамического обследования больных ХМЛ, получающих ИТК

Исследование	Периодичность мониторинга
Клинический анализ крови	Каждые 15 дней до достижения и подтверждения ПГО, далее - как минимум каждые 3 месяца или по мере необходимости
Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (СЦИ- не менее 20 метафаз) (при невозможности - FISH)	На 3-ми 6-м месяце терапии; На 12-м месяце терапии (при достижении ПЦО на 3-м месяце и подтверждении на 6-м месяце – может не выполняться); при неудаче лечения (первичная или вторичная резистентность), при возникновении необъяснимой цитопении; При наличии ДХА (в дебюте или в ходе терапии) в Ph-положительных и Ph-отрицательных клетках целесообразен более частый цитогенетический мониторинг; При уровне BCR-ABL менее 1% методом количественной ПЦР цитогенетическое исследование нецелесообразно
Количественная ПЦР в реальном времени (измерение уровня BCR-ABL с указанием количества копий контрольного генаABL)	Каждые 3 месяца до достижения и подтверждения БМО, затем каждые 6 месяцев* Лаборатория должна иметь фактор конверсии для представления результатов по международной шкале IS(%). При отсутствии фактора конверсии целесообразно выполнение исследования в одной и той же лаборатории.
Мутационный анализ BCR-ABL	При неудаче терапии первой линии, при переходе на другие ИТК или другие виды терапии
Биохимический анализ крови	Каждые 15 дней в течение 1-го месяца терапии; 1 раз в месяц в течение первых 3-х месяцев терапии, далее 1 раз в 3 месяца до 12-ти месяцев терапии; После 12-ти месяцев – 1 раз в 6 месяцев. При необходимости оценки токсичности показан более частый контроль
ЭКГ	У пациентов с факторами риска, сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендован мониторинг по клиническим показаниям; При переходе на другие ИТК: перед началом нового ИТК и через неделю приема нового ИТК
Рентгенография/флюорография органов грудной полости	1 раз в год или по клиническим показаниям

* Возможен более частый контроль для оценки стабильности глубокого молекулярного ответа перед включением в исследования по наблюдению без терапии

Тактика ведения в зависимости от результатов терапии

• Рекомендовано продолжение лечения в прежнем режиме при оптимальном ответе, изменение тактики ведения при неудаче терапии, более частый клинико-лабораторный контроль при предупреждении [29].

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1++

Комментарий: Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный, неудача терапии, предупреждение (таблица 7).

При оптимальном ответе продолжают лечение тем же препаратом ИТК.

При отсутствии оптимального ответа рекомендовано проверить приверженность пациента к терапии и возможное лекарственное взаимодействие, выполнить анализ на мутации BCR-

При констатации предупреждения на терапии иматинибом и ИТК 2целесообразно продолжить прием препарата в прежней дозе, выполнять более частый мониторинг, обеспечить готовность к смене терапии в случае констатации неудачи.

При неудаче терапии иматинибом в первой линии показан переход на ИТК2 с учетом переносимости и мутационного статуса. В условиях ограниченного доступа ИТК2 при неудаче терапии иматинибом в первой линии необходимо безотлагательно повысить дозу иматиниба до 600-800 мг, с учетом переносимости, в качестве временной меры до перевода на ИТК2.У больных с высокой группой риска Sokal, ДХА в Ph-положительных клетках (которые являются прогностически неблагоприятными факторами) предпочтительнее смена ИТК, чем повышение дозы иматиниба.

При неудаче терапии ИТК2 в первой линии лечения показана смена препарата на другой ИТК2; в интересах больного рассмотреть варианты экспериментального лечения в рамках клинических исследований, показано выполнить HLA типирование сиблингов при их наличии. Эффективность увеличения ИТК2 в первой линии недостаточно доказана и поэтому нецелесообразна.

Таблица 7. Рекомендации по лечению больных в хронической фазе ХМЛ в зависимости от длительности и характера ответа на терапию ИТК в первой линии лечения

Срок терапии	Оптимальный ответ	Предупреждение	Неудача терапии
На момент диагноза		Высокий риск «значимые» аномалии в Ph+ клетках
3 месяца	полный гематологический ответ (ПГО) Ph+<35% (ЧЦО) BCR-ABL< 10%	Ph+ 36% -65% (МЦО)	Нет ПГО Ph+> 95% Факторы риска неудачи: Ph+> 65% (менее МЦО) и BCR-ABL ? 10%*
6 месяцев	Ph+ 0% (ПЦО) BCR-ABL< 1%	Ph+1- 35% (ЧЦО) BCR-ABL 1%-10%	Ph+> 35% (менее ЧЦО) BCR-ABL ? 10%
12 месяцев	Ph+ 0% (ПЦО) BCR-ABL< 0,1%(БМО)	Ph+ 0% (ПЦО) BCR-ABL 0,1-1%	Ph+> 0% (менее ПЦО) BCR-ABL ? 1%
В дальнейшем и в любое время	BCR-ABL< 0,1%(БМО) или менее	ДХА в Phотр клетках (-7 или 7q-)	Потеря ПГО, Потеря ПЦО, Потеря БМО** Мутации BCR-ABL ДХА в Ph+ клетках

* Если выполняется только молекулярный анализ, рекомендовано выполнить повторное исследование в течение 1-3 мес для подтверждения результата

** подтвержденная потеря БМО: уровень BCR-ABL>0,1% в двух и более последовательных анализах, в одном из которых BCR-ABL> 1%.

Тактика ведения при констатации неудачи на 3 мес. терапии

• Рекомендовано изменение терапии при уровне BCR-ABL>10% к 3 мес. терапии [19].

Уровень доказательности D, уровень достоверности доказательств 4 .

Комментарий: Одной из спорных и неоднозначных позиций является вопрос раннего изменения терапии при уровне BCR-ABL>10% к 3 месяцам терапии ИТК. Уровень BCR-ABL>10% является прогностически неблагоприятным для прогнозирования общей выживаемости, выживаемости без прогрессии, для получения глубокого МО при применении любого из указанных ИТК (фактор риска неудачи терапии). Очевидно, что продолжение лечения, которое не является эффективным, увеличивает риск прогрессии заболевания. Однако в разные годы международные эксперты выработали разные концепции изменения терапии на сроке 3 месяца (рекомендации профессиональных сообществ ESMO2012, ELN 2013, NCCN 2013-2016). Это связано с отсутствием рандомизированных исследований по сравнению изменения схемы лечения на этом сроке при уровне BCR-

На обсуждении Рабочей группы достигнут консенсус о том, что раннее изменение терапии возможно осуществлять, начиная с 3-го месяца лечения при выявлении уровня BCR-ABL>10%.. Для подтверждения неудачи на этом сроке лечения показано оценить результаты и цитогенетического, и молекулярно-генетического метода одновременно –подтвердить значительный объем опухолевой массы (Ph>65% и BCR-ABL>10% как факторы риска неудачи терапии ИТК), также оправданы повторные лабораторные тесты (цитогенетическое, молекулярно-генетическое) для подтверждения выявленных изменений.

Терапия при неудаче второй и последующей линии лечения

• Рекомендовано изменение лечения при неудаче второй и более линий терапии [29][28][19].

Уровень доказательности А уровень достоверности доказательств 1++ 

Комментарий: Согласно отечественным рекомендациям, европейским рекомендациям по применению терапии ИТК2 во второй линии, при отсутствии ПГО к 3 месяцам и, хотя бы МЦО к 6 месяцам терапии ИТК2констатируется резистентность к лечению (табл. 12) Возможности терапии при неудаче второй и более линий терапии ИТК ограничены. Отсутствие резерва нормального кроветворения, длительные цитопении делают трудно выполнимым длительное применение ИТК в постоянном режиме и в полных дозах, что снижает эффективность лечения. В качестве терапевтических опций рассматриваются перевод на другой ИТК2, алло-ТГСК. При получении клинико-гематологической ремиссии, а также в случае достижении редукции лейкозного клона (клинико-гематологического ответа, цитогенетического ответа) при третьей линии терапии вопрос о выполнении алло-ТГСК необходимо решать незамедлительно. При отсутствии эффекта и прогрессии заболевания со сдерживающей целью показано применение цитостатических средств, гидроксимочевины.

Таблица 8. Критерии ответа на ИТК в качестве второй и более линии терапии

Показания к аллогенной ТГСК при ХМЛ

• Рекомендована аллогенная ТГСК при неудаче терапии ИТК [19,28,29,73]

Уровень доказательности А, уровень достоверности доказательств 1+

Комментарии: Тактика ведения больных в случаях резистентности или непереносимости терапии ИТК 1-3 линии должна быть обсуждена индивидуально с учетом факторов риска прогрессирования ХМЛ, переносимости ИТК и факторов риска алло-ТСГК.

У больных в ХФ ХМЛ до терапии ИТК обсуждение HLA-типирования целесообразно у больных из группы предупреждения с высокой группой риска прогрессии ХМЛ (выявление клинически значимых ДХА в Ph-положительных клетках) при условии низкого риска трансплантационных осложнений и наличии родственного донора (табл.12). Показанием к проведению аллогенной трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (алло-ТГСК) у больных в ХФ ХМЛ является неудача терапии ИТК второго поколения, выявление мутации T315I[28][19]. В случае наличия HLA совместимого сиблинга, у молодых (в возрасте до 40 лет) больных с ХМЛ ХФ и низким трансплантационным риском целесообразна консультация пациентов в специализированных центрах, выполняющих аллоТГСК, для заключения о возможности аллоТГСК.

Пациентам в БК ХМЛ рекомендовано проведение алло-ТГСК от родственного либо неродственного донора сразу после достижения второй ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией [73]. В табл.9 представлены рекомендации по проведению аллогенной трансплантации при ХМЛ.

