Миелодиспластический синдром у детей. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов

Ключевые слова

• Анемия

• Бластные клетки

• Дисплазия

• Диспоэз

• Кровоточивость

• Миелодиспластический синдром

• Моносомия 7

• Рефрактерная анемия

• Сидеробласты

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

• Цитопения

Список сокращений

МДС – миелодиспластический синдром

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ЩФ – щелочная фосфотаза

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ПИ – протромбиновый индекс

МНО – международное нормализованное отношение

МКЦ - мегакариоциты

ДЭБ – диэпоксибутан

ALIP –атипичное скопление миелоидных предшественников

ОЛ - острый лейкоз

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

РАИБ – рефрактерная анемия с избытком бластов (RAEB)

РАКС - рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

РЦМД - рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

РЦМД и КС - рефрактерная цитопения с умльтилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами

ЭКГ - электрокардиография

HLA – лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости

Термины и определения

Рефрактерная анемия (РА) - Составляет 5-10% от всех случаев МДС у взрослых [55], встречается в основном у пожилых людей.Заболевание характеризуется монолинейной дисплазией, затрагивающей эритроидную линию. Степень дисплазии варьирует и может быть выражена минимально. Неэффективный дизэритропоэз ведет к развитию анемии. Эритроциты имеют нормохромные/нормоцитарные либо нормохромные/макроцитарные характеристики. Уровень бластных клеток в периферической крови не превышает 1%. Количество эритроидных предшественников в к/м колеблется от выраженного снижения до значимого повышения. Дизэритропэз манифестирует, главным образом, с поражения ядер, в виде «выбухания», внутриядерных мостиков и кариорексиса, многоядерности и мегалобластоидных изменений. Цитоплазматические изменения включают вакуолизацию, а также положительную реакцию на кислую фосфатазу как диффузную, так и гранулярную. Цитогенетические аномалии встречаются в 25% случаев и не являются специфическими (del 20q, +8, аномалии 5-й и/или 7-й хромосом) [68]. Клинические проявления обусловлены анемией. Медиана выживаемости равна приблизительно 66 месяцам; частота прогрессии в ОЛ - 6% [55].

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС) - РАКС составляет приблизительно 10-12% случаев от всех форм МДС у взрослых [55]. Встречается в основном у пожилых людей с преобладанием мужчин.

Клинические проявления обусловлены анемией и/или симптомами, связанными с перегрузкой железом в результате частых трансфузий.

Большая популяция эритроцитов представлена в основном нормохромными клетками, а также небольшой популяцией гипохромных клеток; отмечается анизохромия. К/м гиперклеточный: отмечается гиперплазия эритроидного ростка. 15% и более эритроидных предшественников относятся к кольцевидным сидеробластам (кольцевидные сидеробласты представляют собой эритроидные предшественники, в которых 1/3 и более ядра окружены 10 и более железосодержащими гранулами). Дисплазия изолированно затрагивает эритроидную линию и проявляется не только наличием кольцевидных сидеробластов, но и дольчатостью ядра и мегалобластоидностью. Число бластных клеток не превышает 5%.

Необходимо отметить, что кольцевидные сидеробласты, иногда свыше 15%, могут наблюдаться и при других формах МДС, в том числе при РАИБ.

Клональные хромосомные аномалии наблюдаются менее, чем в 10% случаев [25]. Приблизительно 1-2% случаев с монолинейной дисплазией эволюционируют в ОЛ. Медиана общей выживаемости составляет приблизительно 6 лет [55].

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) - РЦМД составляет приблизительно 24% от всех форм МДС у взрослых [55]. Данная форма МДС встречается в основном у пожилых людей.

РЦМД – это форма МДС с би- или панцитопенией, диспластическими изменениями в 10% и более клеток, затрагивающими две или более миелоидные линии [26]. Бластные клетки в периферической крови составляют менее 1% и менее 5% в к/м; палочки Ауэра отсутствуют, уровень моноцитов в периферической крови всегда составляет менее 1х109/л.

Клинические проявления заболевания обусловлены степенью цитопении.

