Миелодиспластический синдром у взрослых. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Миелодиспластический синдром у взрослых

МКБ 10: D46

Год утверждения (частота пересмотра): 2014 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР141

URL:

Профессиональные ассоциации:

Национальное гематологическое общество

Утверждены

На заседании Мультидисциплинарного Экспертного совета по Гематологии в июне 2015г.

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Ключевые слова

миелодиспластический синдром;
рефрактерная анемия;
рефрактерная тромбоцитопения;
рефрактерная нейтропения;
рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами;
рефрактерная цитопения с множественной дисплазией;
рефрактерная анемия с избытком бластов;
острый миелоидный лейкоз;
эритропоэтин;
циклоспорин А;
антитимоцитарный глобулин;
спленэктомия;
децитабин;
азацитидин;
малые дозы цитарабина;
трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Список сокращений

Алло-ТГСК	-	аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
АТГ	?	антитимоцитарный глобулин
ВОЗ	?	Всемирная организации здравоохранения
ИСТ	?	иммуносупрессивная терапия
МДС	?	миелодиспластические синдромы
МДЦ	?	цитарабин в малых дозах/малые дозы цитарабина
МРБ	?	минимальная резидуальная болезнь
ОМЛ	?	острые миелоидные лейкозы
ПР	?	полная ремиссия
РА	?	рефрактерная анемия
РАИБ	?	рефрактерная анемия с избытком бластов
РАКС	?	рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами
РЦМД	?	рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией
ТГСК	?	трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ТПСК	?	трансплантация периферических стволовых клеток
ФАБ	?	классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов
ЦСА	?	циклоспорин А
ЭПО	?	эритропоэтин
EBMT	?	European Society for Blood and Marrow Transplantation
FISH	?	флуоресцентная гибридизация in situ
IBMTR	?	International Bone Marrow Transplant Registry Database
IPSS	?	International Prognostic Scoring System
IPSS-R	?	Revised International Prognostic Scoring System
WPSS	?	WHO classification-based Prognostic Scoring System

Термины и определения

Миелодиспластические синдромы (МДС)-гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации гемопоэтической стволовой клетки и характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острый лейкоз (ОЛ).

Рефрактерная анемия-вариант МДС, для которого характерна анемия ( Нв<100 г/л), чаще нормо или макроцитарного характера, возможно в сочетании с лейкопенией или тромбоцитопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) или костном мозге (<5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется только в клетках красного ряда более, чем в 10%.

Рефрактерная нейтропения-вариант МДС, для которого характерна нейтропения (нейтрофилы <1,8 x109/л), возможно в сочетании с анемией или тромбоцитопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) или костном мозге (< 5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется только в клетках гранулоцитарного ряда более, чем в 10%.

Рефрактерная тромбоцитопения-вариант МДС, для которого характерна тромбоцитопения (тромбоциты <100 x109/л), возможно в сочетании с анемией или лейкопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) или костном мозге (<5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется только в мегакариоцитах более, чем в 10%.

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами - вариант МДС, для которого характерна анемия, чаще нормо или макроцитарного характера, диагностически значимым является обнаружение кольцевых форм сидеробластов в костном мозге более, чем в 15% клеток, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови , при этом дисплазия выявляется в клетках красного ряда более чем в 10%, в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках - менее, чем в 10%.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной (множественной) дисплазией -вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой и дисплазия выявляется более, чем в 10% клеток 2 и более ростков кроветворения.

Рефрактерная анемия с избытком бластов-1—вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты без палочек Ауэра в периферической крови составляют менее 5%, а в костном мозге от 5 до 9%, процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой, так же, как и степень дисплазии.

Рефрактерная анемия с избытком бластов-2—вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты, возможно с палочками Ауэра, в периферической крови составляют от 5 до 19%, в костном мозге от 10 до 19%, процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой, так же, как и степень дисплазии.

МДС с изолированной делецией (5q)- вариант МДС, для которого характерна анемия (Нв<100 г/л), чаще макроцитарного характера, возможно в сочетании с нормальным или повышенным количеством тромбоцитов, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) или костном мозге (<5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках эритроидного ряда и мегакариоцитах, при цитогенетическом исследовании костного мозга определяется изолированная делеция (5q).

МДС-неклассифицируемый – вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности, процент бластных клеток в периферической крови ? 1%, в костном мозге <5%, без абсолютного моноцитоза и увеличения процента кольцевых форм сидеробластов, дисплазия выявляется менее, чем в 10% клеток в 1 и более ростках кроветворения, при этом обнаружены цитогенетические аномалии, патогномоничные для МДС.

Острый лейкоз (ОЛ) - гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации стволой гемопоэтической клетки, и приводящей к увеличению бластных клеток более 20% в костном мозге и/или периферической крови. По направленности бластных клеток ОЛ разделяют на:

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)-миелоидная направленность бластных клеток.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)-лимфоидная направленность бластных клеток.

Дисплазия (от греч. ??? dys -- нарушение + ????? plaseo -- образую) — морфологические отклонения от нормально развития, выявляемые на всех уровнях от клетки до тканей, органов и отдельных частей тела. Под дисмиелопоэзом подразумевают любые количественные, качественные и кинетические нарушения, которые определяются в гемопоэтических клетках и кроветворной ткани костного мозга. При дифференцированном подсчете миелокариоцитов в миелограмме необходимо исследовать не менее 500 ядросодержащих клеток костного мозга, при подсчете лейкоцитов в периферической крови -- не менее 200. Диагностически значимой дисплазией считается, когда доля клеток с признаками дисплазии превышает 10% от 100 подсчитанных эритрокариоцитов, 100 гранулоцитов и не менее 30 мегакариоцитов.

Полная ремиссия—полная нормализация показателей гемограммы (гемоглобин > 110,0 г/л, нейтрофилы ? 1,0 ? 109/л, бластные клетки 0%, тромбоциты > 100,0 х 109/л), бластные клетки в костном мозге <5%, возможна персистирующая дисплазия.

Частичная ремиссия- те же критерии , что и для полной ремиссии, однако бласты в костном мозге более 5 %.

Костно-мозговая ремиссия- снижение бластных клеток в костном мозге до 5 и менее процентов, и это снижение более, чем на 50% от исходных значений, при этом в периферической крови нет полного восстановления показателей гемограммы.

Стабилизация- отсутствие частичной ремиссии, но нет признаков прогрессирования в течение более 8 недель.

Гематологическое улучшение

Эритроидный ответ-повышение цифр гемоглобина на 15 г/л и более, снижение зависимости от трансфузий эритроцитсодержащими компонентами.

Тромбоцитарный ответ - Увеличение чилса тромбоцитов >30х109/л, снижение зависимости от трансфузий тромбоцитных концентратов.

Нейтрофильный ответ - увеличение числа нейтрофилов более, чем на 100% от исходных значений.

Отсутствие эффекта – летальный исход на фоне терапии или прогрессирование заболевания.

Рецидив –возрат количетсва бластных клеток к исходному; снижение на 50% и более числа тромбоцитов и нейтрофилов от максимальных значений во время ремиссии; снижение показателей Нв на 15 г/л и более, появление трансфузионной зависимости от эритроцитсодержащих компонентов.

Прогрессия заболевания- Увеличение количества бластных клеток более, чем на 50% и переход из первоначального варианта МДС в более продвинутый (РА в РЦМД, РЦМД в РАИБ -1, РАИБ-1 в РАИБ-2), при этом в анализах крови может отмечаться снижение показателей на 50% от максимальных значений и снижение Нв более, чем на 20г/Л, появление трансфузионной зависимости. При стабильных показателях бластных клеток усугубление цитопении так же является признаком прогрессии заболевания.

Трансформация/прогрессия в ОМЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга или периферической крови более 20 % бластных клеток.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом цитогенетическими методами не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным. При уменьшении количества клеток с хромосомными нарушениями минимум на 50% оценивается как частичный цитогенетический ответ.

Полихимиотерапия — наиболее оправданное сочетание цитостатических препаратов, которое позволяет добиться максимально положительного эффекта, в частности полной ремиссии, у онкогематологических больных.

Иммуносупрессивная терапия—комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно в течение года и более, включающий антитимоцитарный глобулин, циклоспорин, и другие методы иммуносупрессивной терапии, позволяющий добиться максимально положительного эффекта и длительной выживаемости больных гипопластичными формами МДС.

Трансплантация гемопоэтических клеток крови—под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, костного мозга и пуповинной (плацентарной) крови.

Эритроцитсодержащие компоненты- компоненты донорской крови, содержащие эритроциты ( эритроцитная масса, эритроцитная взвесь и т.д.).

Тромбоцитный концентрат – компонент донорской крови, содержащий тромбоциты.

Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острые миелоидные лейкозы (ОМЛ).[1,2]

1.2 Этиология и патогенез

В 80-90 % случаев этиология МДС неизвестна, в 10-15 % развитию заболевания предшествовала цитостатическая и/или лучевая терапия, которая проводилась по поводу системного поражения соединительной ткани или другого онкогематологического или онкологического процесса. Среди факторов, воздействие которых увеличивает риск развития миелодиспластического синдрома, можно выделить курение, контакт с бензином, инсектицидами, пестицидами, органическими веществами.

Изучение патогенеза МДС на протяжении нескольких десятков лет позволило выделить несколько основополагающих этапов развития этих заболеваний. Воздействие повреждающих факторов на плюрипотентные стволовые гемопоэтические клетки (ГСК) приводит к формированию клонального кроветворения, включающего все клеточные линии, реактивное изменение стромального микроокружения и лимфатической системы, их взаимное воздействие с ГСК, что приводит к увеличению пролиферации и апоптоза в костном мозге. Появление новых мутацияй способствует дальнейшей клональной эволюции уже имеющегося патологического клона, что сопровождается уменьшением апоптоза и трансформацией в острый лейкоз.[1,2]

1.3 Эпидемиология

В Европе и США заболеваемость в общей популяции составляет около 4-5 случаев на 100 тыс. населения в год. Более 80 % пациентов – это люди старше 60 лет. После 60 лет частота увеличивается до 20-50 случаев на 100 тыс. человек в год. В целом в Европе ежегодно диагностируют примерно 25 тыс. новых случаев. Учитывая неуклонное «старение» населения Европы, полагают, что число пациентов с МДС будет в ближайшие десятилетия лишь возрастать.[1,2,3,4,5]

Статистических данных о заболеваемости и распространенности МДС в России нет.

1.4 Кодирование по МКБ 10

Миелодиспластические синдромы (D46)

D46.0 –Рефрактерная анемия без сидеробластов , так обозначенная;

D46.1 –Рефрактерная анемия с сидеробластами;

D46.2 - Рефрактерная анемия c избытком бластов

D46.3 -Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации

D46.4 -Рефрактерная анемия неуточненная

D46.7- Другие миелодиспластические синдромы

D46.9- Миелодиспластический синдром неуточненный

1.5 Классификация

МДС следует классифицировать в соответствии с актуальными критериями ВОЗ, 2008 года[6] .

Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией:

- рефрактерная анемия (РА);

- рефрактерная нейтропения (РН);

- рефрактерная тромбоцитопения (РТ)
Рефрактерная анемия с «кольцевыми» сидеробластами (РАКС)
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД
Рефрактерная анемия с избытком бластов -1 (РАИБ-1)3
Рефрактерная анемия с избытком бластов -2(РАИБ-2)4
МДС с изолированной делецией (5q).
МДС неклассифицируемый (МДС-Н)

Критерии диагноза представлены в таблице №1.

Таблица №1. ВОЗ –классификация МДС.

Нозологическаяформа	Изменения в гемограмме	Изменения в костном мозге
Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией: рефрактерная анемия (РА); рефрактерная нейтропения (РН); рефрактерная тромбоцитопения (РТ)	Одно или 2-х ростковая цитопения1 Бласты - нет или < 1%2 Моноциты < 1 х 109/л	Дисплазия в одном ростке кроветворения ? 10% клеток < 5% бластных клеток < 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с «кольцевыми» сидеробластами (РАКС)	Анемия Бласты – нет	Дисплазия только клеток эритроидного ряда < 10% клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков с признаками дисплазии < 5% бластных клеток ? 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)	Цитопения Бласты – нет или < 1%2 Палочки Ауэра – нет Моноциты < 1,0 х 109/л	Дисплазия ? 10% клеток двух или более гемопоэтических линий < 5% бластов < 15% кольцевых сидеробластов Нет палочек Ауэра
Рефрактерная анемия с избытком бластов -1 (РАИБ-1)3	Цитопения Бласты <5% Палочки Ауэра - нет Моноциты <1,0 х 109/л	Моно- или мультилинейная дисплазия 5-9% бластов Нет палочек Ауэра
Рефрактерная анемия с избытком бластов -2 (РАИБ-2)4	Цитопения Бласты 5-19% Палочки Ауэра ±3 Моноциты < 1 х 109/л	Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения Бластные клетки 10-19% Палочки Ауэра ±3
МДС с изолированной делецией (5q)	Анемия Бласты ? 1% Тромбоциты в норме или повышены	Дизэритропоэз Бластные клетки <5% Нормальное или увеличенное количество одноядерных мегакариоцитов Нет палочек Ауэра Изолированная делеция (5q)
МДС неклассифицируемый (МДС-Н)	Цитопения Бласты ? 1%2 Палочки Ауэра – нет	Дисплазия менее чем в 10% клеток в 1 или более ростках кроветворения в сочетании с цитогенетическими аномалиями, характерным для МДС5 Бластные клетки < 5% Нет палочек Ауэра

Примечания:

1. 2-х ростковая цитопения иногда встречается. Случаи с панцитопенией классифицируются как МДС-Н.

2. Если в ПКМ бласты < 5%, в периферической крови бласты 1%, то этот вариант заболевания относится к МДС-Н.

3. Если в ПКМ бласты < 5%, в периферической крови бластов 2-4%, то этот вариант заболевания относится к РАИБ-1.

4. Если в ПКМ бласты < 10%, в периферической крови бласты < 5%, но в бластных клетках есть палочки Ауэра, то этот вариант заболевания относится к РАИБ-2.

5. Несбалансированные аномалии кариотипа: -7 или del(7q), -5 или del(5q), i(17q) или t(17p), -13 или del (13q), del(11q), del(12p) или t(12p), del(9q), idic(X)(q13).

Сбалансированные аномалии кариотипа: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26,2;q22,1), t(1;3)(p36,3;q21,2), inv(3)(q21q26,2), t(2:11)(p21;q23), t(6:9)(p23;q34).

Не рассматриваются как окончательное доказательство МДС: +8, del(20q), -Y. [6]

1.6 Клинические признаки

Основные клинические проявления МДС не специфичны, и наиболее часто обусловлены как количественными, так и качественными изменениями системы кроветворения: цитопенический синдром (анемический синдром, геморрагический синдром, лейкопения) инфекционные осложнения, В-симптомы, спленомегалия, аутоиммунные проявления.

Анемический синдром – анемические жалобы (слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, сердцебиение) могут быть разной степени выраженности и встречаются в 80- 90% случаев МДС.

Геморрагический синдром— клинически значимая тромбоцитопения в анализах крови отмечена в 25-70 % случаев, геморрагические проявления в дебюте заболевания отмечены в 15-30% (петехиальные высыпания на коже и слизистых, носовые, десневые, маточные, почечные и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в склеры и головной мозг), отражают не только степень тромбоцитопении, но и тромбоцитопатии.

Инфекционные осложнения-увеличение частоты инфекционных осложнений ( 10-40%) обусловлено нейтропенией и дисфункцией гранулоцитов, которая проявляется нарушением фагоцитарной адгезии, хемотаксисом. Наиболее частыми из инфекционных проявлений являются бактериальные пневмонии, абсцессы кожи и оппортунистические инфекции, включая вирусные, пневмоцистные, микобактериальные.

Спленомегалия — селезенка может быть увеличена незначительно, на 1-2 см.

В-симптомы—снижение массы тела, субфебрилитет в вечернее время, потливость, боли

Аутоиммунные проявления ~ в 10% МДС манифестирует с аутоиммунного процесса: системный васкулит, некротический панникулит, серонегативный артрит, ревматическая полимиалгия, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, перикардит, плеврит. [1,2,3,4,5]

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При МДС специфических жалоб не существует. Наиболее часто поводом для обращения являются анемические жалобы (слабость, утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам), реже геморрагический синдром и инфекционные осложнения, продолжительность анамнеза от 1 месяца до нескольких лет [1,2,3,4,5]. При сборе анамнеза необходимо обращать внимание на время появления первых жалоб, динамику развития заболевания, наличие сопутствующей патологии, профессиональные вредности и условия жизни больного, ранее проводимую терапию по поводу других заболеваний, особенной онкогематологический , аутоиммунных и др.

2.2 Физикальное обследование

Осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, слизистых; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции ЦНС, сердца, легких, печени, органов эндокринной системы. костно-суставной системы. [1,2,3,4,5]

2.3 Лабораторная диагностика

Ведущими симптомами МДС являются цитопении, которые диагностируют при стойком снижении гематологических показателей ниже пороговых значений: Hb < 100 г/л; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов < 100 х 109/л. Все диагностические процедуры направлены на исключение реактивных цитопений или других клональных заболеваний кроветворной системы. При дифференциальной диагностике необходимо учитывать анамнестические данные о возможной предшествующей химиотерапии, облучении, иммунотерапии, лечении препаратами радиоактивного йода, профессиональных вредностях, связанными с воздействием вредных веществ (особенно бензола), потреблении алкоголя, курении, склонности к спонтанным кровотечениям и инфекциям. У молодых пациентов необходимо принять во внимание состояния, указывающие на наследственные нарушения гемопоэза, такие как анемия Фанкони и заболевания связанные с нарушением длины теломер (наследственный дискератоз, апластическая анемия и др.). Для пожилых больных необходимо исключить вторичный характер изменений, в первую очередь ассоциированный с солидными опухолями.

Дисплазия ростков миелопоэза неклонального характера может быть обусловлена целым спектром этиологических факторов.

1. Дизэритропоэз может наблюдаться при:

В12/фолат-дефицитных анемиях; врожденной дизэритропоэтической анемии;

аутоиммунных гемолитических анемиях;
пароксизмальной ночной гемоглобинурии;
алкогольной интоксикации;
вирусных инфекциях (гепатиты В и С, ВИЧ, ЭБВ, парвовирус B19);
инфекционных заболеваниях (милиарный туберкулез, малярия, лейшманиоз)
отравлении бензином, свинцом и другими тяжелыми металлами;
как проявление паранеопластической реакции, в том числе при вовлечении костного мозга при лимфомах/лейкозах;
аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит);
дефиците меди и/или избыточном поступлении цинка с пищей.

2. Дисгранулопоэз может наблюдаться:

при использовании лекарственных препаратов (Г-КСФ, иммунодепрессанты);
при вирусных инфекциях (ВИЧ, ЭБВ);
как проявление паранеопластической реакции;
после химиотерапии в период восстановления костного мозга.

3. Дисмегакариоцитопоэз может наблюдаться:

при ВИЧ-инфекции;
реактивном/паранеопластическом миелофиброзе;
при трансплантации костного мозга и после проведенной химиотерапии.

Спектр лабораторных исследований, который поможет в верификации диагноза МДС, представлен ниже.

После полного терапевтического обследования больного, исключившего «вторичный» характер цитопении, необходимо проведение гематологического обследования, которое включает в себя:

морфологическое исследование периферической крови и костного мозга для оценки аномалий клеток периферической крови и клеток предшественников;
трепанобиопсию костного мозга;
цитогенетическое исследование для выявления хромосомных аномалий.

Первичное подтверждение МДС целесообразно проводить в специализированных гематологических центрах (отделениях). Для адекватной верификации диагноза и оценки динамики течения болезни требуются повторные исследования костного мозга через несколько недель, месяцев или даже лет.

В случае если дисплазия присутствует в костном мозге лишь в одном из ростков кроветворения менее, чем в 10% клеток, нет увеличения количества бластов в периферической крови или костном мозге, кольцевые сидеробласты составляют менее 15% от эритроидных предшественников и не выявлено цитогенетических аномалий, то до окончательной верификации диагноза МДС рекомендовано выполнить повторное исследование костного мозга через 3-6 мес., в зависимости от динамики клинических проявлений. Такие пациенты, как правило, имеют умеренную цитопению, и быстрое прогрессирование заболевания у них маловероятно. Диагноз рефрактерной анемии (РА) является правомочным, если после 6 мес. наблюдения не было диагностировано любое другое гематологическое или негематологическое заболевание, которое могло бы объяснить появление цитопении.

Для верификации диагноза, определения варианта заболевания и выбора тактики терапии необходимо полное терапевтическое и гематологическое обследование [1,2,3,4,5]

Рекомендуется исследование клинического анализа крови +тромбоциты +ретикулоциты [1,2,4,5]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, и на всем протяжении наблюдения с частотой от ежедневного определения до 1 раза в 3-6 месяцев.

При частом определении, например, для определения показаний к трансфузионной терапии донорскими компонентами крови можно использовать короткий анализ крови, без лейкоцитарной формулы.

Рекомендуется клинический анализ мочи [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Рекомендуется биохимический анализ крови: общий белок, альбумины и глобулины, мочевина, креатинин, билирубин общий и прямой; активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), холестерин, триглицериды, глюкоза; [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, и на всем протяжении наблюдения с частотой от еженедельного определения до 1 раза в 3-6 месяцев.

Рекомендуется исследование сывороточных показателей метаболизма железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин, насыщение трансферрина железом -НТЖ) [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания , и на всем протяжении наблюдения с частотой 1 раз в 3-6 месяцев или после каждой десятой трансфузии донорскими эритроцитам..

Рекомендуется исследование содержания витамина В12 в сыворотке и фолатов в сыворотке и эритроцитах ( желательно) [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания , и на всем протяжении наблюдения при прогрессии анемии/цитопении.

Рекомендуется исследование уровня сывороточного эритропоэтина ( ЭПО) [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, желательно до начала трансфузионной терапии эритроцитсодержащими компонентами и перед началом терапии эритропоэтином.