Таблица 9. Тактика выбора терапии у больных ХФ ХМЛ с неудачей терапии ингибиторами тирозинкиназ и время принятия решения об аллогенной трансплантации костного мозга / гемопоэтических стволовых клеток при ХМЛ

Первая линия терапии:

иматиниб или   нилотиниб или  дазатиниб HLA-типирование больного и родственного донора только у больных из группы предупреждения с высокой группой риска и выявлении клинически значимых ДХА в Ph+ клетках

Вторая линия, непереносимость  ИТК первой линии Любой другой из зарегистрированных ИТК (иматиниб или нилотиниб или дазатиниб или бозутиниб)

Вторая линия, неудача  первой линии иматинибом нилотиниб или  дазатиниб или бозутиниб или клинические исследования HLA-типирование больного и  родственного донора

Вторая линия, неудача  нилотиниба в первой линии Дазатиниб, или бозутиниб или клинические исследования (понатиниб, другие препараты), HLA-типирование больного и родственного донора, поиск неродственного донора , решение вопроса о алло-ТГСК

Вторая линия, неудача  дазатиниба в первой линии Нилотиниб или бозутиниб или клинические исследования (понатиниб, другие препараты) HLA-типирование больного и родственного донора, поиск неродственного донора , решение вопроса  об  алло-ТГСК

Третья линия, неудача и/или непереносимость  2 ИТК Любой из доступных ИТК, участие в клинических исследованиях, алло-ТГСК  для больных,  имеющих донора

Мутация Т315I в любое время Понатиниб или клинические исследования HLA-типирование больного и родственного донора, поиск неродственного донора , решение вопроса  о  алло-ТГСК

Факторы риска при Алло-ТКМ общества EBMT [36]:

-хроническая фаза 0 баллов, фаза акселерации 1 балл, бластный криз 2 балла;

-возраст менее 20 лет 0 баллов, 20-40 лет 1 балл, более 40 лет 2 балла;

-время от постановки диагноза до Алло-ТКМ менее 1 года 0 баллов, более 1 года 1 балл;

-HLA-идентичный сиблинг 0 баллов, другие доноры 1 балл;

-пара донор-женщина реципиент-мужчина 1 балл, 0 баллов для других сочетаний донор-реципиент.

Циторедуктивная и цитостатическая терапия

• Рекомендована циторедуктивная для уменьшения опухолевой массы в дебюте заболевания, циторедуктивная и цитостатическая терапия при резистентности к нескольким линиям терапии ИТК, невозможности другой терапии, с паллиативной целью [36]

Уровень доказательности D, уровень достоверности доказательств 4

Комментарии: В ХФ ХМЛ применение химиопрепаратов проводится в режиме монохимиотерапии, которая назначается в следующих случаях: 1) для уменьшения массы опухоли на период обследования до получения результатов цитогенетического исследования или молекулярно-генетического исследования и для поддержания гематологического ответа; 2) когда проведение другой терапии невозможно: резистентность и/или непереносимость ИТК.

Наиболее часто используются следующие препараты: гидроксикарбамид** в дозе 10-50 мг/кг/сут в зависимости от показателей анализа крови (таблица 10), меркаптопурин**цитарабин**. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции обязательным является введение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м2 поверхности тела при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут. В случае признаков лейкостаза (нарушения микроциркуляции: энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность), с симптоматической целью показан лейкаферез. Больным в ФА и БК может проводиться полихимиотерапия по схемам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов, с включением ИТК.

Таблица 10. Схема применения гидроксимочевины

*Прием гидроксимочевины должен быть регулярным, так как при отмене препарата уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается. Контроль количества лейкоцитов и других показателей гемограммы (гемоглобин + тромбоциты + формула крови) необходимо осуществлять еженедельно.

Терапия интерфероном альфа

• Рекомендуется терапия препаратами интерферона альфа** (ИФ-?) [36]

Уровень доказательности D , уровень достоверности доказательств 4

Комментарии: Терапия препаратами ИФ-? проводится в особых случаях, когда терапия ИТК не показана. Применение ИФ-? возможно в период беременности, при выявлении мутации T315I и невозможности выполнения алло-ТГСК. Наибольшая эффективность препаратов ИФ-? отмечается при назначении в ХФ ХМЛ, при ФА и БК эффективность терапии ИФ-? не доказана.

4. Реабилитация

Важным моментом при лечении больных является их психологическая и социальная реабилитация. Мероприятия, направленные на восстановление психологического и социального функционирования должны проводиться на нескольких уровнях:

1. индивидуальный – работа врача-гематолога с больным с разъяснением особенностей течения заболевания, перспектив полного восстановления в повседневной жизни, сохранения продолжительности жизни сравнимого с популяцией, возможности сохранения репродуктивной функции; при необходимости консультативная помощь психотерапевта и/или врача-психиатра, назначение необходимой лекарственной терапии и немедикаментозных методов воздействия;

2. семейный – предоставление с разрешения больного родственникам и близким людям информации о состоянии здоровья, разъяснение необходимости моральной поддержки больного с целью повышения приверженности лечению и ускорения восстановления здоровья;

3. групповой/популяционный – образование и обучение больных в рамках «Школ больных ХМЛ» с предоставлением новейшей информации о механизмах развития, достижениях в диагностике и лечении ХМЛ, методах коррекции нежелательных явлений терапии, обмен опытом и взаимопомощь между больными по профессиональной и социальной реабилитации, общению с органами здравоохранения и социальной защиты.

4. Несомненным достижением в деле психологической и социальной реабилитации больных ХМЛ в РФ является широкое сотрудничество между врачами-гематологами и общественной организацией пациентов ХМЛ. Результатом данного сотрудничества является организация и регулярное проведение «Школ больных ХМЛ» практически во всех регионах страны с привлечением ведущих специалистов-гематологов.

Санаторно-курортное лечение

Традиционные представления о наличии противопоказаний к любому виду физиотерапевтического и санаторно-курортного лечения больных ХМЛ в эпоху до внедрения ИТК в настоящее время подвергаются пересмотру. Общепринятых рекомендаций в настоящее время не существует, однако, при наличии у больных глубоких уровней ответа (ПЦО, БМО) следует допустить лечение таких больных в местных санаториях с использованием физиотерапевтических методов локального воздействия. Возможными провоцирующими факторами ухудшения течения заболевания могут быть ультрафиолетовое облучение (инсоляция), методы электромагнитного воздействия. Дополнительными противопоказаниями могут являться проявления побочных эффектов терапии ИТК.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5 Первичная профилактика

В связи с невозможностью в настоящее время выделить этиологические факторы заболевания разработка конкретных рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ в настоящее время невозможна.

• Рекомендована профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний, приверженность здоровому образу жизни, исключение хронических интоксикаций, ограничение контакта с вредными производственными факторами, участие в мероприятиях диспансеризации [28][29].

Уровень доказательности D, уровень убедительности доказательств 4.

5.1 Вторичная профилактика

После выявления заболевания наиболее важными факторами сохранения жизни и здоровья больного являются как можно более быстрое начало терапии ИТК и строгая приверженность больного к выполнению рекомендаций по лечению и мониторингу ответа на терапию.[28][29].

 Современное медикаментозное лечение больных ХМЛ является высокоэффективным у подавляющего большинства больных. Имеющиеся рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможность альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить физическое состояние и повседневный уровень активности до возникновения заболевания [28][29].

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Тактика ведения при развитии нежелательных явлений терапии ИТК.

Антилейкемический эффект является безусловным приоритетом терапии ХМЛ. Однако для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму нежелательные эффекты терапии, учитывая необходимость длительного приема препаратов [28][2][29].

Большинство нежелательных эффектов терапии ИТК являются хорошо контролируемыми, низкой степени токсичности. Отдаленные результаты применения иматиниба в течение более 15 лет не выявили дополнительных или жизнеугрожающих явлений токсичности. Применение ИТК2 имеет меньший срок наблюдения, данные о новых нежелательных явлениях продолжают накапливаться ив настоящее время.

Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и не гематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности NCI CTCAver4.0 [74]. Некоторые виды токсичности ИТК представлены в приложении Г1.

Гематологическая токсичность

К гематологической токсичности относится снижение уровня гемоглобина, нейтропения и тромбоцитопения.

Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации. При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитарной массы [28][2][29]. Целесообразность назначения препаратов эритропоэтина является спорной. При нейтропении и тромбоцитопении 1-2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется [28][2][29]. В ХФ ХМЛ при 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [28][2][29].

После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0х109/л, тромбоцитов более 50х109/л возобновить терапию ИТК)[28][2][29]:

• если перерыв в лечении составит менее 2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель – в сниженной на один уровень дозе (см. табл.6 и табл.7 – дозы ИТК);

• если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;

• при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ необходима редукция дозы или смена ИТК, принимая во внимание результаты оценки лейкозного клона – уровень BCR-ABL;

• при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (миелограмма, гистологическое исследование костного мозга) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.

В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3-4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3-4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитного концентрата [28][2][29]. Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания [28][2][29]:

При числе бластов менее 5% и снижении клеточности костного мозга следует продолжить перерыв в терапии. Контроль клинического анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 0,5х10^9/л и тромбоцитов более 50х10^9/л. При повторном возникновении миелосупрессии доза ИТК должна быть снижена. При длительных и/или повторных эпизодах нейтропении и отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г-КСФ;

При наличии более 5% бластов и гиперклеточном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии. При переключении с одного ИТК на другой существует вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие торпидных цитопений у больных ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано не столько с особенностями действия конкретного ИТК, сколько со снижением резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у больных с резистентностью к 1-2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3-4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении алло-ТГСК.

Негематологическая токсичность

Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами, связанными лишь с относительной селективностью ИТК и возможностью влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) - пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии. Профили негематологической токсичности иматиниба, нилотиниба, дазатиниба и бозутиниба отличаются.

При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.

Общая тактика ведения больных при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл.11. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2-3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 ст. при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная[28][2][29].

Таблица 11. Общая тактика терапии при негематологической токсичности ИТК

Следует отметить, что превышение некоторых параметров (таких как уровень холестерина) формально определяемых в пределах I-II степени по критериям CTCAE, при терапии нилотинибом требует особого внимания и коррекции, с учетом повышенной вероятности развития ишемических сосудистых событий при применении этого препарата [53]. Плевральные выпоты при терапии дазатинибом, несмотря на определяемую по CTCAE низкую степень токсичности, не всегда позволяют продолжить терапию в постоянном режиме из-за рецидивирующего характера[75]. Диарея 1-2 ст. по CTCAE при терапии бозутинибом может значительно ухудшать качество жизни пациентов, однако хорошо поддается коррекции со снижением степени выраженности и частоты развития в ходе лечения.

Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности требует отдельного рассмотрения.

Наиболее частые явления негематологической токсичности.

Гиперхолестеринемия и риск ишемических сосудистых событий

Нарушение метаболизма липидов и гиперхолестеринемия отмечены у 22% больных при применении нилотиниба, тогда как при применении иматиниба только у 3%, это нежелательное явление может быть зарегистрировано уже через 3 месяца приема нилотиниба– и было ассоциировано с возникновением ишемических сосудистых событий, в частности окклюзией периферических артерий [76][77][78][79]. Уровень холестерина более 240 мг/дл (6,2 ммоль/л), признан высоким риском, в соответствии с руководством Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), гиперхолестеринемия также является одним из факторов, включенных в шкалу риска смерти от сосудистых событий SCORE[80].