Диспластические изменения имеют различную степень выраженности. В нейтрофилах может обнаруживаться гипогрануляция и/или ядерная гипосегментация (псевдопельгеровская аномалия). В эритроидных предшественниках выявляются: цитоплазматическая вакуолизация и выраженная ядерная дисплазия, включающая в себя многодольчатость, многоядерность и мегалобластоидность. В эритроидных предшественниках иногда выявляется позитивная реакция на кислую фосфатазу. В некоторых случаях отмечается значимая эритроидная гиперплазия. При РЦМД могут выявляться кольцевидные сидеробласты, но их процент не превышает 15 от всех ядросодержащих эритроидных клеток. Если кольцевидные сидеробласты составляют более 15%, то заболевание классифицируется как РЦМД с кольцевидными сидеробластами (данный вариант РЦМД составляет 15% от всех форм МДС). В мегакариоцитарном ростке могут отмечаться гиполобуляция ядер и/или микроформы МКЦ.

Клональные хромосомные аномалии встречаются в 50% случаев и включают в себя трисомию 8-й хромосомы, моносомию 7-й, del 7q, моносомию 5-й хромосомы, del 5q и del 20q, а также комбинированные цитогенетические аномалии.

Прогноз заболевания во многом определяется степенью цитопении и дисплазии. Эволюция в ОЛ возникает приблизительно в 11% случаев [55].

Медиана общей выживаемости составляет приблизительно 33 месяца. Выживаемость у больных с комбинированными цитогенетическими аномалиями приближается к таковой при РАИБ.

Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) - Форма МДС, при которой уровень бластных клеток составляет от 5 до 19% и делится на две категории: РАИБ-1 (уровень бластных клеток в к/м составляет от 5 до 9%) и РАИБ-2 (уровень бластных клеток в к/м от 10 до 19%) [57]. Пациенты с числом бластных клеток в периферической крови от 5 до 19% и менее 10% в к/м также классифицируются как РАИБ-2. Случаи с наличием палочек Ауэра в бластных клетках при уровне последних в к/м менее 20% также классифицируются как РАИБ-2. РАИБ составляет приблизительно 40% от всех форм МДС у взрослых.

Клинически заболевание проявляется симптомами, связанными с к/м недостаточностью, включая анемию и/или тромбоцитопению, и/или нейтропению.

В периферической крови отмечается вовлечение в диспоэз всех трех ростков кроветворения: анизопойкилоцитоз с макроцитами, атипичные тромбоциты, гипогрануляция и гипосегментация ядер в нейтрофилах. Уровень бластных клеток в крови составляет от 0 до 19%. К/м в большинстве случаев гиперклеточный (лишь в 10-15% отмечается гипоклеточность), выявляется аномальная локализация незрелых миелоидных предшественников (ALIP). Диспоэз может затрагивать все клеточные линии.

В 30-50% случаев отмечаются клональные цитогенетические аномалии, такие как +8, -5, del 5q, -7, del 7q, del 20q, комбинированные цитогенетические аномалии.

Иммунофенотип бластных клеток характеризуется экспрессией 1 или более миелоидных анитигенов, включая CD 13, CD33, CD 117.

РАИБ сопровождается прогрессией к/м недостаточности; приблизительно 25% случаев РАИБ-1 и 33% РАИБ-2 прогрессируют в острый лейкоз; остальные пациенты погибают от к/м недостаточности. Медиана выживаемости составляет приблизительно 18 месяцев для РАИБ-1 и 10 месяцев для РАИБ-2 [55].

Миелодиспластический синдром неклассифицируемый (МДС-Н) - Данная форма МДС не соответствует критериям РА, РАКС, РАИБ, РЦМД. Уровень бластов в периферической крови и в к/м не превышает норму. Встречается во всех возрастных группах; частота встречаемости неизвестна. Нередко в анамнезе – терапия цитостатиками или радиотерапия. Клинические проявления сходны с таковыми при других формах МДС.

Специфические морфологические находки отсутствуют. Отмечается нейтропения или тромбоцитопения. Дисплазия ограничена одной клеточной линией, однако может быть значимой. К/м обычно гиперклеточный. Специфических цитогенетических находок нет. Выживаемость, а также количество случаев с эволюцией в ОЛ неизвестны.

МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром) - Эта форма МДС ассоциируется с изолированной цитогенетической аномалией – делецией длинного плеча 5-й хромосомы. Количество бластных клеток в крови и в к/м не превышает 5%. Заболевание преимущественно развивается у женщин среднего и пожилого возраста [21].

Клинически заболевание проявляется анемией, которая может быть очень тяжелой. В редких случаях отмечается значимое повышение числа тромбоцитов.

Анемия носит макроцитарный характер. Может отмечаться легкая лейкопения. Уровень тромбоцитов в основном нормальный, в редких случаях повышен. К/м обычно гиперклеточный; выраженность диспоэза в эритроидном ростке представлена в разной степени. Нередко диспоэз отмечается в тромбоцитарном ростке (гиполобулярность ядер; микроформы).