Рекомендуется прямая проба Кумбса, исследование гаптоглобина[1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, и на всем протяжении наблюдения при появлении клинико-лабораторной картины развития гемолитической анемии.

Рекомендуется исследование крови на наличие ПНГ-клона методом высокочувствительной проточной цитометрии. [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, и на всем протяжении наблюдения при появлении клинико-лабораторной картины развития гемолитической анемии и для оценки эффективности терапии иммуносупрессивными препаратами.

Рекомендуется исследование коагулограммы (АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов) [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, и на всем протяжении наблюдения с различной частотой, обязательно перед оперативными вмешательствами, установкой ЦВК, проведением курса специфической терапии МДС.

Рекомендуется иммунохимическое исследование белков сыворотки с определением иммуноглобулинов классов G, A, M, парапротеинов, криоглобулинов, С-реактивного белка (СРБ) [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания и при развитии тяжелых инфекционных осложнений в процессе терапии МДС.

Рекомендуется исследование маркеров воспаления соединительной ткани (АСЛ-О, ревматоидный фактор, Анти-ДНК) [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания.

Рекомендуется определение антител к ВИЧ, проведение кардиолипиновой пробы ( RW) [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания и не менее 1 раза в год в дальнейшем.

Рекомендуется определение сывороточных маркеров гепатитов В и С (HBsAg и антитела к HCV) [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания и не менее 1 раза в год в дальнейшем.

Рекомендуется определение репликации вирусов гепатитов В и С в сыворотке крови. [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания , при появлении клинико-лабораторных данных за наличие вирусного гепатита.

Рекомендуется определение репликации вирусов группы герпеса в сыворотке крови ( вирус цитомегалии, вирус простого герпеса 1-2 типа, вирус герпеса 6 типа, вирус Эпштейна-Барра) [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, при появлении клинико-лабораторных данных за наличие вирусной инфекции и для оценки эффективности противовирусной терапии.

Рекомендуется определение антител класса Ig M и IgG к вирусам группы герпеса в сыворотке крови (вирус цитомегалии, вирус простого герпеса 1-2 типа, вирус герпеса 6 типа, вирус Эпштейна-Барра) [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Рекомендуется определение репликации парвавируса В19[1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: данное исследование необходимо проводить при анемии и суженном красном ростке менее 10%

Рекомендуется исследование фракции гемоглобина (электрофорез гемоглобина) [1]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: пациентам в дебюте заболевания, однако выполнение данного вида исследования возможно только в научных центрах и /или в рамках научных исследований.

Рекомендуется исследование меди, свинца и цинка в сыворотке крови[15]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для больных в дебюте заболевания, у которых при цитохимическом исследовании эритрокариоцитов определяются кольцевые формы сидеробластов более, чем в 15%.

Рекомендуется исследование гормонов щитовидной железы [1,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания для исключения гипотиреоза.

Рекомендуется цитологическое исследование костного мозга с подсчетом % дисплазии в каждом ростке кроветворения [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, при динамическом наблюдении, при оценке эффективности терапии и при прогрессии заболевания.

В соответствии с текущими рекомендациями ВОЗ (2008) при оценке дисплазии кроветворных клеток следует придерживаться ряда общих правил. При дифференцированном подсчете миелокариоцитов в миелограмме необходимо исследовать не менее 500 ядросодержащих клеток костного мозга, при подсчете лейкоцитов в периферической крови – не менее 200. Мазки для оценки дисплазии должны быть приготовлены ex tempora, а при использовании образцов, содержащих антикоагулянты, срок их хранения не должен превышать 2 часов. Мазки рекомендуется окрашивать по методу Май-Грюнвальда или Романовского-Гимзе.

Диагностически значимой дисплазией считается, когда доля клеток с признаками дисплазии превышает 10% от 100 подсчитанных эритрокариоцитов, 100 гранулоцитов и не менее 30 мегакариоцитов.

Рекомендуется цитохимическое исследование клеток красного ряда -окраска на железо по Перлсу для выявления кольцевых сидеробластов. [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, при красном ростке более 10%, при прогрессии заболевания и для оценки эффективности терапии.

К кольцевым сидеробластам относят эритрокариоциты с 5 и более перинуклеарно расположенными гранулами митохондриального железа, которые охватывают не менее 1/3 окружности ядра.

Кольцевые сидеробласты могут определяться в разном количестве при различных вариантах МДС, не только при РАКС, например, при РЦМД, РАИБ и даже при злокачественных новообразованиях негемопоэтической природы, апластической и мегалобластных анемиях, однако, это не имеет клинического значения.

Рекомендуется цитогенетическое исследование клеток костного мозга. [1,2,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем пациентам в момент диагностики заболевания, при оценке эффективности терапии и при прогрессии заболевания. Цитогенетический анализ играет ключевую роль в верификации диагноза МДС. Хромосомные аномалии наблюдаются у 50--60% больных. Наиболее частыми одиночными аберрациями являются del(5q), моносомия 7 или del (7q), трисомия 8 и del (20q). Для оценки особенностей кариотипа, по возможности, должно быть проанализировано не менее 20 метафаз, которые должны быть описаны в соответствии с рекомендациями Международной системы по цитогенетической номенклатуре человека (An International ystem for Human Cytogenetic Nomen-clature, Для выявления аномального клона необходимо определить, по крайней мере, в двух метафазах дополнительные хромосомы или их структурные изменения, а потерю (утрату) хромосомы не менее чем в трех. Под комплексными аномалиями кариотипа понимают случаи с тремя или большим числом независимых изменений, выявленных не менее чем в двух метафазах.

Рекомендуется FISH –исследование (флуоресцентная in situ гибридизация) с зондами к 5, 7, 8, 3 хромосомам.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В случае если стандартное цитогенетическое исследование не было выполнено, например, вследствие отсутствия метафаз или других технических трудностей, анализ следует дополнить FISH (флюоресцентная in situ гибридизация) тестами. Кроме того, этот метод может быть полезен для выявления сложных аберраций. С помощью FISH аномалии могут быть обнаружены в 15% случаев с нормальным кариотипом. Рекомендуемые ДНК-зонды для диагностики МДС -- 5q31, cen7, 7q31, cen8, TP53, 20q, Несмотря на то, что FISH очень чувствительный метод, его следует применять обоснованно. Полноценный скрининг на наличие хромосомных аберрации не может осуществляться только с помощью этой методики. Стандартное цитогенетические исследование при МДС является строго обязательным. Использование FISH с целью выявления хромосомных аномалии рекомендуется в случае повторяющихся неудач при проведении стандартного цитогенетического исследования и у пациентов с нормальным кариотипом.

Однако выполнение данного вида исследования возможно только в научных центрах или в лабораториях с выкоким профессиональным уровнем достат и /или в рамках научных исследований.

Рекомендуется гистологическое исследование костного мозга, желательно с 2-х сторон [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –1)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, для оценки эффективности терапии и при прогрессии заболевания. При дифференциальной диагностике МДС на материале трепанобиоптатов костного мозга в каждом случае должны быть оценены: клеточность; состояние стромы с оценкой ретикулинового фиброза) признаки гемосидероза и миелодисплазии;

Рекомендуется иммуногистохимическое исследование костного мозга[1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: при сложных ситуациях, для верификации гистологической картины. пациентам в дебюте заболевания, для оценки эффективности терапии и при прогрессии заболевания. Однако выполнение данного вида исследования возможно только в научных центрах и /или в рамках научных исследований

Иммуногистохимические исследования при МДС проводят на срезах парафиновых блоков трепанобиоптатов костного мозга. Антитела к CD34 применяют для визуализации и полуколичественной оценки клеток с бластной морфологией вне зон эндоста; антитела к CD61/СD42b для идентификации клеток мегакариоцитарного ростка, выявления мегакариобластов, мегакариоцитов небольших размеров с гиполобулярными ядрами, микроформ. При ИГХ-исследовании можно выявить снижение экспрессии TdT+, CD19+ и PAX5+, что характерно для МДС; признаки моноцитарной дифференцировки при «левом сдвиге» гранулоцитарного ростка при дифференциальной диагностике с хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ), заболеванием из группы МДС/МПЗ.

Рекомендуемая панель антител для ИГХ-исследования при дифференциальной диагностике МДС следующая:

-- гранулоцитарный росток -- миелопероксидаза (для МДС характерно снижение интенсивности экспрессии миелопероксидазы и количества положительных клеток);

-- моноцитарный росток -- CD14, CD68 (PG-M1), CD163, лизоцим;

-- эритроидный росток -- гемоглобин, CD71, гликофорин A или С;

-- мегакариоцитарный росток -- CD61, CD42b, CD34;

незрелые клетки с бластной морфологией -- CD117/CD34 (в сочетании с CD71 для визуализации незрелых эритроидных предшественников).

Рекомендуется иммунофенотипирование клеток костного мозга. [1,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Проточная цитометрия позволяет определить конкретные изменения клеток отдельных ростков кроветворения костного мозга. Ни один изолированный иммунофенотипический параметр не доказал свою диагностическую значимость для МДС, но с помощью анализа комбинаций отдельных признаков можно отличить это заболевание от других цитопений с достаточно высокой чувствительностью и приемлемой специфичностью. Принимая во внимание объективные трудности, в настоящее время рекомендовать данный метод диагностики на территории РФ не представляется возможным. Проточная цитометрия пока остается в рамках исследовательской работы.

всем пациентам в дебюте заболевания и при прогрессии заболевания. Однако выполнение данного вида исследования возможно только в научных центрах.

Рекомендуется молекулярное исследование периферической крови или костного мозга для выявления мутаций генов ( ТР53, ASXL1, ETV6, RUNX1, JAK2, SF3B1) [1,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии всем пациентам в дебюте заболевания и при прогрессии заболевания. Однако выполнение данного вида исследования возможно только в научных центрах и /или в рамках научных исследований.

Рекомендуется молекулярное исследование периферической крови или костного мозга для выявления мутаций генов (RUNX1, GATA2)
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется исследование крови на тест с диэпоксибутаном [1,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии всем молодым пациентам моложе 40 лет в дебюте заболевания, при семейных случаях МДС, ОМЛ и для исключения конституциональных аплазий кроветворения. Однако выполнение данного вида исследования возможно только в научных центрах и /или в рамках научных исследований.

Рекомендуется определение HLA-специфичности по антигенам I и II класса пациентов с МДС и потенциальных родственных доноров, HLA –типирование по высокому разрешению (PCR-SBT), при отсутствии родственного донора или в случае, когда есть расхождения по HLA-гаплотипам с сиблингами [1,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарии: Пациентам с МДС группы промежуточного-1, -2 и высокого риска по IPSS, которые могут рассматриваться в качестве кандидатов для трансплантации аллогенных стволовых клеток (алло-ТГСК) должно быть выполнено типирование по HLA-комплексу гистосовместимости. Рекомендуется типирование пациентов с МДС и потенциальных родственных доноров костного мозга и стволовых гемопоэтических клеток по HLA- антигенам I и II класса с целью поиска идентичных по антигенам тканевой совместимости пар для проведения трансплантации. Также целесообразно типирование реципиентов, не имеющих потенциальных родственных доноров, для осуществления поиска неродственного донора в Российском и Международном Регистрах.