Гиперхолестеринемия может быть снижена при комплексном применении немедикаментозных методов: диета, физическая нагрузка, а также успешно поддается медикаментозной коррекции при применении различных гиполипидемических препаратов, к примеру, статинов. Следовательно, действия, направленные на снижение уровня холестерина, являются целесообразными для снижения риска сосудистых ишемических событий у больных ХМЛ. Целевые уровни холестерина и его атерогенных фракций (ЛПНП) подробно освещены в Российских рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза [80]. Решение о проведении гиполипидемической терапии должно проводиться после консультации кардиолога.

Оценка риска ишемических сосудистых событий

Сбор анамнеза и физикальный оценка помогают выявить модифицируемые (поддающиеся коррекции) и немодифицируемые (постоянные) факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений у каждого конкретного пациента. Важно собрать информацию по следующим параметрам: возраст, рост, вес, курение, индекс массы тела, уровень систолического артериального давления, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, наличие сахарного диабета с поражением органов-мишеней, присутствие в семейном анамнезе случаев семейной дислипидемии.

Объектом особого внимания являются больные с уже состоявшимися сосудистыми событиями: ишемической болезнью сердца (ИБС), атеросклерозом мозговых, периферических артерий и аорты, а также пациенты с сахарным диабетом и поражением органов-мишеней. Все они относятся к категории очень высокого риска смерти от сердечно-сосудистых событий, и именно у этой категории больных необходимо достичь целевых уровней холестерина, а также максимально воздействовать на модифицируемые факторы риска сердечно–сосудистых событий, которыми являются: артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, низкая физическая активность, ожирение. Немодифицируемыми факторами развития ишемических событий являются мужской пол, возраст, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ)

У пациентов, не имеющих клинических проявлений ИБС, показана оценка риска развития ССЗ и атеросклероза с целью профилактики их развития. Первым этапом является оценка10-летнегориска смерти от ССЗ по шкале SCORE у больных старше 40 лет, в соответствии с утвержденными рекомендациями [80]. В шкалу включены следующие показатели: возраст, пол, курение, систолическое артериальное давление, уровень холестерина. В зависимости от полученного результата, пациента относят к категории соответствующего риска: низкий, умеренный, высокий, очень высокий.

Для расчета риска развития ССЗ полученный при оценке SCORE параметр (вероятность развития в %) умножают на соответствующий коэффициент (х 4 для женщин, х 3 для мужчин); а при наличии сахарного диабета применяют коэффициент х 5 у женщин, х3 у мужчин.

Для расчета относительного риска развития ССЗ у молодых больных в возрасте менее 40 лет предусмотрена отдельная шкала SCORE, в которой учитывается систолическое давление, курение, уровень холестерина.

Дополнительно в настоящее время рекомендовано учитывать уровень ЛПВП, являющийся благоприятным фактором, защищающим от развития атеросклероза.

В зависимости от установленной категории риска SCOREопределяется индивидуальная терапевтическая тактика, включающая комплекс мер, воздействующих модифицируемые факторы риска, в том числе с помощью гиполипидемических препаратов. Для пациентов, относящихся каждой категории риска установлен свой целевой уровень холестерина, в соответствии с рекомендациями [80].

При проведении терапии нилотинибом по жизненным показаниям должна быть обеспечена соответствующая коррекция неблагоприятных факторов риска. При необходимости показано постоянное наблюдение врачей-специалистов (кардиолог, эндокринолог), которые устанавливают окончательный объем обследования и дополнительные методы оценки в каждом конкретном случае: определение лодыжечно-плечевого индекса, выявление атеросклеротических бляшек при дуплексном ангиосканировании, выполнение мультиспиральной компьютерной томографиии пр.

В случае высокого риска развития ССЗ предпочтительней терапия иматинибом, дазатинибом, бозутинибом.

Плевральный выпот и накопление жидкости в серозных полостях (наиболее часто - плевральная полость, реже - перикардиальная, брюшная)

Данное нежелательное явление специфично для терапии дазатинибом, чаще встречается при применении дозы 140 мг в сутки по сравнению с более низкими дозировками. Вероятность развития составляет от 14% до 25%по данным различных исследований [111]. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврального выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходим срочный осмотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение границ легких, аускультация легких, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей с целью оценки объема плеврального выпота. Данное нежелательное явление может развиться в различные отдаленные сроки терапии (через 2,5-5,5 лет лечения), в том числе у больных с ранее хорошей переносимостью дазатиниба [55][56]. Объем выпота может быть оценен по рентгенологическим критериям и по данным ультразвуковой диагностики в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (таблица 12).

Таблица 12. Классификация степеней плеврального выпота

Наличие симптомов и объем накопленной жидкости часто могут не совпадать. Для определения лечебной тактики большее значение имеет наличие клинических симптомов и степень выраженности дыхательной недостаточности.

Тактика терапии плеврального выпота, вызванного применением дазатиниба, следующая:

• перерыв в терапии, в дальнейшем возможно возобновление приема препарата в сниженной дозе;

• назначение диуретиков (фуросемид 10-20 мг/сут, торасемид 5-10 мг/сут) с контролем уровня электролитов крови и/или короткого курса стероидов (преднизолон по 0,5-1,0 мг/кг в течение 5-7 суток);

• при необходимости - ингаляции кислорода;

• при тяжелых формах плеврального выпота (3-4 степени, наблюдающиеся у 4% больных) с дыхательной недостаточностью II-III степеней – торакоцентез с удалением жидкости.

Проведение плевральной пункции показано при угрожающих жизни состояниях (смещение средостения, выраженная одышка в покое) или с диагностической целью, когда причина плеврального выпота неясна.

Сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. При оптимальном ответе на терапию возможно снизить дозу препарата. Если же ответ на лечение недостаточный, показан перевод пациента на альтернативный ИТК .Учитывая, что плевральный выпот нередко носит рецидивирующий характер, в таких случаях целесообразен перевод на другой ИТК.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Крайне редкое (0,45% случаев), но при этом тяжелое осложнение, которое встречается при применении дазатиниба, На момент установления этого диагноза у большинства больных отмечались значительные нарушения гемодинамики, а также сердечная недостаточность, требовавшая наблюдения в отделении интенсивной терапии. Медиана срока развития ЛАГ составляет 34 месяца (8-48 мес.) терапии дазатинибом [82][83][84]. Может выявляться как у пациентов с плевральным выпотом (68% случаев), так и без него. Одышка и обмороки являются ведущими в клинической картине, также могут присутствовать слабость, утомляемость, боли в области сердца, не купирующиеся приемом нитратов. На ЭКГ могут выявляться признаки гипертрофии и перегрузки правых отделов сердца Диагностические методы для подтверждения ЛАГ: трансторакальная эхокардиография, катетеризация правых отделов сердца.

Установлено, что данное явление может быть обратимо при отмене дазатиниба. При развитии ЛАГ показано прекращение терапии дазатинибом и назначение других ИТК.

Пневмонит

Является крайне редким осложнением, требующим дифференциального диагноза. В большинстве случаев описан при применении иматиниба, а также в странах Азии; может быть обратимым или необратимым [85][86][87][88][89][90][91].

При применении дазатиниба во второй линии в дозе 70 мг два раза в день у 17% больных описаны изменения легочной паренхимы, по типу «матового стекла» либо утолщение септальных перегородок [91]. Целесообразен перевод на другие ИТК.

Тошнота

Развитие тошноты наиболее характерно при применении иматиниба или бозутиниба. Нилотиниб и дазатиниб вызывают тошноту редко. При тошноте следует исключить прием иматиниба натощак, рекомендовать принимать препарат с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба должен быть не позднее, чем за 2 часа до сна, особенно у больных с эзофагитом в анамнезе. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет ?2 степени, целесообразно назначение антиэметических препаратов: церукал, ондансетрон, другие. Однако следует учитывать, что противорвотные средства могут удлинять интервал QT. Антацидные препараты снижают эффективность ИТК.

Задержка жидкости с развитием отеков

Следует ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидкости. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.

Мышечные спазмы

Симптом, характерный для лечения иматинибом. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Для их устранения необходимо восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор). При выраженных проявлениях токсичности (3-4 степени) возможен перерыв приема ИТК (3-5 дней), который часто уменьшает клинические проявления, временное снижение дозы препарата на 1 уровень.

Боли в костях и суставах

Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1-2 месяца терапии. Кратковременный (на 3-5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных препаратов могут купировать эти явления.

Кожные высыпания

Обычно купируются при назначении антигистаминных препаратов, хлорида кальция и/или при местной обработке кортикостероидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК и назначать системные кортикостероиды в дозе 1 мг/кг per os с постепенной редукцией дозы до 20 мг/день. У больных с большим количеством базофилов (>30 %) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминоподобных субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.

Умеренные кожные высыпания при терапии нилотинибом – частое нежелательное явление, которое не сопровождается зудом, дискомфортом и редко требует коррекции дозы препарата.

Кровотечения и кровоизлияния

Наиболее часто наблюдаются кровотечения – из желудочно-кишечного тракта (у 4% больных), реже – кровоизлияния в головной мозг (тяжелые – менее чем у 1% больных). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатинибом. Как правило, они возникают при выраженной тромбоцитопении. В большинстве случаев, с кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь тромбоконцентрата.

При терапии иматинибом в 11% случаев могут отмечаться кровоизлияния в склеру, как правило, проходящие после короткого перерыва в лечении или снижения доз; в некоторых случаях описано успешное применение стероидов [84, 86], [53][92].

Диарея

Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначением симптоматических антидиарейных средств (абсорбенты, лоперамид). При терапии бозутинибом эффективно купируется применением лоперамида.

Гепатотоксичность

Повышение уровня печеночных трансаминаз может наступить в различные сроки лечения ИТК. В некоторых случаях описано тяжелое повреждение печени при применении иматиниба и ацетаминофена (парацетамол), а также при вирусном гепатите В. Поэтому показано исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). Также применяют гепатопротекторы (гептрал, урсофальк) внутрь, в тяжелых случаях – внутривенно в сочетании с мероприятиями дезинтоксикации. При сохраняющейся гепатотоксичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на терапию другими ИТК, с учетом отсутствия перекрестной гепатотоксичности.

Увеличение массы тела

Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев – улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендовать ограничение употребления соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.

Удлинение интервала QTcF

Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала QT. При значительном удлинении QT (более 480 мс), существует риск развития жизнеугрожающих аритмии - пируэтной тахикардии. При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF (QT, корригированный по методу Fridericia). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко – менее чем у 1% больных. Пациенты с изначальным удлинением QTcF, а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует по возможности исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности, должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT, что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл.13.