Единственная цитогенетическая аномалия представлена делецией в области q 31 и q33 5-й хромосомы. Размер делеции и точка разрыва варьируют. При обнаружении дополнительных аномалий заболевание относят к другой категории.

Дополнительные цитогенетические аномалии ассоциированы с эволюцией в острый лейкоз.

В педиатрической практике крайне редко встречаются рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами, которая у взрослых составляет 25% от всех форм МДС, и синдром 5q-; в то время, как моносомия 7-й хромосомы, наоборот, является наиболее частой цитогенетической аномалией у детей с этой патологией. Комбинированные аномалии также чаще наблюдаются у детей – до 1/3 случаев в отличие от взрослых.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Миелодиспластический синдром (МДС) – это группа клональных заболеваний стволовой клетки, которая характеризуется дисплазией и неэффективным гемопоэзом в одной или более миелоидных клеточных линиях. Дисплазия может сопровождаться увеличением числа миелобластов, однако, их уровень не превышает 20%. [1-5].

1.2 Этиология и патогенез

Этиология МДС мультифакторная,, не исключена роль внешних факторов окружающей среды (ионизирующее излучение, химические агенты и др.), но основную роль играет генетическая предрасположенность. Описаны различные синдромы у детей, ассоциированные и предрасполагающие к развитию МДС, например, нейрофиброматоз I типа, анемия Фанкони, тяжелая врожденная нейтропении (синдром Костмана), синдрома Дауна или синдрома Нунана [6,7]. Этиологические факторы, специфичные для МДС, на сегодняшний день не установлены.

Патогенез МДС является результатом многоступенчатого процесса, характеризующегося аккумуляцией генетических повреждений. Хотя природа инициальных и последующих мутаций в данной группе не известна, при цитогенетическом и молекулярном анализе у пациентов с МДС обнаруживаются аберрации [8-12].

1.3 Эпидемиология

МДС является редким заболеванием и составляет 4% от всех злокачественных гематологических заболеваний, ежегодная заболеваемость 1,8 на 1 млн детей в возрасте от 0 до 14 лет [1,16,17].

1.4 Кодирование по МКБ-10

D 46 – Миелодиспластический синдром

1.5 Классификация

Классификация миелодиспластического синдрома [1,6,18-20]:

Рефрактерная анемия

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами

МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром)

Рефрактерная анемия с избытком бластов -1

Рефрактерная анемия с избытком бластов – 2

Необходимо отметить, что МДС, развившиеся на фоне врожденных заболеваний с костно-мозговой недостаточностью, сложно классифицировать согласно FAB критериям.

В классификации, предложенной ВОЗ (Стокгольм, 2001) выделены 3 группы синдромов [6,15,18,20-22]:

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания

А. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Б. Хронический миеломоноцитарный лейкоз

В. Хронический миелоидный лейкоз, РН-негативный

Синдром Дауна

А. Транзиторное нарушение миелопоэза

Б. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

МДС sui generis (своеобразный)

А. Рефрактерная цитопения (менее5% бластов в костном мозге)

Б. Рефрактерная анемия с избытком бластов (5-20% бластов)

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Основными жалобами при МДС являются слабость, утомляемость, бледность кожных покровов, слизистых, головокружения, повышенная кровоточивость (носовые, десневые), симптомы интоксикации (в частности, повышение температуры, повышенное потливость, снижение массы тела), наличие очагов инфекции, но в ряде случаев жалобы могут отсутствовать [1,2,4-6,17].

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на семейный анамнез (семейные формы МДС, а также наличие других онкологических заболеваний в семье), длительность заболевания (обычно речь идет о длительном анамнезе) и основные клинико- лабораторные характеристики в дебюте заболевания (нередко в дебюте отмечаются одно/двухлинейные цитопении, рефрактерные к проводимой терапии: витаминотерапии, гормональной терапии, терапии препаратам железа [1,4,17].

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр на первом этапе постановки диагноза позволяет с большой вероятностью исключить наследственные формы апластической анемии (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкозов и солидных опухолей, а также оценить тяжесть состояния пациента, что определяется степенью выраженности анемического, геморрагического синдромов, наличием симптомов интоксикации и очагов инфекции [1,17]. При различных формах МДС характерных симптомов нет, диапазон клинических проявлений определяется сочетанием и выраженностью вовлечения тех или иных ростков кроветворения в патологический процесс.