2.4 Инструментальная диагностика

Инструментальные метолы исследования позволяют проводить дифференциальную диагностику цитопенического синдрома и при МДС выявить наличие сопутствующей патологии [1,2,3,4,5]

Рекомендуется выполнение УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, включая печень, селезенку, поджелудочную железу, желчный пузырь, лимфатические узлы, в том числе и периферические. [1,4,5]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется УЗИ щитовидной железы. [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания и на каждом последующем этапе лечения.

Рекомендуется УЗИ органов малого таза для женщин и предстательной железы для мужчин. [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания.

Рекомендуется УЗИ молочных желез или маммография. [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания

Рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки в 2 проекциях или КТ грудной клетки [1].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания и на каждом последующем этапе лечения.

Рекомендуется выполнить ЭФГС [1].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания.

Рекомендуется выполнить колоноскопию [1].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания.

Рекомендуется КТ головного мозга, МРТ головы [1].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания.

Рекомендуется ЭКГ [1].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания и на каждом последующем этапе лечения.

Рекомендуется Эхо-КГ [1].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: всем больным в дебюте заболевания и на каждом последующем этапе лечения при наличии показаний.

Рекомендуется рентгенография, или КТ или МРТ определенных отделов костно-суставной системы при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах [1]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

2.5 Дополнительные исследования

Рекомендуется консультации специалистов: Осмотр - окулиста, невропатолога (по показаниям), кардиолога, гинеколога, уролога, маммолога, гепатолога (по показаниям), гастроэнтеролога (по показаниям), ревматолога (по показаниям), эндокринолога (по показаниям), онколога ( по показаниям), отоларинголога (по показаниям) [1]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: всем пациентам в дебюте заболевания, для исключения заболеваний, протекающих с цитопеническим синдромом. В процессе терапии при наличии показаний.

3. Лечение

МДС является чрезвычайно гетерогенной группой заболеваний, начиная от форм с почти нормальной продолжительностью жизни и заканчивая вариантами, сходными по течению с ОМЛ. Риск-адаптированная стратегия лечения является обязательным условием при такой разнородности. Прогностические факторы можно разделить на те, которые касаются характеристик самого пациента, и те, которые определяются особенностями конкретного варианта МДС.

К сожалению, необходимо признать, что в настоящее время нет универсальной прогностической шкалы, которая включала бы в себя все значимые для МДС параметры (морфологический вариант, спленомегалию, ЛДГ, ?2-микроглобулин, ферритин и т.д.), и в этой связи при принятии решения о выборе тактики терапии можно оценивать прогноз сразу по нескольким шкалам (IPSS, IPSS-R, WPSS). В основном научные доказательства эффективности и безопасности доступных терапевтических опций получены в клинических исследованиях, в которых стратификация пациентов проводилась на основе системы IPSS. Как следствие этого, все фактические рекомендации по лечению основываются на разделении больных на группы именно согласно IPSS, что позволяет Российскому экспертному сообществу рекомендовать ее в качестве базового инструмента при формулировании диагноза и выборе терапевтического подхода. Также следует еще раз подчеркнуть, что для формирования более четкого представления о течении заболевания и выбора оптимального терапевтического воздействия настоятельно рекомендуется выполнять повторное обследование пациентов, а не основываться на одиночных результатах.

Для пациентов с неоцененным в силу технических причин кариотипом при выборе терапевтического режима следует принимать во внимание морфологический вариант МДС по классификации ВОЗ, количество бластных клеток в костном мозге и динамику их изменения, клеточность костного мозга и тяжесть цитопений. [1]

Выбор терапии зависит от возраста пациента, варианта МДС, принадлежности к группе риска, наличия и тяжести сопутствующей патологии, наличия HLA-совместимого донора. На сегодняшний день, несмотря на несколько предложенных прогностических шкал, наиболее используемый в рутинной практике – это шкала IPSS, однако в Научных центрах все больше используется шкала IPSS-R.

В терапии МДС с учетом особенностей патогенеза и разнородности заболевания существует несколько направлений, однако наиболее эффективными и признанными во всем мире являются:

симптоматическая терапия

заместительная терапия компонентами крови (донорские эритроциты, донорские тромбоциты, СЗП)
хелаторная терапия
стимуляторы гемопоэза
антибиотическая терапия

цитостатическая терапия

полихимиотерапия (ПХТ) по программам лечения ОМЛ
низкодозная химиотерапия
гипометилирующие препараты

иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

АТГ
ЦСА
Леналидомид
Спленэктомия

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. [1,2,3,4,5]

Единственным методом биологического излечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, однако только в 5-10% случаев удается реализовать эту программу, в связи с отсутствием HLA-идентичного донора и соматическим статусом пациента.

При лечении больных МДС допускается сочетании данных видов терапии, а так же ее последовательного назначения в связи с неэффективностью и /или прогрессией заболевания. Так у одного больного возможно проведение иммуносупрессивной терапии и при прогрессии в РАИБ -1 или РАИБ-2 назначение гипометилирующих препаратов или ПХТ.

Неоднородность МДС осложняет так же и оценку ответа на терапию. В 2000 г. Международная рабочая группа (IWG) определила стандартизованные критерии ответа при МДС. В последующем они были пересмотрены и обновлены в 2006 г. (табл.2). Критерии IWG определяют различные аспекты ответа с учетом целей лечения и включают в себя полную (ПР) и частичную ремиссию (ЧР), цитогенетический ответ (ЦО), гематологические улучшения (ГУ) и качество жизни (КЖ). Использование этих критериев рекомендовано как для клинической практики, так и при проведении клинических исследований. [10]

Таблица 2. Оценка эффективности терапии (IWG 2006) [3]

Вид ответа

Критерии

Полная ремиссия

Костный мозг: 5% и менее бластных клеток с нормальным созреванием всех типов клеточных линий; возможна персистирующая дисплазия

Периферическая кровь: Hb ? 110 г/л, тромбоциты ? 100 ? 10⁹/л, нейтрофилы ? 1,0 ? 10⁹/л, бластные клетки 0%

Частичная ремиссия

Все критерии полной ремиссии соблюдаются за исключением того, что количество бластных клеток в костном мозге снизилось на 50% и более от исходного значения, но остается более 5%.

Клеточность и морфология не актуальны

Костно-мозговая ремиссия

Костный мозг: 5% и менее бластных клеток и их количество в процессе терапии снизилось на 50% и более от исходного значения

Периферическая кровь: если наблюдается гематологическое улучшение, его следует добавлять к костно-мозговому ответу

Стабилизация

Отсутствие частичной ремиссии, но нет признаков прогрессирования в течение более 8 нед.

Без эффекта

Летальный исход на фоне терапии или прогрессирование заболевания, характеризующиеся усугублением цитопении, увеличением количества бластных клеток в костном мозге или прогрессирование в более «продвинутый» морфологический вариант МДС по сравнению с тем вариантом, что был до терапии

Рецидив после полной или частичной ремиссии

Необходимо наличие хотя бы 1 из следующих признаков:

– процент бластных клеток вернулся к исходному значению до лечения;

– снижение на 50% и более от максимального количества гранулоцитов или тромбоцитов во время ремиссии/ответа;

– снижение концентрации Hb на 15 г/л и более или присоединение трансфузионной зависимости

Цитогенетический ответ

Полный: исчезновение хромосомных изменений и отсутствие новых

Частичный: уменьшение количества клеток с хромосомными нарушениями минимум на 50%

Прогрессия заболевания

Для больных с количеством бластных клеток:

менее 5% – увеличение на 50% и более, т.е. более 5%;

5–10% – увеличение на 50% и более, т.е. более 10%; 10–20% – увеличение на 50% и более, т.е. более 20%;

20–30% – увеличение на 50% и более, т.е. более 30%.

Наличие любого из следующих признаков:

– снижение количества гранулоцитов или тромбоцитов как минимум на 50% от максимального значения во время ремиссии/ответа;

– снижение концентрации Hb на 20 г/л и более;

– зависимость от трансфузионной терапии.

Гематологическое улучшение

Критерии ответа (ответ должен сохраняться не менее 8 нед)

Эритроидный ответ (исходно менее 110 г/л)

Повышение Hb на 15 г/л и более;

Снижение абсолютного числа единиц переливаемой эритроцитной массы, по крайней мере, на 4 единиц в течение 8 нед по сравнению с исходным числом переливаемых единиц за предшествующие 8 нед;

При оценке интенсивности трансфузионной терапии необходимо учитывать трансфузии, выполненные при Hb ? 90 г/л

Тромбоцитарный ответ (исходно менее 100 ? 10⁹/л)

Абсолютное число тромбоцитов увеличивается ? 30 ? 109/л, при исходных значениях более 20? 109/л;

увеличение с менее 20 ? 10⁹/л до более 20 ?10⁹/л и минимум на 100%

Нейтрофильный ответ (исходно менее 1,0 ? 10⁹/л)

Увеличение на 100% и увеличение абсолютного числа нейтрофилов до более 0,5 ? 10⁹/л

Прогрессия или рецидив после гематологического улучшения

Доказательство хотя бы одного из следующих признаков:

– снижение на 50% и более от максимального количества гранулоцитов или тромбоцитов;

– снижение Hb на 15 г/л и более;

– трансфузионная зависимость

Перед назначением какого-либо лечения и для оценки динамики развития МДС

Рекомендуется динамическое наблюдение -«Наблюдай и Жди» [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Взрослые пациенты с первичным МДС, из группы низкого риска по IPSS, с бессимптомной цитопенией не нуждаются в лечении и лишь требуют регулярного обследования. Пациенты из группы промежуточного-1 риска по IPSS, с бессимптомной цитопенией, без избытка бластов и неблагоприятных цитогенетических аномалий также не требуют лечения, и могут лишь наблюдаться (рекомендация уровня D). Выжидательная стратегия может измениться в будущем, в случае разработки безопасных методов лечения, способных влиять на прогноз. Необходимо подчеркнуть, что пациенты должны понимать, что безопасность наблюдательного подхода зависит от регулярности мониторинга. Целью динамического наблюдения является раннее распознавание признаков усугубления цитопении, увеличения числа бластных клеток в крови или костном мозге, а также оценка эволюции кариотипа.

3.1 Консервативное лечение

Рекомендуется проведение заместительной терапии эритроцитсодержащими компонентами [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Данные о показаниях к использованию трансфузии эритроцитов при МДС носят ограниченный характер. Зависимость от заместительной терапии эритроцитной массой у больных МДС ассоциируется с плохим прогнозом и, как правило, объясняется более агрессивным характером течения болезни, собственно тяжелой анемией и токсичностью, связанной с трансфузиями. Уровень гемоглобина ниже 90 г/л для мужчин и 80 г/л для женщин является независимым фактором прогноза, связанным с сокращением ОВ и высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений. В одном недавно опубликованном проспективном исследовании 2 фазы было показало, что трансфузионная тактика, направленная на поддержание уровня гемоглобина в пределах 120 г/л оказывала такой же положительный эффект на качество жизни, как и лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз.