Таблица 13. Тактика ведения больных при удлинении интервала QTcF на фоне терапии ИТК

Удлинение QTcF

Тактика терапии

>480 мс

- временно прекратить прием ИТК - определить содержание K+и Mg++ в сыворотке крови. При дефиците восполнить их уровень до нормы. - проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие препараты и исключить средства, удлиняющие QT - если QTcF остается >480 мс, повторять ЭКГ по клиническим показаниям, как минимум 1 раз в сутки, пока QTcF не будет <480 мс - терапия ИТК может быть возобновлена в той же дозе, если причина увеличения QT установлена и устранена, и QTcF в течение 2 недель возвратился до значения < 450 мс и находится в пределах 20 мс от значения на исходном уровне - если при повторном определении значение QTcF выходит за пределы 20 мс от значения на исходном уровне или оказывается между 450 и ? 480 мс, доза ИТК должна быть снижена на 1 уровень - при возобновлении лечения ИТК в той же или уменьшенной дозе после временного прекращения лечения по причине увеличения QTcF до >480 мс, необходимо провести ЭКГ на 2-й, 3-й и на 8-й день после возобновления лечения - в случае повторного увеличения QTcF до > 480 мс прекратить прием препарата, требуется смена терапии

Гипербилирубинемия

Наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом (69% – любой степени, 7% – 3-4 степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, поэтому повышение происходит преимущественно за счет этой фракции. Чаще встречается у пациентов с полиморфизмом промоторной области гена UGT1A1 (фенотип (ТА)7/(ТА)7; (ТА)7/(ТА)6 и др.)), характерного для доброкачественных гипербилирубинемий (Жильбера, Ротора, Дабина-Джонсона). Если гемолиз исключен, активность амилазы и липазы не повышена, а степень билирубинемии составляет 1-2, лечение нилотинибом следует продолжить в прежней дозе. По мнению большинства исследователей, даже токсичность 3 степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной гипербилирубинемии целесообразно назначение холеретиков (урсофальк, иссосан).

Бессимптомное повышении амилазы и/или липазы

Могут часто наблюдаться при лечении нилотинибом. Явления панкреатита (абдоминальные симптомы в сочетании с лабораторными изменениями) наблюдались менее чем у 1% пациентов во 2 фазе клинических исследований. При 1-2 степени выраженности данных явлений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохимические тесты, оценка клинической картины). При развитии 3-4 степени токсичности следует прекратить терапию, провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы; при выявлении признаков панкреатита - его лечение. При нормальной КТ-картине после уменьшения симптомов до ? 1 степени следует возобновить лечение нилотинибом в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении амилазы и липазы до 3-4 степени лечение нилотинибом может быть отменено или продолжено по решению врача.

Гипергликемия

Также встречается только при лечении нилотинибом. При любой степени данного побочного явления коррекция должна начинаться сразу при его выявлении: гипогликемическая диета. При отсутствии нормализации уровня глюкозы на фоне диеты показана консультация эндокринолога для исключения сахарного диабета.

Гипофосфатемия

Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая степень, быстрая нормализация). Рекомендована диета с увеличением в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (витамины, пищевые добавки).

Гипокальциемия

Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные продукты), уменьшить потребление углеводов. При необходимости – назначение препаратов кальция внутрь.

Гипомагниемия, гипокалиемия

Учитывая опасность удлинения интервала QT при дефиците этих электролитов, требуется коррекция в виде назначения комбинированных препаратов калия и магния (панангин, аспаркам) внутрь; при изолированной гипомагниемии – препараты магния – магнерот внутрь.

Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК

Метаболизм всех ИТК осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома P450; в основном через CYP3A4, в меньшей степени - другими его изоформами, такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.

Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как ИТК, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. В случае, если больной ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.

При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 p450, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме крови, что уменьшает эффективность ИТК. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 p450могут приводить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии.

При наличии выраженной токсичности или недостаточном ответе на лечение с целью исключения возможных межлекарственных взаимодействий при приеме лекарственных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний целесообразно определение концентрации ИТК в плазме (сыворотке) крови.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данного фермента, поэтому больных следует предупредить о необходимости избегать его употребления.

Кроме того, как отмечено выше, ИТК потенциально могут удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано их применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT. Краткий перечень препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT, представлен в приложении Г1.

Тактика ведения при беременности

Согласно инструкции по применению ИТК, беременность является противопоказанием к терапии .

Женщинам, принимающим ИТК, показана эффективная контрацепция [28][19][29]. Пациенткам необходимо быть информированными о потенциальном тератогенном действии иматиниба и дазатиниба; мало изученном воздействии ИТК2 на плод и описанном эмбриотоксическом действии в доклинических экспериментах; возможности рецидива ХМЛ при отмене терапии на период беременности; небольшом количестве наблюдений случаев беременности при ХМЛ[81][93][94].

Рекомендации по планированию и ведению беременности при ХМЛ основаны на небольшом опыте наблюдений и требуют индивидуального применения в каждом конкретном случае [95].Планирование беременности возможно обсуждать у пациенток со стабильной глубоким МО4, под строгим контролем уровня минимальной остаточной болезни. В случае незапланированной беременности и категорического отказа пациентки от ее прерывания, тактика терапии ХМЛ определяется индивидуально. Учитывая редкость случаев, целесообразно накопление и анализ полученных данных в регистре случаев беременности при ХМЛ.

В период лактации при терапии ИТК показано прекращение грудного вскармливания, так как препараты проникают в грудное молоко [96].

Для мужчин, получающих ИТК, противопоказаний к зачатию нет. По имеющимся в литературе данным, отмечены случаи успешного завершения беременности у партнерш пациентов с ХМЛ, получавших ИТК, и рождение здоровых детей [94][95]. В отдельных случаях описано снижение сперматогенеза на фоне приема ИТК [97].

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
	Выполнено подтверждение диагноза стандартным цитогенетическим исследованием костного мозга и/или исследованием костного мозга методом FISH для выявления химерного гена BCR-ABL	Да/Нет	1++	А
	Выполнено подтверждение диагноза данными молекулярно-генетического исследования с определением типа транскрипта BCR-ABL	Да/Нет	1++	А
	Выполнена таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ	Да/Нет	1++	А
	Проведено цитохимическое исследование бластных клеток при их уровне >30%	Да/Нет	1++	А
	Выполнена терапия ингибиторами тирозинкиназ в течение 1 месяца после цитогенетического и/или молекулярно-генетического подтверждения диагноза	Да/Нет	1++	А
	Выполнена оценка клинико-гематологических показателей в процессе терапии не реже 2 раза в месяц до достижения полного гематологического ответа	Да/Нет	1++	А
	Выполнено стандартное цитогенетическое исследование костного мозга: исследование не менее 20 метафаз к 3 месяцам терапии	Да/Нет	1++	А
	Выполнено молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL p210 методом количественной ПЦР к 3 месяцам терапии	Да/Нет	1++	А
	Выполнено стандартное цитогенетическое исследование костного мозга: исследование не менее 20 метафаз к 6 месяцам терапии	Да/Нет	1++	А
	Выполнено молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение химерного транскрипта BCR-ABL p210 методом количественной ПЦР к 6 месяцам терапии	Да/Нет	1++	А
	Выполнено молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL p210 методом количественной ПЦР или качественной ПЦР при наличии атипичных транскриптов BCR-ABL к 12 месяцам терапии	Да/Нет	1++	А
	Выполнено молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL p210 методом количественной ПЦР при отсутствии большого молекулярного ответа каждые 3 месяца терапии или при наличии большого молекулярного ответа каждые 6 месяцев терапии	Да/Нет	1++	А
	Выполнено определение мутационного статуса химерного транскрипта BCR-ABL в соответствие со следующими показаниями: фаза акселерации или фаза бластного криза или количественный уровень BCR-ABL более 10% к 3 месяцам терапии или более 1% в последующие сроки терапии; или отсутствие показаний для определения мутационного статуса BCR-ABL	Да/Нет	1++	А
	Выполнено продолжение терапии при отсутствии признаков неудачи терапии* или проведена смена препарата ингибитора тирозинкиназ с учетом мутационного статуса и сопутствующей патологии при неудаче терапии* и/или сохраняющейся/рецидивирующей токсичности 2 степени и более	Да/Нет	1++	А

*неудача терапии - это отсутствие полного гематологического или какого-либо цитогенетического ответа к 3 месяцам терапии; или отсутствие частичного цитогенетического ответа или уровень BCR-ABL более 10% к 6 месяцам терапии; или отсутствие полного цитогенетического ответа или потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа или подтвержденная потеря большого молекулярного ответа в любые сроки терапии свыше 6 месяцев

Терапия продолжена при отсутствии признаков неудачи терапии* или при неудаче терапии* сделано заключение о целесообразности и возможности выполнения алло-ТКМ.

Список литературы

1. [1] “Воробьев А.И. Абдулкадыров К.М., Хорошко Н.Д., Диагностика и терапия хронического миелолейкоза. 2011; Москва. с. 53.”

2. [2] “Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009-2012 гг. Терапевтический архив. 2014; 86(7): 24-30.”

3. [3] “Голенков А.К. Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины МОНИКИ. 2008; (18): 9-13.”

4. [4] “Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А., Виноградова О.Ю., Захарова Е.С., Абакумов Е.М, и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематолог.”

5. [5] “DeiningerM., O’BrienS.G., GuilhotF., GoldmanJ.M., HochhausA., HughesT.P., etal. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnos.”

6. [6] “Kantarjian H.M., Talpaz M., O’Brien S., Jones D., Giles F., Garcia-Manero G., et al. Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon-? based regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood. 2006; 108(6): 1835-40.”

7. [7] “O’Brien S.G., Guilhot F., Goldman J.M., Hochhaus A., Hughes T.P., Radich J.P., et al. International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS) 7-Year Follow-up: Sustained Survival, Low Rate of Transformation and Increased Rate of Major Molecular .”

8. [8] Абдулкадыров К.М., Ломайа Е.Г., Шуваев В.А., Абдулкадырова А.С., Удальева В.Ю., Усачева Е.И., “Оценка выживаемости, достижения молекулярного, цитогенетического ответов у пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получающих терапию Иматинибом: данные девятилетнего популяционного наблюдения больных хроническим миелолейкозом Санкт-Пете,” Вестник гематологии, vol. 5, no. 2, p. 5, 2010.

9. [9] “Шуваев В.А. Абдулкадырова А.С., Мартынкевич И.С., Удальева В.Ю., Усачева Е.И., Зотова И.И., и др. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге. Вестник Гематологии. 2011; 7(1): 43.”

10. [10] “Туркина А.Г. Хельман Р., Поспелова Т.И., Виноградова О.Ю., Ионова Т.И. Практические аспекты терапии хронического миелолейкоза в хронической фазе. Материалы выступлений Всероссийского конгресса гематологов, Москва, 3 июля 2012 г. Онкогематология. 2012; 201.”