• Рекомендуется при оценке клинического статуса больных обратить внимание на:

физическое и психомоторное развитие ребенка;

 наличие стигм дисморфогенеза;

наличие аномальной пигментации кожных покровов;

 геморрагический синдром;

 анемический синдром;

 симптомы интоксикации;

 наличие и степень выраженности гепатоспленомегалии;

 наличие лимфаденопатии;

 паранеопластические симптомы, например реактивный артрит.

2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется общий клинический анализ крови [1,5,17,23]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Одним из важнейших диагностических исследований МДС является общий клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества и морфологической характеристикой форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов), выявления бластных форм. Возможны любые вариации цитопении всех гемопоэтических линий . Наиболее часто встречаемой патологией при МДС является анемия.

• Рекомендуется биохимический анализ крови [17,23].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: биохимическое исследование крови должно проводится всем пациентам, несмотря на отсутствие специфических для МДС изменений. Необходимо исследовать уровни ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевины, креатинина, глюкозы, К+, Na+, Са+, сывороточного железа с целью исключения сопутствующей патологии, которые могут выявляться в рамках врожденных или наследственных заболеваний/синдромов. 

• Рекомендуется морфологическое и цитохимическое исследование костного мозга [10,17,21,23-24].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Данное исследование является обязательным и выполняется пациентам под общей анестезией. Проводится пункция костного мозга из четырех точек (передние и задние ости подвздошной кости). Из каждой «точки» изготавливается по 10 мазков. Три мазка из каждой точки окрашиваются азур-эозином по Романовскому-Гимзе. При анализе миелограммы необходимо оценить следующие показатели: клеточность костного мозга (нормоклеточный, гипоклеточный, гиперклеточный); соотношение основных ростков кроветворения: гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного (сужение, расширение, нормальный уровень); клеточный состав, уровень бластных клеток, их морфологическая характеристика и принадлежность к определенной клеточной линии; наличие и относительное (%) содержание кольцевидных сидеробластов от клеток эритроидного ряда; наличие диспоэза (дисплазия должна быть выявлена в 10 и более % клеток, морфологические характеристики диспоэза и степень вовлеченности ростков кроветворения.

• Рекомендуется цитогенетическое исследование костного мозга [1,17]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Выполняются в обязательном порядке всем пациентам, в том числе с целью исключения наследственных форм апластической анемии, выявлении изменений характерных для острого лейкоза и солидных опухолей.

Аномальный кариотип встречается у 60-70% детей с МДС. Преобладают количественные аномалии и только в 10% случаев выявляются транслокации или делеции в качестве единиственной аномалии. Структурные аномалии чаще являются частью комплексного кариотипа с количественными аномалиями в отличие от ОМЛ. Моносомия 7 является наиболее частой генетической аномалией при детских формах МДС (30%; моносомия 7 не относится к неблагоприятным фактором при детских формах МДС). На втором месте по частоте встречаемости - трисомия 8-ой и 21-ой хромосомы. Достаточно часто встречаются минорные отрывы хромосом: del 17 (p12); del 8 (p22); del 2 (p24); del 9 (p20), некоторые из них сопровождаются определенными морфологическими и клиническими чертами. Нормальный кариотип не исключает диагноз МДС [9,25]. В ходе эволюции МДС, вплоть до развития ОЛ отмечается изменения кариотипа: изменение исходно нормального, присоединение дополнительных поломок, исчезновение исходной аномалии и появление патологического клона либо увеличение числа клеток с исходным хромосомным дефектом, что во многом будет определять прогноз заболевания.

• Рекомендуется трепанобиопсия костного мозга [4,6,10,23]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Выполняется всем пациентам из верхнего гребняподзвдошной кости под общей анестезией одновременно с пункциями костного мозга. Трепанобиоптат помещается в 4% раствор формалина. Трепанобиопсия к/м и аспирация к/м являются взаимодополняющими исследованиями. Трепанобиопсия дает дополнительную информацию о состоянии к/м кроветворения, не доступную при проведении аспирации к/м. В частности она позволяет более точно оценить клеточность к/м: нормоклеточный, гиперклеточный, гипоклеточный и выявить наличие ретикулиновых волокон; атипичное скопление миелоидных предшественников ALIP (abnormal localisation of immature precursоrs); соотношение основных ростков кроветворения; наличие бластных клеток; наличие и степень выраженности диспоэза .

