Макроглобулинемия Вальденстрема у взрослых. Клинические рекомендации.

Оглавление

• Ключевые слова
• Список сокращений
• Термины и определения
• 1. Краткая информация
• 2. Диагностика
• 3. Лечение
• 4. Реабилитация
• 5. Профилактика и диспансерное наблюдение
• 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
• Критерии оценки качества медицинской помощи
• Список литературы
• Приложение А1. Состав рабочей группы
• Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
• Приложение А3. Связанные документы
• Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
• Приложение В. Информация для пациентов
• Приложение Г.

Ключевые слова

Макроглобулинемия Вальденстрема

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Иммунофенотипирование клеток костного мозга

Проточная цитометрия

Высокодозная химиотерапия

Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

Список сокращений

HSV-8 – вирус простого герпеса тип 8

IgM – иммуноглобулин М

аутоТГСК - аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ВБП – выживаемость без прогрессии

ВДП – выживаемость до прогрессии

ВДХТ – высокодозная химиотерапия

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ГСК – гемопоэтические клетки

ИФТ – иммунофенотипирование методом проточной цитометрии

КТ – компьютерная томография

МВ - Макроглобулинемия Вальденстрема

НСV – вирус гепатита С

НХЛ – нехождкинские лимфомы

ОВ – общая выживаемость

ОХЧР – очень хорошая частичная ремиссия

ПЗ – прогрессия заболевания

ПР – полная ремиссия

Ст – стабилизация заболевания

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЧР – частичная ремиссия

ЭКГ – электрокардиография

Эхо-КГ – эхокардиография

Термины и определения

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) - В-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома с преимущественным поражением костного мозга и секрецией моноклонального иммуноглобулина М (IgM).

Лимфоплазмоцитарная лимфома – это В-клеточная опухоль, образованная мелкими лимфоподобными клетками, лимфоидными клетками с плазмоцитарной дифференцировкой, плазматическими клетками.

Иммунофенотипирование - метод, основанный на реакции антиген-антитело и используемый для определения специфических типов клеток в образцах крови, костного мозга, лимфатических узлов и других тканей. Иммунофенотипирование выполняют с помощью мультипараметрической проточной цитофлюориметрии (обычно как минимум 6- или 6-цветной).

Ремиссия - период течения заболевания, который характеризуется значительным ослаблением или полным исчезновением симптомов заболевания, в том числе по данным выполненных лабораторных и инструментальных методов исследования.

Рецидив – возврат клиники заболевания, в том числе и по данным лабораторных и инструментальных методов исследований.

Синдром гипервязкости – встречается в случаях, когда уровень патологического IgM превышает 30 г/л. В данном случае происходит взаимодействие парапротеина с миелиновой оболочкой, что приводит к появлению неврологической симптоматики: нейропатия, снижение зрения, парезы, повышенная утомляемость, слабость, сонливость, снижение памяти.

Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток – трансфузия заготовленных ранее стволовых клеток самого пациента, которая выполняется после предварительной высокодозной химиотерапии.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) - В-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома с преимущественным поражением костного мозга и секрецией моноклонального иммуноглобулина М (IgM). В редких случаях (менее 5%) могут встречаться лимфоплазмоцитарные лимфомы с секрецией IgA, IgG или несекретирующий вариант болезни.

1.2 Этиология и патогенез

Причины развития MВ, как и других лимфом, неясны. Обсуждается ряд факторов: генетическая предрасположенность, дефект Т-клеточной супрессорной функции; влияние радиационных воздействий, химических мутагенов и вирусов (например, НСV, HSV-8, ВИЧ). Существенным фактором риска развития МВ является наличие в анамнезе IgM-моноклональной гаммапатии неопределенного (неуточненного) генеза (IgM-MGUS).

1.3 Эпидемиология

МВ составляет около 2% от всех гемобластозов с заболеваемостью от 2 до 5 случаев на 1 млн населения в год. Максимум заболеваемости приходится на шестое - седьмое десятилетия жизни с медианой возраста больных 63 года, и редко встречается у пациентов моложе 40 лет. Соотношение м : ж равняется 2,3 : 1.

1.4 Кодирование по МКБ 10

С88.0

1.5 Классификация

Нет

1.6 Клинические признаки

Клиническая картина МВ определяется специфической лимфоидной инфильтрацией костного мозга, печени, селезенки, лимфатических узлов (иногда и других органов и тканей), а также наличием в сыворотке крови PIgM. Часты неспецифические астенические жалобы на слабость, повышенную утомляемость, артралгии, уменьшение массы тела, кровоточивость слизистых оболочек носа, десен, прямой кишки; неврологические расстройства. Гепато-спленомегалия и лимфаденопатия – частые, но необязательные признаки MВ.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Жалобы носят неспецифический характер, обусловлены лимфоплазмацитарной инфильтрацией органов и тканей и циркуляцией макроглобулина, приводящего к гипервязкости, амилоидозу.

• Головные боли, нечеткость или утрата зрения, эпизоды нарушения сознания

• Поражение кожи и слизистых – кровоточивость, крапивница, папулы, дерматит

• Прогрессирующее снижение чувствительности, покалывание, жжение, болезненность в стопах и кистях. Неустойчивая походка, снижение мышечной силы

• Синдром Рейно, акроцианоз, язвы на ногах

• Диарея, боли в животе

• Может определяться бессимптомное увеличение лимфоузлов любой локализации.