11. [11] “leCoutreP., OttmannO.G., GilesF., KimD.-W., CortesJ., GattermannN., etal. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic mye.”

12. [12] “Mauro M., Cervantes F., Lipton J. H., Matloub Y., Sinha R., Stone R. M. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C). Journal of Clinical Oncology. 2008.”

13. [13] Домрачева Е.В., Виноградова О.Ю., Асеева Е.А., Воронцова А.В., Туркина А.Г., “Влияние различных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках костного мозга на течение хронического миелолейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ,” Онкогематология, vol. 4, pp. 24–34, 2012.

14. [14] Хорошко Н.Д., Виноградова О.Ю., Асеева Е.А., Неверова А.Л., Туркина А.Г., “Клональные хромосомные аномалии в Ph-негативных клетках у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ,” Клиническая онкогематология, vol. 4, pp. 361–367, 2010.

15. [15] Домрачева Е.В. и соавт. “Роль цитогенетических исследований при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ,” Гематология и трансфузиология, vol. 52, no. 2, pp. 25–28, 2007.

16. [16] “Туркина А.Г., Домрачева Е.В., Воронцова А.В., Асеева Е.А., Виноградова О.Ю., Хорошко Н.Д. и др. Трисомия 8 хромосомы в Ph-негативных клетках костного мозга у больных хроническим миелолейкозом при лечении ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназ. Терапевтический .”

17. [17] “KantarjianH.M., ShahN.P., CortesJ.E., BaccaraniM., AgarwalM.B., UndurragaM.S., etal. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012 119: 1123.”

18. [18] “Kantarjian H., Hochhaus A., Saglio G. et al Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomisedENESTnd trial Lancet Oncol 2011; 12: 841–51”

19. [19] “Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., Hochhaus A., Soverini S., Apperley J.F., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84.”

20. [20] “Baccarani M., Saglio G., Goldman J., Hochhaus A., Simonsson B., Appelbaum F., et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006; 108(6): 1809-20.”

21. [21] “Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L., M. Muller, S. Soverini, M. Dreyling, et al.. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2012; 23(s7): 72-7.”

22. [22] “Radich, J.P. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia, version 1.2016 / J.P. Radich, M.W. Deininger, C.N. Abbound, et al. // Natl. Compr. Cancer Netw. (NCCN). – 2016. – Режим доступа: http//www.nccn.org.”

23. [23] “Электронный ресурс. Оксфордский центр доказательной медицины. Уровни доказательности (Март 2009. Разработали Боб Филипс К.Б., Дейв Сакетт, Доуг Баденох, Шарон Штраус, Брайен Хайнес, Мартин Давес в ноябре 1998. Режим доступа: http://www.cebm.net/oxford-cen.”

24. [24] “Абдулкадыров К.М., Блинов М.Н., Щербакова Е.Г., Сорокин Е.М., Шляпочникова Г.П., Куравлева В.В., и др. Дифференциальная диагностика идиопатического миелофиброза и хронического миелолейкоза. 1985; Ленинград. c. 43.”

25. [25] “Абдулкадыров К.М., Клиническая гематология: справочник. 2006; Санкт-Петербург: Питер : Питер Принт. с.748.”

26. [26] “Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М. Ньюдиамед. 2003; 3: c. 9-15.”

27. [27] “Hoffmann V., Baccarani M., Hasford J. et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia. 2015; 29: 1336-43.”

28. [28] “Абдулкадыров К.М. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. Рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза. 2013; Санкт-Петербург, Москва. с. 80.”

29. [29] Абдулкадыров К.М., Абдуллаев А.О, Авдеева Л.Б., Афанасьев Б.В., Виноградова Е.Ю., Виноградова О.Ю., “Федеральные клинические рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолейкоза,” Вестник гематологии, vol. 9, no. 3, pp. 4–41, 2013.

30. [30] “Sokal J., Cox E., Baccarani M., Tura S., Gomez G., Robertson J., et al. Prognostic discrimination in ‘good-risk’ chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984; 63(4): 789-99.”

31. [31] “Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., Guilhot J., Saussele S., Rosti G., et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011; 118(3): 686-9.”

32. [32] J. Hasford, M. Pfirrmann, R. Hehlmann, N. C. Allan, M. Baccarani, J. C. Kluin-Nelemans, G. Alimena, J. L. Steegmann, and H. Ansari, “A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group,” J Natl Cancer Inst, vol. 90, no. 11, pp. 850–858, 1998.

33. [33] M. Pfirrmann, M. Baccarani, S. Saussele, J. Guilhot, F. Cervantes, G. Ossenkoppele, V. S. Hoffmann, F. Castagnetti, J. Hasford, R. Hehlmann, and B. Simonsson, Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia, no. November 2015. NaturePublishingGroup, 2015.

34. [34] Аксенова Е.В. Крутов А.А., Солдатова И.Н., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., “Молекулярный мониторинг у пациентов с хроническим миелолейкозом: корреляция с цитогенетическим ответом, прогностическое значение, оценка ответа на терапию,” Клиническая онкогематология, vol. 3, no. 2, pp. 151–159, 2010.

35. [35] “Зарицкий А.Ю. Виноградова О.Ю., Лория С.С. и др. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Рh-позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России. Терапевтический арх.”

36. [36] “Branford S., Lawrence R., Grigg A., Seymour J.F., Schwarer A., Arthur C., et al. Long Term Follow up of Patients with CML in Chronic Phase Treated with First-Line Imatinib Suggests That Earlier Achievement of a Major Molecular Response Leads to Greater St.”

37. [37] “Туркина А.Г. Хорошко Н.Д. и др., Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом. М. Тверь: Триада, 2005; с.43.”

38. [38] “tablets G.i.m., Imatinib prescribing information. 2007: East Hanover, New Jersey, Novartis Pharmaceuticals Corporation, Revised November.”

39. [39] “Griffin J.D., Weisberg E.L. Simultaneous Administration of AMN107 and Imatinib in the Treatment of Imatinib-Sensitive and Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia. ASH Abstracts. 2005; 106(11): 694.”

40. [40] “Jabbour E., Cortes J., Giles F., O’Brien S., Kantarijan H. Drug evaluation: Nilotinib - a novel Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myelocytic leukemia and beyond. IDrugs. 2007 ; 10(7): 468-79.”

41. [41] “TASIGNA® (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel S.N.P.A. 2011.”

42. [42] “Giles F.J., Rosti G., Beris P., Clark R.E., le Coutre P., Mahon F.-X., et al. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study. Expert Review of Hematology. 2010; 3(6); 665-73.”

43. [43] “Tokarski J.S., Newitt J.A., Chang C.Y.J., Cheng J.D., Wittekind M., Kiefer S.E., et al. The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants. Cancer Research.”

44. [44] “Porkka K., Koskenvesa P., Lund?n T., Rimpil?inen J., Mustjoki S., Smykla R., et al. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome–positive leukemia. Blood. 2008; 112(4): 1005-12.”

45. [45] “Hochhaus A, et al, Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trialLeukemia 2016,30(5):1044-54;”

46. [46] “Powell B.L., Khoury H.J., Lipton J.H., Rizzieri D.A., Williams D., Turner A.R. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials). ASH Ab.”

47. [47] “Hochhaus A., Kantarjian H.M., Baccarani M., Lipton J.H., Apperley J.F., Druker B.J., et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007; 109(6): 2.”

48. [48] “Guilhot F., Apperley J., Kim D.-W., Bullorsky E.O., Baccarani M., Roboz G.J., et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Bloo.”

49. [49] “Cortes J., Rousselot P., Kim D.-W., Ritchie E., Hamerschlak N., Coutre S., et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007; 10.”

50. [50] “Brummendorf T.H. et.al. Bosutinib (BOS) as third-line therapy for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) following failure with imatinib (IM) and dasatinib (DAS) or nilotinib (NIL). J Clin Oncol. 2011; 29(suppl): abstr 6535.”

51. [51] “Gambacorti-Passerini, et al. Bosutinib efficacy and safety in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib resistance or intolerance: Minimum 24-month follow-up. American Journal of Hematology. 2014: 89(7): 732-742.”

52. [52] “Элекронный ресурс. Режим доступа: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203341lbl.pdf.”

53. [53] “Steegmann J.L., Baccarani M., Breccia M., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia Leukemia 2016 Apr 28. doi: 10.1038/leu.2016.104. [Epub ahead of print].”

54. [54] “Tefferi A., Letendre L. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia. American Journal of Hematology. 2011; 86(7): 610-1.”

55. [55] “Krauth M.-T., Herndlhofer S., Schmook M.-T., Mitterbauer-Hohendanner G., Schl?gl E., Valent P. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily. Haematologica. 2011; 96(1): 163.”

56. [56] “Quint?s-Cardama A., Kantarjian H., O’Brien S., Borthakur G., Bruzzi J., Munden R.et al. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. Journal of Clinical Oncology. 2007; 25(25): 3908-14.”

57. [57] “Quint?s-Cardama A., Han X., Kantarjian H., Cortes J. Tyrosine kinase inhibitor–induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia. Blood. 2009; 114(2): 261-3.”

58. [58] “Справочник лекарственных средств. VIDAL. Описание лекарственного препарата БОСУЛИФ (BOSULIF). Режим доступа: www.vidal.ru/drugs/bosulif__43441.”

59. [59] “Soverini S., Colarossi S., Gnani A., Rosti G., Castagnetti F., Poerio A., et al. Contribution of ABL Kinase Domain Mutations to Imatinib Resistance in Different Subsets of Philadelphia-Positive Patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leuk.”

60. [60] “Soverini S., Gnani A., Colarossi S., Castagnetti F., Abruzzese E., Paolini S., et al. Philadelphia-positive patients who already harbor imatinib-resistant Bcr-Abl kinase domain mutations have a higher likelihood of developing additional mutations associat.”

61. [61] S. Soverini, A. Hochhaus, F. E. Nicolini, F. Gruber, T. Lange, G. Saglio, F. Pane, M. C. Mu, T. Ernst, G. Rosti, K. Porkka, M. Baccarani, N. C. P. Cross, and G. Martinelli, “Review article BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors : recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet,” Blood, vol. 118, no. 5, pp. 1208–1215, 2011.

62. [62] “O’Hare T., Walters D.K., Stoffregen E.P., Jia T., Manley P.W., Mestan J., et al. In vitro Activity of Bcr-Abl Inhibitors AMN107 and BMS-354825 against Clinically Relevant Imatinib-Resistant Abl Kinase Domain Mutants. Cancer Research. 2005; 65(11): 4500-5.”

63. [63] R. R. Sara Redaelli, Rocco Piazza, M. M. Vera Magistroni, Pietro Perini, and and C. Gambacorti-Passerini, “Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants,” Clin. Oncol., vol. 27, no. 3, pp. 468–469, 2008.