• Рекомендуется определение группы крови и резус-фактора

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Данное исследование является обязательным при любой соматической патологии, особенно со стороны кроветворной системы. Поскольку МДС сопровождается различной степенью цитопении, пациенту может потребоваться заместительная терапия препаратами крови.

• Рекомендуется HLA-типирование пациентов и родственников

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Выбор донора гемопоэтических стволовых клеток, оптимально соответствующего реципиенту, является одним из основных условий успешности проведения ТГСК. Среди потенциальных доноров, помимо аллогенного, могут рассматриваться родители, сиблинги (братья и сестры), другие ближайшие родственники (тети, дяди, двоюродные братья и сестры) с учетом результатов HLA-типирования.

• Рекомендуется коагулограмма (фибриноген, АЧТВ, ПИ, МНО)

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Представленный набор скрининговых показателей достаточен для оценки гемостаза на начальном этапе. При наличии изменений представленных показателей следует проводить более детальное исследование (факторы, агрегация и др.).

• Рекомендуется серологическое исследование маркеров гепатитов B,C,D

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: скрининговый тест

• Рекомендуется определение уровня сывороточных иммуноглобулинов, а также иммунофенотипирование периферической крови

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Необходимые исследования, которые выполняются с целью исключения врожденных иммунодефицитных состояний, которые могут сопровождаться цитопениями и диспоэзом.

• Рекомендуется Проба Кумбса

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Данное исследование позволяет исключить аутоиммунную гемолитическую анемию как самостоятельное заболевание, так и развивающееся в рамках врожденных иммунодефицитных состояниях.

• Рекомендуется Проба с ДЭБ

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Проба с диэпоксибутаном (ДЭБ) является золотым стандартом исключения анемии Фанкони. Определяет частоту и спектр спонтанных и индуцированных in vitro хромосомных аббераций.

• Рекомендуется Электрофорез гемоглобина

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: повышение HbF возможно при различных формах МДС, что может дополнительно указывать на вовлеченность эритроидного ростка в патологический процесс с перестройкой на фетальный тип эритропоэза. Кроме того, данное исследование позволяет исключить иные формы недостаточности костного мозга.

2.4 Инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика необходима с целью исключения других заболвеаний, в том числе, онкологических, а также сопутствующей патологии для проведения грамотной сопроводительной терапии.

• Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Проведение исследования необходимо всем пациентам с целью выявления гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, портальной гипертензии и иной патологии.

• Рекомендуется рентгенография органов грудной клетки

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Рентгенография органов грудной клетки проводится в двух проекциях для исключения инфильтративных изменений легочной ткани. Рентгенография отдельных участков скелета выполняется по показаниям.

• Рекомендуется компьютерная рентгеновская томография грудной клетки

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Данное исследование необходимо при наличии патологических изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.

• Рекомендуется Электрокардиография

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Стандартная ЭКГ проводится с целью исключения сердечной патологии, в том числе нарушений ритма и проводимости в сердечной мышце.

• Рекомендуется Эхокардиография

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Проводится при наличии признаков сердечной недостаточности, снижении сократимости, легочной гипертензии, пороков сердца, а также перед проведением высокодозной химиотерапии с использованием кардиотоксичных препаратов.

2.5 Иная диагностика

Иная диагностика не предусмотрена.

3. Лечение

Цель лечения: Выздоровление [4,6,27]

Единиственным эффективным методом терапии при МДС являеться ТГСК, и именно этот метод должен рассматриваться в качестве терапии выбора при всех формах МДС. Терапевтическая стратификация проводится на основании наличия в семье HLA-совместимого донора.

• Проведение предварительной химиотерапии перед ТГСК оспаривается и не рекомендуется в качестве обязательной опции [6,17,28,29].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

3.1. Сопроводительная терапия

• Рекомендуется сопроводительная терапия, а именно:

Заместительная терапия компонентами крови (эритроцитами, тромбоцитами);

 Хелаторная терапия (при перегрузке железом после множественных трансфузий) – дефероксамин, деферазирокс;

 Факторы роста – Г-КСФ, эритропоэтин, тромбопоэтин

 Противомикробная (антибактериальная, противогрибковая).