Таким образом, цель заместительной терапии эритроцитной массой заключается в компенсировании симптомов анемии, связанных с ишемическим повреждением органов и улучшение качества жизни. Никакой конкретный уровень гемоглобина не может быть рекомендован в качестве порогового и определяющего показания к трансфузионной поддержке. Решение следует принимать на основании имеющихся у пациента симптомов и сопутствующих заболеваний. Формализуя вышесказанное можно, в общем, рекомендовать трансфузии эритроцитной массы всем пациентам с падением гемоглобина ниже 80 г/л и с клиническими симптомами умеренной анемии (рекомендация уровня D). Трансфузии донорских эритроцитов необходимо проводить с учетом фенотипа по резус-фактора.

Рекомендуется проведение заместительной терапии тромбоцитными концентратами [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Уровень тромбоцитов, при котором у больных МДС возникают геморрагические осложнения, четко не определен и варьирует от пациента к пациенту. Имеющиеся данные о показаниях к трансфузии тромбоцитов при МДС крайне ограничены.

Профилактическая трансфузия тромбоцитов рекомендуется пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 10,0 х 109/л или при уровне ниже 20,0 х 109/л при наличии любого фактора риска для развития кровотечения (лихорадка, инфекция, быстрое снижение тромбоцитов, инвазивные процедуры), при условии, что тромбоцитопения преходящая. Многолетняя тромбоцитопения не нуждается в регулярных профилактических трансфузиях тромбоцитов (рекомендация уровня D).

Рекомендуется проведение хелаторной терапии деферазироксом**[1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: У пациентов, которым регулярно проводятся трансфузии эритроцитной массы неизменно развиваться вторичная перегрузка железом. Цельная кровь содержит около 0,47 мг/мл железа, в то время как чистые эритроцитные взвеси не менее 1,16 мг/мл. Получается, что одна единица эритроцитной массы содержит от 200 до 250 мг железа, а перегрузка может возникнуть уже после 20-25 переливаний. Вторичный гемосидероз внутренних органов и зависимость от трансфузионной поддержки отчетливо коррелируют с ограниченной выживаемостью. По европейским данным, касающимся судьбы почти 3 тыс. пациентов с МДС, медиана ОВ больных с исходной зависимостью от трансфузий составила 19 мес., при возникновении зависимости в процессе эволюции заболевания – 60 мес., в то время как, у больных которым она не требовалась – 96 мес. (p < 0,0001). Косвенным биохимическим маркером перегрузки железом условно принято считать повышение уровня ферритина сыворотки крови более 1000 нг/мл. Превышение этого порога отчетливо коррелирует с ограниченной ОВ (HR 52,4; p < 0,0001) и повышенным риском трансформации в ОМЛ (HR 6,6; p < 0,0001).

Предполагается, что наибольший выигрыш от применения хелаторной терапии получают трансфузионнозависимые пациенты с МДС низкого и промежуточного-1 риска. Для этой категории больных характерна относительно большая продолжительность предстоящей жизни и поэтому может реализоваться эффект данной терапии в виде улучшении ОВ.

Таким образом, терапию хелаторами железа следует рассматривать в качестве необходимой опции трансфузионнозависимым пациентам с МДС с морфологическими вариантами РА, РАКС, РЦМД и 5q-синдром. Уровень ферритина сыворотки при этом должен быть более 1000-1500 нг/мл, с тенденцией к увеличению, что наблюдается примерно после трансфузии 20-25 единиц эритроцитной массы (рекомендация уровня D). Необходимо отметить, что уровень ферритина необходимо определить в дебюте заболевания и отслеживать в динамике. Исследование феррокинетики проводится не ранее, чем через 14 дней после последней трансфузии донорских эритроцитов, вне инфекционного эпизода. Больным с МДС, которые являются потенциальными кандидатами на алло-ТГСК, также рекомендуется проведение терапии хелаторами железа до начала режима кондиционирования (рекомендация уровня D). При выборе препарата для конкретного пациента, как правило, ориентируются на удобство его применения и сочетаемость с другими видами лечения.

Рекомендуемая начальная доза деферазирокса составляет 20 мг/кг/сутки, а при выраженной перегрузке железом 30 мг/кг/сутки. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (125, 250 и 500 мг). Контроль за эффективностью хелаторной терапии проводят ежемесячно ориентируясь на уровень ферритина в крови. Доза препарата пересчитывается каждые 3-6 мес.

Рекомендуется проведение терапии эритропоэзстимулирующими препаратами (ЭСП) - Эпоэтин альфа **, Эпоэтин бета **[1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –2)

Рекомендуется проведение терапии эритропоэз стимулирующими препаратами (ЭСП) - Дарбэпоэтин альфа** [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарии: Применительно к МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS одной из подходов лечения рефрактерных анемий является назначение препаратов, стимулирующих эритропоэз. Применение эритропоэтинов (эпоэтин ? и ?, дарбэпоэтин ?) позволяет повысить концентрацию гемоглобина, улучшить качество жизни больных, отказаться или частично снизить потребность в заместительной терапии эритроцитсодержащими компонентами. Частота ответа на монотерапию эритропоэтинами (ЭПО) при МДС без учета показателей эндогенного ЭПО невысока и не превышает 20%. Назначение препаратов, стимулирующих эритропоэз, необходимо осуществлять только после измерения концентрации эндогенного ЭПО (!). При его содержании в сыворотке крови более 500 мЕ/мл терапия эритропоэтинами бесполезна. Также крайне низка вероятность получения ответа на эритропоэтины при обнаружении «узкого» (менее 10%) красного ростка при анализе миелограммы. С учетом приведенных критериев эффективность может составлять около 60%.

Таблица 3. Рекомендации по назначению ЭСП

Препараты	Стартовые дозы эритропоэтинов (ЭПО)	При отсутствии эффекта через 6-8 недель удваивают дозу ЭПО и/или добавляют Г-КСФ 300 мкг в неделю*
Эпоэтин альфа	150 ед./кг 3 раза в неделю 40000 ед. 1 раз в неделю	300 ед./кг 3 раза в неделю 60000 ед. 1 раз в неделю
Эпоэтин бета	150 ед./кг 3 раза в неделю 30000 ед. 1 раз в неделю	300 ед./кг 3 раза в неделю 60000 ед. 1 раз в неделю
Дарбэпоэтин альфа	150 мкг (2,25 мкг/кг) 1 раз в неделю 500 мкг (6,75 мкг/кг) 1 раз в 3 недели	300 мкг (4,5 мкг/кг) 1 раз в неделю Дозу не увеличивают

Примечание:

*Нет повышения уровня Hb ? 10 г/л и/или снижения зависимости от гемотрансфузий.

При достижении целевого уровня Hb 120-130 г/л эритропоэтины отменяют.

В случае отсутствия ответа после повышения дозы эритропоэтина и/или добавления Г-КСФ в течение 6-8 недель терапию останавливают.

Таким образом, по мнению Экспертного сообщества, пациентам с МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS, с умеренной и тяжелой анемией (гемоглобин < 100 г/л), низким уровнем эндогенного эритропоэтина (< 500 мЕ/мл) и/или с ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (менее 2 единиц эритроцитной массы в месяц) следует начинать терапию препаратами эпоэтина альфа или бета в начальной дозе 30-60 тысяч МЕ в неделю. В целом, доказательная база, касающаяся применения при МДС дарбэпоэтина альфа, уступает таковой для эпоэтина альфа или бета в плане количества и объемов исследования. Тем не менее, предполагается, что использование эквивалентных доз этого препарата сопоставимо по клинической эффективности с таковой эпоэтина альфа или бета.

Рекомендует проведение терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) в сочетании с ЭСП. [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарии: Вероятность ответа на комбинированную терапию с помощью рчЭПО и Г-КСФ выше у пациентов с низким уровнем эндогенного эритропоэтина (< 500 мЕ/мл) и ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (< 2 единиц эритроцитсодержащих компонентаов в месяц). При наличии 2 неблагоприятных признаков вероятность ответа составляет 7%, одного – 23%, а при их отсутствии – 74%.

Следует подчеркнуть, что сочетанное применение рчЭПО и Г-КСФ наиболее эффективно у больных РАКС при отсутствии ответа на монотерапию эритропоэтином.

Не рекомендует использование Монотерапия Г-КСФ у больных МДС [1,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарии: монотерапия Г-КСФ в настоящее время не рассматривается как самостоятельное лечение нейтропении у больных МДС.

Рекомендуется проведение курса индукционной терапии по программам ОМЛ с использованием различных сочетаний следующих препаратов:

-цитарабин**

-идарубицин**

-митоксантрон **

-флюдарабина **

-меркаптопурин**

-филграстим **[1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Самым часто применяемым режимом индукционной терапии является сочетание цитарабина и антрациклинов (схема «7+3»). В исследованиях в основном тестировались стандартные дозы цитарабина (Ara-C) 100-200 мг/м2 каждые 12-24 часа в течение 5-10 дней в комбинации с антрациклинами (идарубицин, даунорубицин, митоксантрон), аналогами нуклеотидов (флударабин) или ингибиторами топоизомеразы (топотекан, этопозид). В разных исследованиях частота ПР варьировала от 24 до 79%, Таким образом, индукционная химиотерапия должна рассматриваться как терапия выбора для пациентов без подходящего донора, моложе 65 лет и имеющих в костном мозге ? 10% бластов и без неблагоприятных цитогенетических аберраций (рекомендация уровня B). Всем пациентам, которые достигли полной ремиссии после индукционной химиотерапии без тяжелых осложнений, должна быть проведена постремиссионная химиотерапия (рекомендация уровня B).

В РФ наибольший опыт накоплен по проведению курсов 7+3 с идарубицином и FLAG-Например, программа, которая используется в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, состоит из трех курсов 7+3 (цитарабин 100 мг/м2 2 раза в день 1-7 дни, идарубицин 12 мг/м2 1-3 дни) с последующей трехлетней поддерживающей терапией по схеме 5+5 (цитарбин+6-меркаптопурин)

Рекомендует проведение курса малых доз цитарабина (МДЦ) **[1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарии: Лечение малыми дозами цитарабина (МДЦ) часто используется в нашей стране в качестве метода выбора у пожилых пациентов с МДС с РАИБ-1 и -2 при нормо- или гиперклеточной морфологии костного мозга. Общепринятым в РФ режимом использования МДЦ является назначение препарата в дозе 10 мг/м2 ( чаще 20 мг )х 2 раза в день подкожно в течение 21-28 дней. Вероятность достижения полной ремиссии у пациентов с РАИБ-2 существенно выше, если длительность курса была не менее (!) 23 дней. Обнаружение по данным трепанобиопсии костного мозга гипо- или аплазии кроветворной ткани может скорректировать выбор терапевтического подхода: длительность терапии МДЦ может быть уменьшена до 10-14 дней (и доза цитарабина может быть редуцирована до 10 мг 2 раза в день) Интервалы между циклами составляют 28-30 дней, а терапия проводится вплоть до прогрессирования или появления признаков неприемлемой токсичности, но не более 3 лет. Применение МДЦ наиболее целесообразно у больных с нормальным кариотипом или с благоприятными аберрациями.