64. [64] “Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm332252.htm.”

65. [65] “O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X., Eide C.A., Rivera V.M., Wang F., et al. AP24534, a Pan-BCR-ABL Inhibitor for Chronic Myeloid Leukemia, Potently Inhibits the T315I Mutant and Overcomes Mutation-Based Resistance. Cancer cell. 2009; 16(5): 401-12.”

66. [66] “Hochhaus A S.N., Cortes JE, Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up. Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 2012.”

67. [67] “Kantarjian H.M., Kim D.-W., Issaragrisil S., Clark R.E., Reiffers J. Enestnd 4-Year (y) Update: Continued Superiority of Nilotinib Vs Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome–Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chroni.”

68. [68] “Wei G., Rafiyath S., Liu D. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. Journal of Hematology & Oncology. 2010; 3(1): 47.”

69. [69] “Челышева Е.Ю. Туркина А.Г., Мисюрин А.В., Захарова А.В. Раннее выявление цитогенетического рецидива при динамическом исследовании уровня BCR-ABL транскрипта у больного хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология. 2007; 52(2): 50-1.”

70. [70] “Hughes T., Deininger M., Hochhaus A., Branford S., Radich J., Kaeda J., et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcript.”

71. [71] “Pavlovsky C., Giere I., Lombardi V., Negri P., Moiraghi B., Garcia J., et al. Monitoring Minimal Residual Disease by Quantitative PCR in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Complete Cytogenetic Remission. ASH Abstracts. 2008; 112(11): 4272.”

72. [72] “Press R.D., Love Z., Tronnes A.A., Yang R., Tran T., Mongoue-Tchokote S., et al. BCR-ABL mRNA levels at and after the time of a complete cytogenetic response (CCR) predict the duration of CCR in imatinib mesylate treated patients with CML. Blood. 2006; 10.”

73. [73] “de Padua Silva L., Cortes J., Jabbour E., Giralt S., Kebriaei P., O’Brien S., et al. Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Before Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. ASH Abstracts. 2008; 112(11): 2154.”

74. [74] “Электронный ресурс. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). Publish Date: May 28, 2009, NIH Publication No. 09-5410. Режим доступа: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf.”

75. [75] “Гусарова Г.А., Туркина А.Г., Воронцова А.В. и др. Отдаленные результаты терапии дазатинибом и анализ особенностей течения плеврального выпота у больгных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза после неудачи лечения иматинибом. Бюллетень Сибир.”

76. [76] “Larson R., le Coutre P., Reiffers J., et al. Comparison of nilotinib and 1674 imatinib in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) ENESTnd beyond one year. J Clin Oncol. 2010; 28(15s): abstr 6501.”

77. [77] “Rea D., Mirault T., Cluzeau T., et al. Early onset hypercholesterolemia induced by the second generation tyrosine kinase inhibitor nilotinib in patients with chronic phase-chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2014; 99(7): 1197-1203.”

78. [78] “Aichberger K.J., Herndlhofer S., Schernthaner G.H., et al. Progressive peripheral arterial occlusive disease and other vascular events during nilotinib therapy in CML. Am J Hematol. 2011; 86(7): 533-9.”

79. [79] “Hiwase D.K., Yeung D.T., Carne L. Hypercholesterolemia in imatinib intolerant/resistant CML-CP patients treated with nilotinib: a retrospective analysis. Blood. 2013; 122: 1503.”

80. [80] “Диагностика и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, Российские рекомендации. V пересмотр. Москва. 2012 год.”

81. [81] “Pye S.M., Cortes J., Ault P., Hatfield A., Kantarjian H., Pilot R., et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood. 2008; 111(12): 5505-8.”

82. [82] “Mattei D., Feola M., Orzan F., Mordini N., Rapezzi D., Gallamini A. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously allografted CML patient. Bone MarrowTransplant. 2009; 43(12): 967-8.”

83. [83] “Dumitrescu D., Seck C., ten Freyhaus H., Gerhardt F., Erdmann E., Rosenkranz S. Fully reversible pulmonary arterial hypertension associated with dasatinib treatment for chronic myeloid leukaemia. Eur Respir J. 2011; 38(1): 218-20.”

84. [84] “Montani D., Bergot E., Gunther S., Savale L., Bergeron A., Bourdin A., et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation. 2012; 125(17): 2128-37.”

85. [85] “Shah N.P., Wallis N., Farber H.W. Clinical feature of pulmonary arterial hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol. 2015; 90 (11): 1060-4.”

86. [86] “Bergeron A., Bergot E., Vilela G., Ades L., Devergie A., Esperou H., et al. Hypersensitivity pneumonitis related to imatinib mesylate. J Clin Oncol. 2002; 20(20): 4271-2.”

87. [87] “Ma C.X., Hobday T.J., Jett J.R. Imatinib mesylate-induced interstitial pneumonitis. Mayo Clin Proc. 2003; 78(12): 1578-9.”

88. [88] “Rajda J., Phatak P.D. Reversible drug-induced interstitial pneumonitis following imatinib mesylate therapy.1 Am J Hematol. 2005; 79(1): 80-1.”

89. [89] “Go S.W., Kim B.K., Lee S.H., Kim T.J., Huh J.Y., Lee J.M., et al. Successful rechallenge with imatinib in a patient with chronic myeloid leukemia who previously experienced imatinib mesylate induced pneumonitis. Tuberculosis and respiratory diseases. 2013.”

90. [90] “Tamura M., Saraya T., Fujiwara M., Hiraoka S., Yokoyama T., Yano K., et al. High-resolution computed tomography findings for patients with drug-induced pulmonary toxicity, with special reference tohypersensitivity pneumonitis-like patterns in gemcitabine-.”

91. [91] “Лазарева О.В. , Костина И.Э. , Туркина А.Г. Лекарственно-индуцированный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейкозом. Клиническаяонкогематология. 2010; 1(3): 47-52.”

92. [92] “RadaelliF., VenerC., RipamontiF., etal. Conjunctival hemorrhagic events 2087 associated with imatinib mesylate. Int J Hematol. 2007; 86(5): 390-3.”

93. [93] “Berveiller P., Andreoli A., Mir O., Anselem O., Delezoide A.-L., Sauvageon H.,et al. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib. Anti-Cancer Drugs. 2012; 23(7): 754-7.”

94. [94] “Cortes J.E., Abruzzese E., Chelysheva E. The impact of dasatinib on pregnancy outcomes. AmJHematol. 2015; 90(12): 1111-5.”

95. [95] “Сухих Г.Т., Давыдов М.И., Савченко В.Г. Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями. Москва, 2012 г.”

96. [96] “Russell M.A., Carpenter M.W., Akhtar M.S., Lagattuta T.F., Egorin M.J. Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk. J Perinatol. 2000. 27(4): 241-3.”

97. [97] “Breccia M., Cannella L., Montefusco E., Frustaci A., Pacilli M., Alimena G. Male patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib involved in healthy pregnancies: Report of five cases. Leukemia research. 2008; 32(3): 519-20.”

98. [98] G. Marzocchi, F. Castagnetti, S. Luatti, C. Baldazzi, M. Stacchini, G. Gugliotta, M. Amabile, G. Specchia, M. Sessarego, U. Giussani, L. Valori, G. Discepoli, A. Montaldi, A. Santoro, L. Bonaldi, G. Giudici, A. M. Cianciulli, F. Giacobbi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, M. Baccarani, G. Rosti, and N. Testoni, “Variant Philadelphia translocations: Molecular-cytogenetic characterization and prognostic influence on frontline imatinib therapy, a GIMEMA working party on CML analysis,” Blood, vol. 117, no. 25, pp. 6793–6800, 2011.

99. [99] S. Luatti, F. Castagnetti, G. Marzocchi, C. Baldazzi, G. Gugliotta, I. Iacobucci, G. Specchia, L. Zanatta, G. Rege-Cambrin, M. Mancini, E. Abruzzese, A. Zaccaria, M. G. Grimoldi, A. Gozzetti, G. Ameli, M. A. Capucci, G. Palka, P. Bernasconi, F. Palandri, F. Pane, G. Saglio, G. Martinelli, G. Rosti, M. Baccarani, and N. Testoni, “Additional chromosomal abnormalities in Philadelphia-positive clone: Adverse prognostic influence on frontline imatinib therapy: A GIMEMA Working Party on CML analysis,” Blood, vol. 120, no. 4, pp. 761–767, 2012.

100. [100] F. Castagnetti, N. Testoni, S. Luatti, G. Marzocchi, M. Mancini, S. Kerim, E. Giugliano, F. Albano, A. Cuneo, E. Abruzzese, B. Martino, F. Palandri, M. Amabile, I. Iacobucci, G. Alimena, F. Pane, G. Martinelli, G. Saglio, M. Baccarani, and G. Rosti, “Deletions of the derivative chromosome 9 do not influence the response and the outcome of chronic myeloid leukemia in early chronic phase treated with imatinib mesylate: GIMEMA CML working party analysis,” Clin. Oncol., vol. 28, no. 16, pp. 2748–2754, 2010.

101. [101] F. Mitelman, P. G. Nilson, and L. Brandt, “NON-RANDOM KARYOTYPIC EVOLUTION IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA,” Int J Cancer., vol. 18, no. 1, pp. 24–30, 1976.

102. [102] F. Mitelman, “The cytogenetic scenario of chronic myeloid leukemia.,” Lymphoma, vol. 11 Suppl 1, pp. 11–5, 1993.

103. [103] F. Guilhot, “Cytogenetics in CML: more important than you think,” Blood, vol. 127, no. 22, pp. 2661–2662, Jun. 2016.

104. [104] A. Fabarius, A. Leitner, A. Hochhaus, M. C. Mu, B. Hanfstein, C. Haferlach, B. Schlegelberger, M. Jotterand, A. Reiter, S. Jung-munkwitz, U. Proetel, J. Schwaab, W. Hofmann, H. Einsele, A. D. Ho, C. Falge, K. Spiekermann, G. M. Baerlocher, M. Lauseker, M. Pfirrmann, and J. Hasford, “Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML : long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV,” vol. 118, no. 26, pp. 6760–6769, 2011.

105. [105] W. Wang, J. E. Cortes, G. Tang, J. D. Khoury, S. Wang, C. E. Bueso-Ramos, J. A. DiGiuseppe, Z. Chen, H. M. Kantarjian, L. J. Medeiros, and S. Hu, “Risk stratification of chromosomal abnormalities in chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy.,” Blood, vol. 127, no. 22, pp. blood–2016–01–690230, 2016.