Необходимость и длительность сопроводительной терапии определяет врач.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендована при наличии HLA-совместимого родственного донора всем пациентам с миелодиспластическим синдром  трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Пациент должен быть направлен в специализированный гематологический центр, где выполняется ТГСК пациентам с МДС [30-31].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

• При отсутствии HLA-совместимого родственного донора рекомендован поиск неродственного HLA-совместимого донора. При отсутствии HLA-совместимого донора при «продвинутых» вариантах МДС (РАИБ) необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения гапло-ТГСК [30, 32-33].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

3.3 Иное лечение

• Не рекомендуется хирургическое лечение при МДС у детей (за исключением случаев с сопутствующей хирургической патологии).

 

4. Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении детей с МДС не разработано.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Специфических профилактических мероприятий в отношении детей с МДС не разработано.

Объем необходимого обследования определяется наличием возникших осложнений в ходе проведенного основного лечения (в частности, наличия реакции трансплантат против хозяина).

• Рекомендуется диспансерное наблюдение у гематолога в течение 5 лет по достижению ремиссии, у педиатра – до 18-летнего возраста.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

 

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Большинство классификаций в качестве прогностических факторов учитывают, прежде всего, недостаточность к/м кроветворения и относительное содержание бластных клеток.

Ранее предложенная система прогнозирования IPSS не позволяет прогнозировать заболевание у детей. Проанализированные данные по МДС у детей показали, что с плохой выживаемосью коррелирует двух-трехлинейная цитопения и уровень бластных клеток свыше 5% в к/м, в то время как цитогенетические аномалии имеют меньшую прогностическую значимость.

Прогрессия заболевания может происходить быстро, в случаи ее развития прогноз очень плохой. В связи с этим рекомендуется проведение ранней ТГСК.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнен общий клинического анализ крови	А	1
2	Выполнен биохимический анализ крови с обязательным определением уровня ЛДГ, АЛТ, АСТ, ЩФ, мочевины, креатинина, глюкозы, К+, Na+, Са+	А	1
3	Выполнено определение группы крови и резус-фактора	А	1
4	Выполнена коагулограмма с определением следующих показателей: уровня фибриногена, АЧТВ, ПИ, МНО	А	1
5	Выполнено HLA – типирование пациента и сиблингов	А	1
6	Выполнено серологическое исследование маркеров гепатитов B,C,D	А	1
7	Выполнено УЗИ органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза	А	1
8	Выполнено КТ грудной клетки	А	1
9	Выполнено ЭКГ	А	1
10	Выполнено ЭХО-КГ	А	1
11	Определен уровень сывороточных иммуноглобулинов	В	2
12	Выполнено Иммунофенотипирование периферической крови	В	2
13	Проведена проба Кумбса	В	2
14	Проведена проба с ДЭБ	В	2
15	Проведен Электрофорез гемоглобина	В	2
16	Выполнено морфологическое исследование костного мозга	А	1
17	Выполнена трепанобиопсия костного мозга	А	1
18	Проведено Цитохимическое, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование костного мозга	А	1