Рекомендует проведение курса низких доз мелфалана **[1,2]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств –3)

Комментарии: Использование малых доз мелфалана было исследовано в двух проспективных когортных исследованиях, которые суммарно включали 42 пациента с МДС высокого риска. Общий ответ при этом составил 38-40%, а токсичность была минимальной. Вероятность ответа на терапию была самой высокой у пациентов с гипоклеточным костным мозгом, избытком бластов и нормальным кариотипом.

Рекомендует проведение терапии меркаптопурином **[1]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств –3)

Комментарии: У больных с МДС, протекающим с бластозом, возможно осуществление терапии меркаптопурином. Препарат назначают в дозе 60 мг/м2 per os за 2 приема в постоянном режиме с коррекцией дозы или отменой при развитии глубокой цитопении. При снижении числа лейкоцитов менее 3,0 х 109/л доза препарата снижается на 25%, менее 2,0 х 109/л на 50%, а при падении до уровня менее 1,5 х 109/л отменяется до восстановления показателей, когда лечение можно будет возобновить. Терапия меркаптопурином, как правило, рассматривается исключительно в качестве паллиативного подхода..[1,2]

Рекомендуется проведение терапии гипометилирующими препаратами: Азацитидин**, Децитабин [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Азацитидин (5-азацитидин) и децитабин (5-аза-2?-дезоксицитидин) относятся к оригинальному классу химиотерапевтических препаратов – гипометилирующих агентов или ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, фермента, отвечающего за метилирование вновь синтезируемой ДНК.

В свете отсутствия прямых сравнительных исследований между азацитидином и децитабином невозможно сделать окончательное суждение о преимуществе одного препарата по отношению к другому.

Терапия гипометилирующими агентами показана:

-пациентам МДС промежуточного -2 и высокого риска, которые не являются кандидатами для интенсивной «ОМЛ-подобной» химиотерапии или аллогенной ТГСК;

-пациентам МДС промежуточного -2 и высокого риска, в качестве индукционной терапии перед проведением алло-ТГСК.

Азацитидин назначается в дозе 75 мг/м2 подкожно 1 раз в сутки в дни 1-7 каждые 28 дней. При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии необходимо оценивать после 6 курса. При положительном ответе (полная, частичная или костномозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии кроветворения или прогрессии заболевания, при отсутствии эффекта или прогрессии показана смена тактики терапии. Децитабин можно использовать в 2 режимах введения:

мг/м2 в виде 60-минутной инфузии 1 раз в день в дни 1-5 каждые 28-35 дней или

мг/м2 х 3 раза в день в виде 3-часов в/в инфузии в дни 1-3, каждые 6 недель.

При отсутствии прогрессии заболевания эффективность терапии следует оценивать после 4 курсов. При положительном ответе (полная, частичная или костно-мозговая ремиссия, гематологическое улучшение) терапию следует продолжить до момента развития выраженной гипоплазии кроветворения или прогрессии заболевания.

Рекомендуется проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии: антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ) **, -циклоспорин А (ЦСА)** [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Определенное сходство клинических и морфологических проявлений гипопластических форм МДС и апластической анемии, а также клинические наблюдения, касающиеся эффекта иммуносупрессивного воздействия у отдельных больных, легли в основу тестирования антитимоцитарного глобулина (АТГ) в качестве метода терапии в двух исследования 2 и 3-й фаз. По объединенным данным этих проектов ответили на терапию 30% больных с количеством бластных клеток в костном мозге менее 5%. В ситуации РАКС или РАИБ вероятность ответа незначительна. В конечном счете, возраст менее 60 лет, группа низкого риска по IPSS, гипоклеточная морфология костного мозга, небольшой период предшествующей трансфузионной терапии и экспрессия HLA-DR15 являются факторами вероятного ответа на иммуносупрессивную терапию (ИСТ). Наилучшие результаты дает комбинированная терапия АТГ и ЦСА.

На основе имеющихся данных, комбинированную ИСТ с помощью АТГ и орального приема циклоспорина А в течение 6 мес. следует рассматривать в качестве выбора для пациентов моложе 60-65лет, с количеством бластных клеток в костном мозге менее 5%, нормальным кариотипом или трисомией 8 хромосомы, гемотрансфузионной зависимостью менее 2 лет, которые не являются кандидатами на лечение ростовыми факторами, или терапия которыми оказалась неэффективной, с генотипом HLA-DR15, минимальным ПНГ-клоном (рекомендация уровня A).

На основании опыта Российских исследовательских центров представляется возможным рекомендовать проведение монотерапии циклоспорином А для той же категории пациентов, а так же пациентам с благоприятными вариантами кариотипа и трисомией 8. Проведение ИСТ больным МДС может начинаться с назначения циклоспорина А в дозе 5 мг/кг/ сут. per os , разделив дозу препарата на 2 приема. При его неэффективности в течение 3-6 мес. целесообразно проведение курса антитимоцитарного глобулина в дозе 20 мг/кг/сут в дни 1-5 в виде длительной внутривенной инфузии с последующим возобновлением приема циклоспорина А. Возможным вариантом лечения является начало терапии с введения АТГ в дозе 20 мг/кг/сут. в течение 5 дней с последующим назначением циклоспорина А. При отсутствии эффекта от комбинированной ИСТ в течение 6-9 мес. и отсутствии прогрессии заболевания в виде увеличения бластных клеток и появление новых цитогенетических изменений, возможно выполнение спленэктомии или повторного курса АТГ. Общая длительность терапии для пациентов, ответивших на циклоспорин А, должна составлять не менее 24 мес. (рекомендация уровня С). Иммуносупрессивная терапия наиболее оправдана при гипоклеточной морфологии костного мозга (рекомендация уровня С). Имеющиеся на сегодняшний момент доказательства не позволяют рекомендовать какую-либо поддерживающую терапию пациентам, ответившим на комбинированную иммуносупрессивную терапию.

Рекомендуется проведение терапии леналидомидом#** (в Российской Федерации препарат зарегистирован для лечения больных Множественной миеломой ) [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарии: В ходе проведения исследований была доказана высокая эффективность леналидомида у пациентов с МДС с del(5q). Механизм действия препарата при МДС объясняется прямым цитостатическим воздействием на патологический клон клеток с del(5q) и стимулирующим эффектом в отношении нормальных эритроидных клеток костного мозга. Независимость от трансфузий была документирована в 61 и 70% случаев (p > 0,05). Медиана времени до достижения ответа составила 4,6 (разброс 1-49) недель. У больных МДС без del(5q), эффективность несколько ниже 25 - 27% случаев.

Применение леналидомида наиболее оправдано у трансфузионнозависимых пациентов с МДС с del(5q) (максимум с одной благоприятной поломкой) или увеличения числа бластных клеток менее 10%, из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, которые не являются кандидатами на терапию эритропоэтинами или не получили эффекта от их применения. Леналидомид назначается в дозе 10 мг р.о. в 1-21 дни, каждые 28 дней. Оптимальная продолжительность терапии леналидомидов не определена, но, по всей видимости, должна быть ограничена временем до момента начала прогрессирования или 24 мес. общей продолжительности лечения в случае сохраняющегося ответа. В связи с тем, что Леналидомид в РФ не зарегистрирован с показаниями для больных МДС, то назначение его необходимо осуществлять по решению врачебной комиссии.

Рекомендуется проведение трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) [1,2,3,4,5]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Рекомендации по проведению алло-ТГСК у пациентов с МДС опираются на проспективные рандомизированные и нерандомизированные, а также групповые исследования. По данным Международного регистра по трансплантации костного мозга (IBMTR). основанном на анализе 387 взрослых пациентов с МДС, которым была выполнена алло-ТГСК от HLA-идентичного сиблинга, кумулятивная смертность, связанная с трансплантацией, составила 32% в течение 1 года и 37% в течение 3 лет, кумулятивная частота рецидивов 17% и 23%, ОВ – 53% и 40%, соответственно. Фаза заболевания является существенным фактором, влияющим на прогноз. Количество бластных клеток в костном мозге и риск по IPSS показали обратную зависимость с безрецидивной выживаемостью после трансплантации. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов из группы низкого или промежуточного-1 риска IPSS в течение 5 лет составила 60%, промежуточного-2 – 36-44% и для высокого риска – 28-30%.

Проспективных данных по выбору самого оптимального времени для проведения трансплантации нет. Оптимальные сроки для выполнения алло-ТГСК от HLA-совместимого донора при МДС определены в анализе клинических решений IBMTR. В этом исследовании было показано, что продолжительность жизни у пациентов, из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, была выше, когда трансплантация был отсрочена во времени, но выполнялась до трансформации в ОМЛ. Напротив, для больных из групп промежуточного-2 и высокого риска, именно немедленная трансплантация существенно улучшает показатели выживаемости. Привлечение неродственного донора в случае отсутствия совместимого по системе HLA родственного донора не приводит к увеличению летальности.

Риск заболевания в соответствии с IPSS, возраст и наличие сопутствующей патологии, оцененное по индексу коморбидности ТГСК (HCT-CI) являются наиболее значимыми клиническими данными, при рассмотрении вопроса о проведении пациенту аллогенной ТГСК.

Возраст на момент трансплантации является одним из самых важных прогностических факторов. По данным EBMT смертность пациентов со всеми морфологическими вариантами МДС, связанная с трансплантацией, составила 30% для пациентов моложе 20 лет, 43% – 20-40 лет и 50% для таковых старше 40 лет.

Проведение аллогенной ТГСК должно быть совместным решением врача и пациента, поскольку его отношение к риску является определяющим.

В целом , пациенты 65-70 лет с МДС промежуточного-2 или высокого риска по IPSS, точно также, как и промежуточного-1 риска с избытком бластов или цитогенетически неблагоприятными аномалиями должны рассматриваться в качестве кандидатов на аллогенную ТГСК (рекомендация уровня B). К сожалению, опыт выполнения аллогенной ТГСК у пациентов с МДС в РФ ограничен возрастом 65 лет, в связи, с чем указанные ограничение должны быть приняты как основные после оценки риска по IPSS при принятии решения о выполнении данной процедуры.

3.2 Хирургическое лечение

Рекомендуется выполнение спленэктомии [1]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Спленэктомия у больных МДС в странах ЕС применяется редко, в основном у больных с глубокой тромбоцитопенией. В РФ накоплен опыт выполнения спленэктомии у 33 больных МДС. Чаще операция проводилась при гипоклеточной морфологии костного мозга (75%). В 16 (48%) случаях до спленэктомии проводилась комбинированная иммуносупрессивная терапия. В 6 (18%) случаях документировано увеличение размеров селезенки более 15 х 8 см. Как эффект от проведения спленэктомии у 16 (48%) пациентов отмечено снижение зависимости от гемотрансфузий.

У больных МДС с гипоплазией кроветворения (РА/РАКС/РЦМД) из группы низкого и промежуточного-1 риска в возрасте старше 50 лет спленэктомия может быть включена в план диагностических мероприятий для исключения вторичного характера гипоплазии костного мозга: хронический активный гепатит, лимфома селезенки. При исключении другой патологии больным с подтвержденным диагнозом МДС начинают иммуносупрессивную терапию с помощью циклоспорина А (ЦСА). Спленэктомию включают в программу лечения больных МДС с гипоплазией кроветворения в любом возрасте, если комбинированная ИСТ (ЦСА+АТГ) неэффективна и нет признаков прогрессии МДС (повышение процента бластных клеток, повышение клеточности костного мозга и появление новых цитогенетических аномалий). Спленэктомию желательно выполнять лапароскопическим доступом.