106. [106] А. К. М. Мартынкевич И. С., Мартыненко Л. С., Иванова М. П., Огородникова Ю. С., Дзявго Л. А., Москаленко М. В., Усачева Е. И., Удальева В. Ю., Мачюлайтене Е. Р., Мазикова Ю. Ю., Богданова Ю. С., Гончарова О. Д., Криволуцкая М. Н., Поспелова Т. И., Лямкина А. С., “Дополнительные хромосомные аберрации у пациентов с хроническим миелолейкозом,” Гематология и трансфузиология, vol. 52, no. 2, pp. 28–35, 2007.

107. [107] О. Ю. Виноградова, Е. А. Асеева, А. В. Воронцова, А. Г. Туркина, А. Л. Неверова, О. В. Лазарева, Е. Ю. Челышева, Г. А. Гусарова, Т. И. Колошейнова, Л. Ю. Колосова, С. Р. Горячева, М. В. Вахрушева, С. М. Куликов, И. А. Тищенко, Л. В. Дяченко, А. И. Удовиченко, Г. А. Алимова, Е. В. Клеина, Л. А. Гребенюк, М. Л. Коннова, С. Ю. Смирнова, Н. Д. Хорошко, and Е. В. Домрачева, “Влияние различных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках костного мозга на течение хронического миелолейкоза при терапии ингибиторами тирозинкиназ,” Онкогематология, vol. 4, pp. 24–34, 2012.

108. [108] M. Baccarani, M. W. Deininger, G. Rosti, A. Hochhaus, S. Soverini, J. F. Apperley, F. Cervantes, R. E. Clark, J. E. Cortes, H. Hjorth-Hansen, T. P. Hughes, H. M. Kantarjian, D.-W. Kim, R. a Larson, J. H. Lipton, G. Martinelli, J. Mayer, C. M. Martin, J.-L. Steegmann, J. M. Goldman, F. Guilhot, H. Hjorth-Hansen, T. P. Hughes, H. M. Kantarjian, D.-W. Kim, R. a Larson, J. H. Lipton, F.-X. Mahon, G. Martinelli, J. Mayer, M. C. M?ller, D. Niederwieser, F. Pane, J. P. Radich, P. Rousselot, G. Saglio, S. Sau?ele, C. Schiffer, R. Silver, B. Simonsson, J.-L. Steegmann, J. M. Goldman, and R. Hehlmann, “Review Article European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia : 2013,” Blood, vol. 122, no. 6, pp. 872–884, 2013.

109. [109] M. W. N. Deininger, J. Cortes, R. Paquette, B. Park, A. Hochhaus, M. Baccarani, R. Stone, T. Fischer, H. Kantarjian, D. Niederwieser, C. Gambacorti-Passerini, C. So, I. Gathmann, J. M. Goldman, D. Smith, B. J. Druker, and F. Guilhot, “The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in Philadelphia chromosome-negative cells,” Cancer, vol. 110, no. 7, pp. 1509–1519, 2007.

110. [110] S.-E. Lee, S. Y. Choi, J.-H. Bang, S.-H. Kim, E.-J. Jang, J.-Y. Byeun, J. E. Park, H.-R. Jeon, Y. J. Oh, M. Kim, and D.-W. Kim, “The long-term clinical implications of clonal chromosomal abnormalities in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate.,” Cancer Genet., vol. 205, no. 11, pp. 563–71, 2012.

111. [111] Cortes J, Saglio G., Kantarjian H., Baccarani M., et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Na?ve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. Journal Of Clinical Oncology, 34:20, 2016, 2333-2341.107. Kantarjian , Giles F., Bhalla K., et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011 117: 1141-1145.

112. [112] Kantarjian H, Talpaz M, O"Brien S et al. Dose escalation of imatinibmesylate can overcome resistance to standard-dose therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Blood 101(2), 473–475 (2003).

113. [113] Zonder JA, Pemberton P, Brandt H, Mohamed AN, Schiffer CA. The effect of dose increase of imatinibmesylate in patients with chronic or accelerated phase chronic myelogenous leukemia with inadequate hematologic or cytogenetic response to initial treatment. Cancer Res. 9(6), 2092–2097 (2003).

114. [114] Marin D, Goldman JM, Olavarria E, Apperley JF. Transient benefit only from increasing the imatinib dose in CML patients who do not achieve complete cytogenetic remissions on conventional doses. Blood 102(7), 2702–2703 (2003).

115. [115] Kantarjian H, Pasquini R, L?vy V, Jootar S, Holowiecki J, Hamerschlak N, Hughes T, Bleickardt E, Dejardin D, Cortes J, Shah NP.Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant toimatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R)//Cancer. 2009 Sep 15;115(18):4136-47).

116. [116] Hughes TP, Hochhaus A, Kantarjian HM, Cervantes F, Guilhot F, Niederwieser D, le Coutre PD, Rosti G, Ossenkoppele G, Lobo C0, Shibayama H, Fan X, Menssen HD, Kemp C, Larson RA, Saglio G. Safety and efficacy of switching to nilotinib 400 mg twice daily for patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase with suboptimal response or failure on front-line imatinib or nilotinib 300 mg twice daily.//Haematologica. 2014 Jul;99(7):1204-11

Приложение А1. Состав рабочей группы

Афанасьев Б.В., Заслуженный врач РФ, д.м.н., проф., директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО. Конфликт интересов отсутствует.

Абдулкадыров К.М., Заслуженный врач РФ, проф., д.м.н., руководитель клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозгаФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства». Конфликт интересов отсутствует.

Абдуллаев А.О., к.м.н., ст. н. с. лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава Российской Федерации, член MPN&MPNr-EuroNet. Конфликт интересов отсутствует.

Виноградова О.Ю., д. м. н., проф. кафедры гематологии, онкологии и лучевой терапии ГБОУВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет» им. Н.И. ПироговаМЗ России, зав. Московским городским гематологическим центром ГБУЗ ГКБ им. С.П.Боткина, гл. н. сотр. ФГБУ «Федеральный научно-клиничесий центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева» МЗ России, член Российского профессионального общества онкогематологов, Национального гематологического общества (НГО). Награждена грамотой Министерства здравоохранения РФ «За заслуги в области здравоохранения». Конфликт интересов отсутствует.

Голенков А.К., Заслуженный врач РФ, д. м. н., проф., зав. отделением клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф Владимирского, главный гематолог Московской области, эксперт Территориального фонда ОМС Московской области, Росздравнадзора по г. Москве и Московской области, академик РАЕН, член диссертационного Совета Гематологического научного центра, член Ученого Совета МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Член редколлегии журналов «Гематология и трансфузиология», «Российский биотерапевтический журнал», «Онкогематология», Член Экспертного Совета РФ по хроническому миелолейкозу, приглашенный член Европейского Совета Экспертов по множественной миеломе. Награжден медалью ордена «За заслуги перед Отечеством» IIстепени от 21апреля 2012г. Конфликт интересов отсутствует.

Гусарова Г.А., к.м.н., ст.н.с. научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ ГНЦ Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Зарицкий А.Ю., д.м.н., проф. кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад. ИП Павлова" Минздрава РФ, директор Института гематологии ФГБУ "СЗФМИЦ им ВА Алмазова" Минздрава РФ, представитель России в Международном фонде хронического миелолейкоза (International Chronic Myeloid Leukemia Foundation). 2011г. EuropeanLeukemiaNetMeritEward (Почетная грамота от ELN). Конфликт интересов отсутствует.

Кузьмина Л.А., к.м.н., зав. научно-клинического отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, эксперт РАН, член Национального гематологического общества, награждена нагрудным знаком "Отличник здравоохранения". Конфликт интересов отсутствует.

Куцев С.И., д.м.н., директор ФГБНУ "Медико-генетический научный центр" ФАНО России,зав. кафедрой молекулярной и клеточной генетики ГБОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России,главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава России,
председатель правления "Ассоциации медицинских генетиков",
член Президиума правления "Российского общества медицинских генетиков". Конфликт интересов отсутствует.

Ломаиа Е.Г., к.м.н., в. н. с. НИЛ онкогематологии Института гематологии ФГБУ "СЗФМИЦ им В.А. Алмазова". Почетная Грамота Минздрава РФ за заслуги в области здравоохранения за многолетний добросовестный труд от 2013г. Конфликт интересов: Новартис, БМС, Пфайзер - чтение лекций. Новартис, БМС-грантовая поддержка.

Мартынкевич И.С., д.б.н., руководитель лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», член Ученого Совета ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства». Конфликт интересов отсутствует.

Морозова Е.В., к.м.н., доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ПСПбГМУ им. академика И.П. Павлова, член European Leukemia Net (ELN). Конфликт интересов отсутствует.

Обухова Т.Н., к.м.н.,врач-лабораторный генетик, зав.научно-клинической лабораторией кариологии ФГБУ ГНЦ Минздрава России,
членНационального гематологического общества,Российского общества онкогематологов,Европейского общества цитогенетиков,
награждена Почетной грамотой Минздрава РФ. Конфликт интересов отсутствует.

Поспелова Т.И., д. м. н., проф., Заслуженный врач России, проректор по научной работе Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации,зав. кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, руководитель Городского гематологического центра г. Новосибирска, главный гематолог Сибирского ФедеральногоОкруга и Новосибирской области, председатель МОО «Ассоциация врачей-гематологов». Конфликт интересов отсутствует.

Судариков А.Б., д.б.н., зав. лабораторией молекулярной онкологии ФГБУ ГНЦ Минздрава России, эксперт РФФИ, РНФ, ФСВОК. Конфликт интересов отсутствует.

Туркина А.Г., д. м. н., проф., зав. научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФБГУ ГНЦ Минздрава РФ, председатель рабочей исследовательской группы по хроническому миелолейкозу Национального Гематологического Общества (НГО), руководитель Российской группы и член экспертного совета EuropeanLeukemiaNet(ELN), Европейского гематологического общества по изучению лейкозов, член-представитель России в международном комитете по изучению лейкозов и ассоциированных с ним заболеваний, IACRLRD World Committee, член Европейской исследовательской группы по изучению хронического миелолейкоза (EICML), американской ассоциации гематологов ASH (American society of hematology),Сибирского общества гематологов. Награждена грамотой Минздрава РФ в 2012 г. Конфликт интересов отсутствует.

Цаур Г.А., д. м. н., зав. лабораторией молекулярной биологии, иммунофенотипирования и патоморфологии ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», г.Екатеринбург, врач клинической лабораторной диагностики ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», г.Екатеринбург, член Национального общества детских гематологов и онкологов. Конфликт интересов отсутствует.

Фоминых М.С., науч. сотр. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», член EHA, ASH, ELN. Конфликт интересов отсутствует.