Список литературы

1. Самочатова Е.В. Миелодисплатические синдромы. Практическое руководство по детским болезням под. общей ред. В. Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева, Т.4 «Гематология/онкология детского возраста» С.436-440.
2. McKenna RW. Myelodysplasia and myeloproliferative disorders in children. Am J Clin Pathol. 2004;№122(suppl 1):58–69.
3. Niemeyer CM, Baumann I. Myelodysplastic syndrome in children and adolescents. Semin Hematol 2008;№45:60-70.
4. Rau T. K., Shreedhara A. K, Kumar S. Myelodysplastic Syndromes in Children: Where Are We Today? The Ochsner Journal 2012; №12:216–220.
5. Glaubach, Lisa J. Robinson, Seth J. Corey Pediatric Myelodysplastic Syndromes: They Do Exist! Pediatr Hematol Oncol 2014; № 36 (1):1-7.
6. Морозова Е.В. Миелодиспластический синдром (классификация, диагностика, лечение) методическое пособие для врачей-гематологов, онкологов, врачей общей практики. М-во здравоохранения и социального развития РФ, Санкт-Петербургский гос. мед. ун-т им. акад. И. П. Павлова, Каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии фак. ПДО. Санкт-Петербург, 2009.
7. Niemeyer CM, Kratz CP, Hasle H. Pediatric myelodysplastic syndromes. Curr Treat Options Oncol.2005;6:209–214.
8. Shih AH, Abdel-Wahab O, Patel JP, et al. The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies. Nat Rev Cancer 2012;12:599–612.
9. G?hring G, Michalova K, Beverloo HB, et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 2010; №116:3766-3769
10. Козарезова Т.И. Апластические анемии и миелодиспластическии синдром у детей РБ (эпидемиология, этиология, молекулярно-мембранные механизмы патогенеза). Автореф. дис. … д – ра мед.наук: М., 1995. – 43 с.
11. Shin M. G., Kajigaya S., Levin B. C., Young N. S. Mitochondrial DNA mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2003; № 101: 3118-3125.
12. Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature 2011; №478:64–69.
13. Hasle H., Alonzo T.A., Auvrignon A., Behar C., Chang M. et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 2007; №109(11):4641-4647.
14. Kardos G., Baumann I., Passmore S. J., Locatelli F., Hasle H., Schultz K. R. et el. Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 2003; №102:1997 - 2003.
15. . Niemeye C. M., Baumann I. Classification of Childhood Aplastic Anemia and Myelodysplastic Syndrome ASH Education Book 2011; № 1: 84-89.
16. Козарезова Т.И., Климкович Н.Н. Первичные миелодиспластические синдромы у детей (эпидемиологические исследования). Охрана материнства и детства. 2005; № 1(6): с.80-85.
17. Хачатрян Л.А. Клиника, диагностика и лечение ювенильного миеломоноцитарного лейкоза и миелодиспластического синдрома у детей. Автореф. дис…….канд. мед. наук: М., 2008. – 34 с.
18. Steliarova-Foucher E., Stiller C., Lacour B., Kaatsch P. International Classification of Childhood Cancer, third edition. Cancer 2005; №103:1457–1467.
19. Occhipinti E, Correa H, Yu L, Craver R. Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer. 2005; №44:240–244.
20. Tarek Elghetan M. Myelodysplastic Syndromes in Children. Arch Pathol Lab Med 2007; № 131: 1110-1116.
21. Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г. Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы). Онкогематология. 2012; № 2: с.57-67.
22. List A.F., Vardiman J., Issa J.-P. J., DeWitte T.M. Myelodysplastic Syndromes . Hematology 2004; 297-317.
23. Козарезова Т.И., Климкович Н.Н., Кожанова В.Ф., Масловская Т.М. Морфо - функциональная характеристика гемопоэза у детей с первичным миелодиспластическим синдромом. Здравоохранение. 2002; № 6: с. 29 – 31.
24. Cantu Rajnoldi A., Fenu S., Kerndrup G., van Wering E.R., Niemeyer C.M., Baumann I. Evaluation of dysplastic features in myelodysplastic syndromes: experience from the morphology group of the European Working Group of MDS in childhood (EWOG-MDS). Ann Hematol. 2005; №84:429–433.
25. Gohring G., Michalova K., Beverloo H.B., et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome.Blood 2010; №116:3766–3769.
26. Fitzgerald K., Harrington A., Leder P. RAS pathway signals are required for notch-mediated oncogenesis . Oncogene. 2000; №19:4191 – 4198.
27. Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al. Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with MDS. Pediatric Blood Cancer 2013; №60:705–710.
28. Hofmann I. Pediatric myelodysplastic syndromes. Journal of ematopathology 2015; № 8(3):127–141.
29. Strahm B, Nollke P, Zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia 2011; №25:455–462.
30. Масчан М.А., Хачатрян Л.А., Скворцова Ю.В., Курникова Е.Е., Шашелева Д.А., Бобрынина В.О., Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Новичкова Г.А., Масчан А.А.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы. Онкогематология. 2011; № 1:45-56.
31. Litzow M. R., Tarima S., Perez W. S., Bolwell B. J., Cairo М. S., et al. Allogeneic transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Blood 2010; № 115(9):1850-1857.
32. Stary J., Locatelli F., Niemeyer C.M. Stem cell transplantation for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant 2005; №35:13–16.
33. Yoshimi A., Mohamed M., Bierings M., et al. on behalf of the European Working Group of MDS in Chi ldho od (EW OG -MD S). Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcom similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocyt ic leukemia. Leukemia 2007; №21: 556-560.
34. Рац А.А., Станчева Н.В., Семенова Е.В., Морозова Е.В., Быкова Т.А., Екушов К.А., Федюкова Ю.Г., Кожокарь П.В., Смиренникова М.М., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Влияние различных факторов на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с миелодиспластическим синдромом. Росс. Журнал детской гематологии и онкологии. 2014; № 2:35.
35. Malcovati L, et al. WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) for predicting survivalin Myelodysplastic syndromes. ASH Annual Meeting, 2005;106 (#788).