4. Реабилитация

Для больных МДС основным видом реабилитации является организация психологической помощи. (Школа психологической помощи, Пациентские организации) .

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика

Рекомендуется соблюдать предписания гематолога по лечению и не заниматься самолечением, исключить инсоляцию, посещение сауны /бани и физиотерапевтические процедуры. При наличии вредных условий труда- желательна смена условий работы. [1,2]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: к вредным условиям труда относятся: работа, связанная с тяжелым физическим и значительным нервно-психическим напряжением, воздействием токсических агентов, вибрации; пребыванием на высоте, обслуживанием движущихся механизмов, вождением транспортных средств, диспетчерские профессии и т.п.

5.2 Динамическое наблюдение

Рекомендуется: Постоянное динамическое наблюдение у гематолога рекомендовано в течение всей жизни. [1]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: график диспансерного наблюдения не отработан, устанавливается индивидуально каждым врачом для каждого пациента в зависимости от варианта МДС, возраста пациента и наличия сопутствующей патологии.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Факторы, связанные с пациентом

Отдельные параметры, характеризующие соматический статус пациента, могут влиять на естественное течение болезни и принятие терапевтических решений. К таким факторам относятся возраст, соматический статус, сопутствующие заболевания, физические резервы, нутритивный и психический статус пациента.

Продвинутый возраст является при МДС независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Коррекция на возраст при оценке вероятности долгосрочной выживаемости была предоставлена для большинства прогностических систем. Тем не менее, хронологический возраст может отличаться от биологического, что необходимо учитывать при выборе тактики терапии.

Высокая частота сопутствующих заболеваний - обычное явление у пожилых людей. Одно или несколько сопутствующих заболеваний исходно встречается более чем у половины пациентов с МДС, что оказывает значительное влияние на выживаемость. Болезни сердца – это самые частые сопутствующие заболевания, определяющие коморбидность больных МДС. Сердечно-сосудистые осложнения наиболее выражены у пациентов с тяжелой анемией и трансфузионной зависимостью.

Проблемы, связанные с наличием сопутствующих заболеваний, по-разному проявляются у пациентов с МДС из групп низкого и высокого риска. У пациентов с МДС из группы низкого риска, сопутствующие заболевания влияют на прогноз, непосредственно увеличивая риск смерти, не связанной с трансформацией в острый лейкоз. И, наоборот, у пациентов из группы высокого риска, клиническое значение нетяжелой сопутствующей патологии не так велико по сравнению с неблагоприятным прогнозом самого МДС. Однако, и у этих больных, коморбидность влияет на результаты лечения, ограничивая выбор возможных вариантов терапии.

Для прогнозирования влияния сопутствующих заболеваний на конечные результаты при выполнении трансплантации аллогенных кроветворных клеток (алло-ТГСК) был разработан «Индекс коморбидности при трансплантации костного мозга» (HCT-CI). Указанный инструмент призван учесть сопутствующие заболевания, существующие перед проведением алло-ТГСК, и используется для прогнозирования результатов трансплантации и стратификации пациентов с МДС и ОМЛ. Помимо HCT-CI существует еще ряд оценочных систем, которые были протестированы у пациентов с МДС, в частности индексы общего профиля Чарльсон и индекс коморбидности взрослых.

С практических позиций наибольший интерес представляет МДС-специфичный индекс коморбидностей (MDS-CI), для определения которого необходимо оценить функциональное состояние и/или наличие поражения сердца, печени, почек и легких, активных или излеченных солидных опухолей (табл. 4).

Таблица 4. Шкала коморбидности для больных МДС (MDS-CI)

Сопутствующие заболевания	Баллы
Болезни сердца:	2
Аритмия
Заболевания клапанов
Ишемическая болезнь или инфаркт миокарда
Застойная сердечная недостаточность
Поражение печени средней и тяжелой степени:	1
Цирроз
Фиброз
Персистирующая гипербилирубинемия >1,5 х ВГН или АСТ/АЛТ > 2,5 х ВГН
Поражение легких тяжелой степени:	1
Диффузная способность и/или объем форсированного выдоха за 1 сек. ? 65% или диспноэ в покое или необходимость в оксигенации	1
Болезни почек:	1
Персистирующая креатининемия >2 мг/дл
Гемодиализ
Трансплантация
Солидная опухоль:	1
Опухоль в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи	1

По сумме баллов, присвоенных каждому показателю, определяется прогностический вариант MDS-CI: низкий (0), промежуточный (1-2) и высокий (? 3 баллов). Последующее применение индекса коморбидности позволяет стратифицировать больных из группы низкого и промежуточного риска (но не высокого и очень высокого) на группы с разной выживаемостью. При прочих равных условиях высокое значение индекса MDS-CI как увеличивает риск смерти от причин, не связанных с трансформацией в острый лейкоз (HR 2,46; p < 0,001), так и уменьшает показатели ОВ в целом (HR 2,09; p < 0,001).

Таким образом, учет факторов, связанных как с заболеванием, так и с самим пациентом значительно улучшает прогностическую мощность отдельных моделей, особенно в группах низкого риска. [11]

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	Выполнен клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, ретикулоцитов и тромбоцитов на анализаторе и по мазку.	Да/Нет	1	А
2	Выполнен биохимический анализ крови	Да/Нет	1	А
3.	Выполнена коагулограмма	Да/Нет	1	А
9.	Выполнен анализ крови на ЭПО	Да/Нет	2	А
10.	Выполнен анализ крови на ПНГ-клон	Да/Нет	2	B
11.	Выполнен анализ крови на исследование феррокинетики , витамин В12 и фолиевую кислоту	Да/Нет	2	А
12.	Выполнены ревмапробы (Волчаночный антикоагулянт,антинуклеарный фактор,антитела к двуспиральной ДНК)	Да/Нет	2	B
13.	Выполнено ПЦР-иследование и Антитела к герпес-вирусам	Да/Нет	2	А
14.	Выполнена проба Кумбса	Да/Нет	2	А
15.	Выполнен иммунохимический анализ крови/мочи	Да/Нет	2	А
16.	Выполнено исследование гормонов щитовидной железы	Да/Нет	2	А
17.	Выполнена миелограмма	Да/Нет	1	A
18.	Выполнено цитохимическое исследование клеток красного ряда	Да/Нет	1	А
19.	Выполнено цитогенетическое исследование костного мозга	Да/Нет	1	A
20.	Выполнена трепанобиопсия	Да/Нет	1	А
21.	Выполнено УЗИ брюшной полости, лимф. узлов, щитовидной железы	Да/Нет	1	А
22.	Выполнена рентгенография/КТ грудной клетки.	Да/Нет	1	А
23.	Выполнена консультация врача-гинеколога и врача-маммолога или консультация врача-уролога	Да/Нет	1	А
24.	Выполнена КТ головного мозга	Да/Нет	1	А
25.	Выполнена ЭФГС	Да/Нет	1	А
26.	Выполнен колоноскопия	Да/Нет	1	А
27.	Выполнена ЭКГ	Да/Нет	1	А
28.	Выполнена Эхо-КГ	Да/Нет	1	А
29.	Проведена Терапия Эритропоэз стимулирующими препаратами для больных с ЭПО<500 Ед/мл с частотой трансфузий ЭК<2	Да/Нет	2	А
30.	Проведена иммуносупрессивная терапия (при гипоплазии кроветворения)	Да/Нет	2	А
31.	Проведена хелаторная терапия при ферритине >1500 нг/мл после 20 трансфузии ЭК.	Да/Нет	2	А
32.	Проведено HLA-типирование пациентов<60 лет из группы неблагоприятного прогноза и решение вопроса о возможности ТГСК	Да/Нет	2	D
33.	Проведена химиотерапия ( низкодозная химиотерапия, ПХТ, гипометилирующие приепаты)	Да/Нет	1	A

Список литературы

Кохно А.В., Паровичникова Е.Н., Михайлова Е.А., Савченко В.Г. Миелодиспластические синдромы и апластическая анемия. В руководстве «Программное лечение заболеваний системы крови. Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови» / ГНЦ МЗ РФ; [под ред. В.Г. Савченко]. - Москва: Практика. - 2012. Стр. 83-150.
Ширин А.Д., Френкель М.А. Миелодиспластические синдромы. Руководство для врачей « Клиническая онкогематология» под редакцией Волковой М.А., ОАО «Издательство «Медицина»-2007, стр. 502-551.
Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2015 Update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2015; 90(9): 831-41.
Malcovati L., Hellstr?m-Lindberg E., Bowen D., Ad?s L., Cermak J., Del Ca-izo C., et. al.; European Leukemia Net. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood. 2013; 122(17): 2943-2964
Greenberg P.L., Stone R.M., Al-Kali A., Bejar R., Bennett J.M., Bloomfield C.D., et al. NCCN ( National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myelodysplastic syndromes. Version 1.2016
Vardiman JW, Thiele J, Arber D.A, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; 114(5): 937-951.
Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M., Fenaux P., Morel P., Sanz G., et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997; 89(6): 2079-88.
Greenberg P., Tuechler H., Schanz J.,Sanz G., Garcia-Manero G., et al. Revised International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. Blood, 2012, 120, №12, р. 2454-65.
Malcovati L., Della Porta M., Strupp C., et al. Impact of the degree of anemia on the outcome of patients with myelodysplastic syndrome and its integration into the WHO classification -based Prognostic Scoring System (WPSS). Haematologica 2011, 96, p. 1433-40.
Cheson B.D., Greenberg P.L., Bennett J.M., Lowenberg B., Wijermans P.W., Nimer S.D., et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006; 108(2): р. 419-425.
Della Porta M., Malcovati L., Strupp C., et al. Risk stratification based on both disease status and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndrome Haematologica 2011, 96, p. 441-449.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Афанасьев Борис Владимирович, профессор, доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, Директор Клиники «Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой» ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ, Зав. кафедрой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России», факультет последипломного образования, кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, член Национального гематологического общества, член EBMT. Член Общественного Совета при МЗ РФ
Байков Вадим Валентинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии, зав. лабораторией патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им.Р.М.Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.акад.И.П.Павлова МЗ РФ, член Российского общества патологоанатомов, член Национального общества онкогематологов, член Европейского общества патологов ( ESP), член Европейско-Американской ассоциации гематопатологов.
Грицаев Сергей Васильевич, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России, член Национального гематологического общества.
Двирнык Валентина Николаевна, кандидат медицинских наук, заведующий централизованной клинико-диагностической лабораторией ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член Национального гематологического общества.
Дудина Галина Анатольевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Московского клинического научного центра ДЗГМ, член Национального гематологического общества.
Ковригина Алла Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лаборатории ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член Российского общества патологоанатомов, член Национального общества онкогематологов, член Европейского общества патологов ( ESP), член Европейско-Американской ассоциации гематопатологов.
Константинова Татьяна Семеновна, кандидат медицинских наук, заведующий Областным гематологическим центром Свердловской областной клинической больницы №1, член Национального гематологического общества.
Кохно Алина Владимировна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член Национального гематологического общества.
Кузьмина Лариса Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующий отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член Национального гематологического общества.
Морозова Елена Владиславовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова МЗ РФ, член Национального гематологического общества.
Обухова Татьяна Никифоровна, кандидат медицинских наук, заведующий научно-клинической лаборатории кариологии ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член Национального гематологического общества.
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, руководитель научно-клинического отдела высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член Национального гематологического общества, эксперт Европейской группы по изучению острых лимфобластных лейкозов взрослых (EWGAALL) .
Савченко Валерий Григорьевич, академик, профессор, доктор медицинских наук, Генеральный директор ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, председатель Наблюдательного Совета Национального гематологического общества, член ASH.
Самойлова Ольга Сергеевна, кандидат медицинских наук, заведующий гематологическим отделением Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко ГБУЗ НО, член Национального гематологического общества.
Семочкин Сергей Вячеславович, доктор медицинских наук, руководитель Университетской клиники гематологии, профессор кафедры онкологии гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО «Российского национального медицинского исследовательского университета им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, член Национального гематологического общества, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Национального общества онкологов и гематологов, член EACR.
Троицкая Вера Витальевна, кандидат медицинских наук, заведующий научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член Национального гематологического общества.
Шатохин Юрий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС Ростовского Государственного медицинского университета, член Национального гематологического общества.
Ширин Антон Дмитриевич, кандидат медицинских наук, старший научный ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, член Национального гематологического общества, член Национального общества онкологов и гематологов.