Челышева Е.Ю., к.м.н., ст.н.с. научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ ГНЦ Минздрава России. Член Национального гематологического общества, ELN. Конфликт интересов: гранты на участие в научных мероприятиях, чтение лекций - «Новартис Фарма», «Бристоль Майерс Сквибб».

Шуваев В.А., к.м.н., ст.н.с. ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», член Национального гематологического общества. Конфликт интересов: гранты на участие в научных мероприятиях, чтение лекций - «Новартис Фарма», «Бристоль Майерс Сквибб», «Пфайзер».

Шухов О.А., к.м.н., науч.сотр. научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ФГБУ ГНЦ Минздрава России, член Национального гематологического общества, член EHA, ELN. Конфликт интересов: гранты на участие в научных мероприятиях, чтение лекций - «Новартис Фарма», «Бристоль Майерс Сквибб».

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

1. Специалисты гематологи;

2. Специалисты онкологи;

3. Специалисты терапевты;

4. Специалисты акушеры-гинекологи;

5. Студенты медицинских ВУЗов.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• Обзоры опубликованных мета-анализов;

• Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1).

Таблица П1 – Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств

Уровни достоверности доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл.П2)

Таблица П2 – Рейтинговая схема для оценки убедительности рекомендаций

Уровни убедительности рекомендаций	Описание
A	Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
B	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1+
C	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++
D	Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной клинической практики (GoodPracticePoints – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

• Внешняя экспертная оценка;

• Внутренняя экспертная оценка.

Приложение А3. Связанные документы

Виды, формы, условия оказания медицинской помощи при ХМЛ определяются в соответствии с порядком оказания медицинской помощи, приказа МЗ РФ № 930 н. от 29.12.2014г. "Об утверждении Порядка организации оказания высокотехнологичной медицинской помощи с применением специализированной информационной системы", а также с учетом разработанных специалистами стандартов по диагностике и терапии ХМЛ.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

 

 

Приложение В. Информация для пациентов

Глубокоуважаемый ...........!

У Вас выявлено заболевание хронический миелолейкоз (ХМЛ). При развитии этого заболевания возникает клон лейкозных клеток, который вытесняет клетки нормального кроветворения в костном мозге. Лейкозные клетки содержат маркер этого заболевания – филадельфийскую хромосому (Ph+) и/или транскриптBCR-ABL. Данные маркеры выявляются при цитогенетическом исследовании костного мозга или молекулярно-генетическом исследовании периферической крови. ХМЛ нередко выявляется при случайном анализе крови, и клинические симптомы заболевания на момент его диагностики могут отсутствовать. Однако в случае отсутствия специфического лечения неизбежно происходит постепенная прогрессия заболевания.

Для лечения больных ХМЛ применяют современную целенаправленную терапию - препараты ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), что позволяет добиться значительного уменьшения числа лейкозных клеток и определяет благоприятный долговременный прогноз заболевания. В настоящее время в Российской Федерации доступны ингибиторы тирозинкиназ 1 и 2 поколения. Выбор препарата для Вашего лечения терапии осуществляется с учетом фазы заболевания, сопутствующей патологии и побочных эффектов каждого ИТК, в соответствии с современными рекомендациями по терапии ХМЛ. В большинстве случаев ХМЛ выявляется в хронической фазе (ХФ), и лечение проводится амбулаторно. Однако при наличии показаний может осуществляться госпитализация.

Основной принцип терапии ХМЛ - индукция ответа на лечение и подавление клона лейкемических Ph+ клеток с целью снижения риска прогрессии заболевания. Результаты только общего анализа крови после достижения полной гематологической ремиссии не являются достаточно информативными для оценки ответа на терапию. Основными методами оценки объема лейкозного клона и параметрами, характеризующими эффективность терапии при ХМЛ, являются цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования

Ключевым при ХМЛ является своевременное переключение на более эффективные препараты при неудаче терапии первой линии и своевременное решение вопроса вопрос о выполнении аллогенной трансплантации кроветворных клеток костного мозга. Для того, чтобы определить показания к продолжению лечения или к смене терапии, ответ на лечение при ХМЛ определяют как оптимальный, неудача или предупреждение. На каждом сроке наблюдения существуют свои критерии для этих определений.

Оптимальным ответом на лечение при ХМЛ считают: снижение уровня транскрипта BCR-ABL ? 10% через 3 месяца, <1% через6месяцеви ?0,1% через 12 месяцев лечения, а также частичный цитогенетический ответ (Ph+ ?35%) через 3 месяца терапии и полный цитогенетический ответ (ПЦО)к 6 месяцам терапии. Оптимальный ответ при хорошей переносимости лечения, свидетельствует о благоприятном прогнозе и длительной выживаемости без прогрессирования. При оптимальном ответе и длительной выживаемости без прогрессирования, терапия будет продолжена в прежнем режиме.

Неудача терапии предполагает повышенный риск прогрессии заболевания и является основой для обсуждения вопроса о целесообразности изменения терапии. При неудаче терапии в первую очередь необходимо оценить приверженность пациента к лечению, т.е регулярность приема препарата. Критериями неудачи терапии являются: уровень BCR-ABL> 10%, Ph+ >95% и отсутствие гематологического ответа через 3 месяца; BCR-ABL? 10%, Ph+> 35% через 6 месяцев; BCR-ABL? 1%, Ph+> 0% через 12 месяцев. Факторами риска неудачи на 3 месяца терапии является уровень BCR-ABL> 10%, Ph+> 65%. Если недостаточный ответ не связан с нарушением приема препарата будут проводится анализ мутаций гена BCR-При терапии иматинибом будет выполнено переключение на ИТК2 либо повышение дозы иматиниба. Выбор ИТК при изменении лечения будет осуществляться с учетом сопутствующей патологии, побочных эффектов и анализа мутаций BCR-ABL.

К категории предупреждения относятся промежуточные значения ответов. При наличии неблагоприятных факторов и высокой группы риска, для этой категории пациентов рассматривают увеличение дозы или замену ИТК.

Таким образом, эффективность терапии у Вас планируется оценивать через 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения ИТК. В эти сроки запланировано выполнение пункции костного мозга, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование. После достижения ПЦО по результатам цитогенетического исследования (при отсутствии Ph-положительных клеток) ответ на лечение будет оцениваться только молекулярно-генетическим методом, так как он имеет большую чувствительность. Будет регулярно осуществляться забор периферической крови и определение относительной экспрессии BCR-ABL, а пункция костного мозга будет выполняться только в особых клинических ситуациях по решению вашего врача.

На каждом визите к врачу предусмотрено оценивать переносимость терапии ИТК, по результатам беседы с пациентом, физикального осмотра и оценки клинико-лабораторных параметров: общего анализа крови, биохимического анализа крови. В случае возникновения токсичности будут даны дополнительные рекомендации, с учетом степеней токсичности и ее длительности.

В настоящее время ХМЛ относится к тем заболеваниям, которые хорошо контролируются с помощью терапии ИТК. Получение глубокой ремиссии заболевания – так называемого глубокого молекулярного ответа, при котором уровень экспрессии BCR-ABL не определяется, может быть констатировано после нескольких лет терапии. Однако даже при глубоком молекулярном ответе, по современным рекомендациям, показано продолжение лечения ИТК в постоянном режиме, так как даже минимальный объем опухолевого клона может стать источником рецидива при отмене лечения.

Важно отметить, что успех лечения во многом будет зависеть от Вашей приверженности терапии –т.е. следованию рекомендациям специалиста и постоянному приему препаратов, с учетом того, что лечение будет проводиться на протяжении ряда лет. Учитывая оптимистичные результаты длительной выживаемости пациентов (12 летняя общая выживаемость до 85%), существует реальная перспектива общей продолжительности жизни, сопоставимой с таковой в обычной популяции.

В случае развития резистентности заболевания, нечувствительности к проводимому лечению, непереносимости лечения, будут приняты все меры по выбору дальнейшей оптимальной тактике Вашего ведения. Наблюдающие вас врачи всегда готовы оказать Вам консультативную и лечебно-диагностическую поддержку.

Приложение Г.

Приложение Г1

Список препаратов, у которых возможно межлекарственное взаимодействие с ИТК

Наиболее значимые межлекарственные взаимодействия возможны между ИТК и препаратами, удлиняющими интервал QT (таблица 14), а также препаратами, которые являются субстратами цитохрома р450 (таблица 16)

Таблица 14. Список препаратов, удлиняющих интервал QT

Группа препаратов	Названия препаратов
Антиаритмические	Аденозин, Амиодарон, Флекаинид, Хинидин, Соталол;
Противосудорожные	Фелбамат, Фенитоин
Антидепрессанты	Амитриптилин, Циталопрам, Дезипрамин, Доксепин, Имипрамин, Пароксетин, Сертралин;
Антигистаминные	Астемизол, Дифенгидрамин, Лоратадин, Терфенадин;
Антигипертензивные	Индапамид, Мибефрадил, Гидрохлортиазид, Нифедипин;
Противомикробные	Макролиды, Фторхинолоны;
Противоопухолевые	Триоксид мышьяка, Тамоксифен;
Антипсихотические	Хлорпромазин, Клозапин, Дроперидол, Галоперидол, Рисперидон;
Действующие на желудочно-кишечный тракт	Цизаприд, Доласетрон, Октреотид

Таблица 15. Списокнаиболее важных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450

Стимуляторы CYP3A4/5 –препараты, снижающие концентрацию ИТК в плазме	Ингибиторы CYP3A4/5 – препараты, повышающие концентрацию ИТК в плазме
Глюкокортикоиды Гризеофульвин Дексаметазон Дифенин Карбамазепин Оксарбазепин Прогестерон Рифабутин Рифампицин Сульфадимизин Сульфапиразон Троглитазон Фенилбутазон Фенобарбитал Этосуксимид	Амиодарон Анастрозол Азитромицин Циметидин Кларитромицин Клотримазол Циклоспорин Даназол Дексаметазон Дилтиазем Диритромицин Дисульфирам Эритромицин Этинилэстрадиол) Флюоксетин Флювоксамин Гестоден Грейпфрутовый сок Изониазид Итраконазол	КетоконазолМетронидазол Мибефрадил Миконазол (средний) Норфлоксацин Норфлуоксетин Омепразол (слабый) Оксиконазол Пароксетин (слабый) Хинидин Хинин Сертиндол Сертралин Верапамил Зафирлукаст

 

Приложение Г2

Критерии токсичности NCI CTCAE v4.0*

Критерии токсичности NCI CTCAE помогают определить степень токсичности нежелательного явления, с целью определения тактики ведения. В таблице 17 представлены критерии гематологической и негематологической токсичности, которая может наблюдаться при терапии ИТК.

Таблица 16. Критерии токсичности NCI CTCAE v4.0* (избранное)