Приложение А1. Состав рабочей группы

1. Румянцев А.Г. – академик РАН, д.м.н., профессор, генеральный директор ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Президент Национального общества детских гематологов, онкологов, член правления Союза педиатров России
2. Масчан А. А. – д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член правления Национального общества детских гематологов, онкологов
3. Литвинов Д.В. – к.м.н., главный врач ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Национального общества детских гематологов, онкологов
4. Хачатрян Л.А. – к.м.н., заведующая боксированным отделением гематологии/онкологии, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, член Национального общества детских гематологов, онкологов
5. Иванова А.А. – д.м.н., заместитель главного врача по клинико-экспертной работе ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, профессор кафедры поликлинической и социальной педиатрии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Национального общества детских гематологов, онкологов, член Союза педиатров России

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи - детские гематологи 31.08.29
2. Врачи-Онкологи 31.08.57
3. Врачи-Педиатры 31.08.19
4. Врачи общей врачебной практики (семейная медицина) 31.08.54

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
A	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B	Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 2 года

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм ведения пациента

*Остальные варианты МДС в педиатрии встречаются крайне редко. На начальных этапах заболевания показана симптоматическая терапия и сопроводительная терапия, включая трансфузионную терапию.

ДИАГНОЗ – МДС

РАИБ*

“ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ”

ТГСК

HLA- ТИПИРОВАНИЕ СЕМЬИ

ЕСТЬ ДОНОР НЕТ ДОНОРА

ТГСК

ПОИСК НЕРОДСТВЕННОГО

ДОНОРА

НЕТ ДОНОРА

ПХТ/ ГАПЛО-ТГСК

 

Приложение В. Информация для пациентов

Миелодиспластический синдром (МДС) – группа заболеваний, характеризующаяся нарушением миелоидной линии кроветворения. Заболевание более характерно для лиц старше 60 лет, у детей частота встречаемости 1,8 на 1 млн детей.

В большинстве случаев МДС возникает без какой-либо причины, однако, вероятность его развития повышена у людей с определенными генетическими аномалиями (напр., синдром Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз и др.).

Как правило, основные жалобы связаны с развитием анемического синдрома – слабость, утомляемость, бледность кожных покровов и слизистых, одышка, головокружения – не поддающимся обычному лечению препаратами железа и витаминами. В ряде случаев жалобы могут отсутствовать, и проблемы обнаруживаются в ходе обычного медицинского осмотра.

Поскольку диагноз «МДС» является диагнозом исключения (с большим рядом врожденных патологий и иммунодефицитных состояний), для его точного установления необходимо обязательное проведение следующих исследований:

• Общий клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества клеток, их форм и размеров;

• Биохимический анализ крови и коагулограмма (свертываемость крови);

• Определение группы крови, резус-фактора, маркеров вирусных гепатитов;

• Трепанобиопсия (специальной иглой извлекается небольшой «столбик» костной ткани вместе с костным мозгом) с целью анализа «архитектоники» костного мозга, выявления изменений во всех ростках кроветворения и определения числа бластных клеток;

• Цитохимическое, цитогенетическое, молекулярно-генетическое, морфологическое исследование костного мозга, позволяющие выявить аномалии хромосом, мутации генов, что необходимо для проведения дифференциальной диагностики многих врожденных и приобретенных заболеваний;

• Иммунологические исследования периферической крови с определением уровня сывороточных иммуноглобулинов – проводится с целью выявления патологий клеточного звена иммунитета;

• HLA-типирование пациентов и родственников - поиск донора гемопоэтических стволовых клеток, оптимально соответствующего реципиенту (больному), является одним из основных условий успешности лечения МДС у детей.

• Проба Кумбса;

• ДЭБ-тест;

• Электрофорез гемоглобина

Последние три исследования проводятся с целью исключения аутоиммунных гемолитических анемий, врожденных иммунодефицитных состояний и иных форм недостаточности костного мозга.

Обязательными являются проведение УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, Рентгенограмма органов грудной клетки (при выявлении патологических изменений - Компьютерная томография органов грудной клетки), ЭКГ (при выявлении изменений – ЭХО-КГ).

Единственным методом, позволяющим полностью излечить пациента, является аллогенная трансплантация костного мозга. Химиотерапия с использованием обычных цитостатиков малоэффективна и не приводит к долговременной ремиссии. Ряду пациентов требуется проведение заместительной терапии компонентами крови (эритроцитами, тромбоцитами), терапии факторами роста (стимулируют кроветворение), антибактерильной и противогрибковой терапии (при наличии инфекционных очагов).