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Специалисты гематологи;
Специалисты онкологи;
Специалисты терапевты;
Специалисты анестезиологи-реаниматологи;
Клинические фармакологи;
Студенты медицинских ВУЗов.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;
Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.5).

Таблица П1. Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств

Уровни достоверности доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов;
Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл.6)

Таблица П2. Рейтинговая схема для оценки убедительности рекомендаций

Уровни убедительности рекомендаций	Описание
A	Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
B	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1+
C	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++
D	Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Предварительная версия рекомендаций представлялась и обсуждалась на заседании Экспертного Совета по Гематологии и научных конференциях Национального гематологического общества.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены на заседании Мультидисциплинарного Экспертного совета по Гематологии в июне 2015г.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Миелодиспластические синдромы (МДС)—это группа различных заболеваний костного мозга, проявляющихся в том, что костный мозг не вырабатывает достаточного количества здоровых клеток крови. МДС часто называют «болезнью недостаточности костного мозга». Миелодиспластическими синдромами страдают главным образом пожилые люди (возраст большинства больных превышает 65 лет), однако, и среди лиц моложе 40 лет возможно выявление этого заболевания.

Основными признаками МДС является цитопения. Цитопения это снижение количества эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, Помимо низкого количества клеток крови, зрелые клетки крови, циркулирующие в системе кровообращения, могут неправильно функционировать из-за так называемой дисплазии. Несмотря на то, что МДС- это не синдром, а болезнь и даже группа заболеваний, такое обозначение –«синдром» до сих пор остается в силе.

Основными типами цитопений являются:

анемия-сниженное содержание эритроцитов в 1 мкл крови, но чаще используют параметры гемоглобина: у больных проявлениями анемии являются – бледность кожных покровов, слабость, повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, сердцебиение, одышка как в покое так и при физической нагрузке.

Для каждого пациента существует свое, пороговое значение гемоглобина, при котором начинают появляться и усиливаться данные симптомы, которые заставляют обратиться к врачу и в дальнейшем помогают оценивать состояние пациента.

лейкопения –низкое содержание лейкоцитов в 1 мкл крови. Снижение показателей лейкоцитов и нейтрофилов, а так же нарушение их функции, не сказывается на общем самочувствии пациентов, однако приводит к увеличению частоты инфекционных осложнений.
тромбоцитопения -низкое содержание тромбоцитов в 1 мкл крови, у больных с тромбоцитопенией нередко появляется геморрагический синдром ( появление на коже и слизистых красных пятен-геморрагий, кровоточивость десен, чаще во время проведения гигиенических процедур, кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта и т.д.), с учетом нарушенной функции тромбоцитов эти проявления могут быть при уровне тромбоцитов > 20x109/л, однако чаще они встречаются при показателях менее 20х109/л.

Для диагностики МДС необходимо выполнить исследование крови, костного мозга с определение особенностей кариотипа (определить – есть поломки хромосом или нет), а так же провести полное терапевтическое обследование.

Это поможет врачу подтвердить наличие или отсутствие МДС, выяснить наличие сопутствующей патологии, а так же выбрать тактику дальнейшей терапии.

В настоящее время существует много методов лечения МДС. Выбор зависит от варианта МДС, особенностей кроветворения, группы риска, возраста пациента, наличия и тяжести сопутствующей патологии, наличия подходящего по HLA-системе донора.

Решение о начале той или иной терапии, особенно о начале реализации программы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, принимается врачом совместно с больным и его родственниками.

Адекватное выполнение пациентом назначений врача, своевременное соблюдение всех установленных правил позволяет получить максимально возможный результат.

Приложение Г.

Факторы, связанные с болезнью (шкалы прогноза)

Определение риска, связанного с характеристикой варианта МДС, базируется на использовании прогностических систем оценки, объединяющих отдельные клинические и гематологические параметры. В 1997 году, под эгидой Международной школы анализа рисков миелодисплазии (IMRAW), Гринберг и соавторы разработали Международную прогностическую бальную систему (IPSS), учитывающую количество бластов в костном мозге, цитогенетические аномалии и выраженность периферических цитопений (табл. 1.

Таблица 1. Прогностическая шкала IPSS

Критерии прогноза	Баллы
	0	0,5		1,0	1,5	2,0
Бласты в КМ, %	< 5	5 – 10		-	11 - 20	21 - 30
Кариотип	хороший	Промежуточный		плохой
Цитопении	0/1	2/3
Сумма баллов:	Категория риска		Медиана общей выживаемости, лет		Медиана времени до трансформации в ОМЛ 25% больных, лет
0	Низкий		5,7		9,4
0,5 – 1,0	Промежуточный-1		3,5		3,3
1,5 – 2,0	Промежуточный-2		1,1		1,1
? 2,5	Высокий		0,4		0,2

Примечание.

Цитопения: Hb <100 г/л; абсолютное число нейтрофилов <1,5х109/л; тромбоциты < 100х109/л.

Кариотип: хороший – нормальный кариотип, -Y, -20, -5; плохой – аномалии 7 хромосомы и комплексные аберрации (?3 хромосом); промежуточный – все остальные.

Система IPSS оказалась полезной для прогнозирования общей выживаемости и риска трансформации в ОМЛ пациентов с МДС, что помогает в принятии клинических решений.[7]

Дополнительные факторы, которые также имеют прогностическое значение, в том числе мультилинейная дисплазия, тяжелая анемия с зависимостью от трансфузий, были включены в Прогностическую бальную систему ВОЗ (WPSS), которая позволяет разделить пациентов на 5 групп риска с различными показателями выживаемости и вероятности трансформации в ОМЛ (табл. 2). Эта шкала позволяет более точно определить прогноз отдельных пациентов с МДС, в особенности из групп низкого и промежуточного-1 риска по IPSS. [9]

Таблица 2. Прогностическая шкала WPSS

Параметры	Баллы
	0	1	2		3
Вариант по классификации ВОЗ¹	РА, РАКС, 5q-	РЦМД	РАИБ-1		РАИБ-2
Кариотип²	Хороший	Промежуточный	Плохой		-
Нв<90 г/л для мужчин и <80г/л для женщин	Нет	Да	-		-
Сумма баллов	Категория риская	Медиана общей выживаемости, мес.		Вероятность прогрессии в ОМЛ (без лечения)
				2 года		5 лет
0	Очень низкий	103		0		0,06
1	Низкий	72		0,11		0,24
2	Промежуточный	40		0,28		0,48
3-4	Высокий	21		0,52		0,63
5-6	Очень высокий	12		0,79		1

Примечания:

Морфологические варианты по ВОЗ: РА – рефрактерная анемия; РАКС – рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами; 5q- синдром – МДС с изолированной делецией 5q; РЦМД – рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией; РАИБ-1 – рефрактерная анемия с избытком бластов 1 и РАИБ-2 – рефрактерная анемия с избытком бластов 2.
Кариотип: хороший – нормальный, -Y, del(5q), del(20q); плохой – комплексные аномалии ? 3 аберраций и любые изменения 7 хромосомы; промежуточный –все другие аномалии кариотипа.
Трансфузионная зависимость (регулярная) – это минимум одна трансфузия донорских эритроцитов каждые 8 недель на протяжении 4 мес. [5]

Относительно недавно Международная рабочая группа по прогнозированию МДС, проанализировав отдаленные результаты большого многоцентрового исследования по первичным пациентам с МДС, пересмотрела систему IPSS. В работе было проанализирована прогностическая значимость большого количества даже весьма редких аномалий кариотипа, что позволило классифицировать их на 5 цитогенетических групп риска. В конечном виде Пересмотренная прогностическая бальная система (IPSS-R) позволяет классифицировать заболевание на 5 прогностических групп, точно учитывая кариотип, количество бластных клеток и тяжесть отдельных цитопений (табл. 3). [8]

Таблица 3. Прогностическая шкала IPSS-R

Параметры	Баллы
	0	0,5	1	1,5	2		3-4
Кариотип	Очень хороший	--	Хороший	-	Промежуточный		Плохой и очень плохой
Бласты в КМ, %	? 2		>2 - <5	--	5 – 10		> 10
Гемоглобин, г/л	? 100	--	80 - 99	< 80	-		--
Тромбоциты, х10⁹/л	? 100	50 - 99	< 50	--	--	--
Нейтрофилы, х10⁹/л	? 0,8	< 0,8	--	--	--	--
Группа риска	Сумма баллов	Медиана общей выживаемости, мес.		Медиана времени до трансформации в ОМЛ 25% больных, мес.
Очень низкий	? 1,5	9,3		Не достигнута
Низкий	> 1,5 – 3	6,3		Не достигнута
Промежуточный	> 3 – 4,5	3,4		2,4
Высокий	> 4,5 – 6	1,2		0,8
Очень высокий	> 6	0,6		0,6
Вариант кариотипа:	Данные цитогенетического исследования
Очень хороший	-Y; del(11q)
Хороший	Нормальный; del(5q); del(12p); del(20q); del(5q) с дополнительной хромосомной аберрацией
Промежуточный	Del(7q); +8; +19; i(17q); любая другая изолированная или двойная аберрация
Плохой	-7; inv(3)/t(3q)/del(3q); двойная аберрация с -7/7q-; комплексный кариотип (3 аберрации)
Очень плохой	Комплексный кариотип (> 3 аберраций)

Новая прогностическая система IPSS-R более совершенна и улучшает стратификацию больных. Оценка прогноза может технически быть упрощена с помощью Интернет-калькулятора (advanced.ipss-r.com) или бесплатного приложения IPSS-R для смартфонов и планшетных компьютеров.

10 октября 2016 г.

Миелодиспластический синдром у взрослых. Клинические рекомендации.