• Необходим сбор анамнеза (в т. ч. семейного).

  2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется при осмотре пациента:[4, 5, 8].

  - измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

  - определение наличия В-симптомов.

  - определение статуса по ECOG (0-4)

Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А

2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется выполнить иммунохимическое исследование крови и суточной мочи (с использованием методов электрофореза и иммунофиксации) для выявления моноклонального иммуноглобулина.[4, 5, 8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А 

Комментарии: выявление моноклонального иммуноглобулина (так называемого М-градиента, независимо от его величины) является одним из основных диагностических критериев МВ. Кроме того, необходимо определение уровня нормальных Ig сыворотки крови [4, 5, 8].

• Рекомендуется выполнить пункцию костного мозга с подсчетом миелограммы, для обнаружения лимфоплазмоцитарной инфильтрации.[6].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А 

• Рекомендуется гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга.[6]

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А .

  Комментарии: Макроглобулинемия Вальденстрема характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией костного мозга, лимфоидной ткани с моноклональной секрецией Гистологическая картина костного мозга представлена инфильтрацией малыми лимфоцитами, плазмоцитоидными клетками и плазматическими клетками (диффузная, интерстициальная или нодулярная). Морфологически лимфоплазмоцитарная лимфома и МВ имеют идентичный опухолевый субстрат, образованный мелкими лимфоцитоподобными клетками, лимфоидными клетками с плазмоцитарной дифференцировкой, плазматическими клетками. Решающее значение в дифференциальной диагностике имеют клиническая картина (в частности, отсутствие выраженной лимфаденопатии при верифицированном поражении костного мозга), наличие М-парапротеина [6].

• Рекомендуется иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата костного мозга и/или иммунофенотипирование (ИФТ) клеток аспирата костного мозга [10].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А 

  Комментарии: Клетки опухолевого субстрата при МВ экспресссируют PIgM как на своей поверхности (sIgM), так и внутри цитоплазмы (cIgM). Экспрессия sIgM существенно превалирует. Имеет место выраженная эеспрессия таких В-клеточных антигенов: CD 19, CD 20, CD 22, CD 79а. Клетки слабо-положительны на наличие CD 10 (может отсутствовать), CD 21, CD 25, CD 38, CDсЭкспрессия CD 5 не характерна [8, 10].

• Рекомендуется исследование лимфоплазмоцитарных клеток костного мозга молекулярным методом на наличие мутации MYD88 (L265P).[4, 5, 6].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А 

   Комментарии: применяется для дифференциальной диагностики с В-клеточной лимфомой из клеток маргинальной зоны с     секрецией М-парапротеина, имеющей сходный фенотип. Отсутствие мутации исключает диагноз лимфоплазмоцитарной лимфомы/МВ [4, 5, 6].

• Рекомендуется выполнить развернутый клинический анализ крови с определением гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов.[8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А 

• Рекомендуется выполнить биохимический анализ крови, включающий обязательное определение ЛДГ, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, кальция, кальция.[8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1А 

• Рекомендуется выполнить общий анализ мочи.[8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

• Рекомендуется выполнить коагулограмму с определением следующих параметров: АЧТВ, протромбиновый индекс по Квику, тромбиновое время, фибриноген.[8]

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В .

• Рекомендуется определение группы крови и резус-фактора, маркеров вирусных гепатитов В и С; ВИЧ (иммуноферментный метод и ПЦР).[8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

• Рекомендуется исследование ?-2 микроглобулина, криоглобулинов сыворотки крови.

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В [8].

• Рекомендуется исследование вязкости крови.[8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется выполнить рентгенологическое костей скелета (рентгенография и/или компьютерная томография).[4, 8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А 

• Рекомендуется выполнить КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.[4, 8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

• Рекомендуется выполнить рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях.[4, 8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2С 

Комментарии: выявление изменений легочной ткани и органов средостения;

• Рекомендуется выполнение ультразвукового исследование (УЗИ) органов брюшной полости. [4, 8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2С),

• Рекомендуется выполнение ультразвукового исследование (УЗИ) всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, органов брюшной полости и забрюшинного пространства.[4, 8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А 

Комментарии: определение размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также оценка состояния органов брюшной полости [4, 8].

• Рекомендуется выполнение ЭКГ и Эхо-КГ.[8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2С

2.5 Дополнительные исследования, консультации специалистов

• Рекомендуется при подозрении на амилоидоз желудочно-кишечного тракта, почек, костного мозга – гистологическое исследование биоптатов с использованием окраски Конго-красный.[4, 5, 8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2С 

• Рекомендуется при подозрении на амилоидоз сердца – исследование крови на натриуретический гормон (В-типа) N-концевой пропептид (NT-proBNP) и ЭХО-КГ.[8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

• Рекомендуется осмотр окулистом.[4, 5, 8].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2A 

Комментарий: при подозрении на наличие синдрома гипервязкости необходим осмотр глазного дна. Также осмотр глазного дна нужно выполнять при уровне моноклонального IgM ? 30 г/л [4, 8].

3. Лечение

3.1 Показания к началу лечения

Стратегия лечения определяется на этапе установления диагноза. Выбор программы лечения зависит от возраста пациента, особенностей течения МВ, а именно - наличия цитопений, необходимости более быстрой редукции опухоли, cопутствующих заболеваний.

• Рекомендуется начинать терапию при быстром нарастании уровня IgM в крови или при появлении клинических симптомов:[6].

  - Рецидивирующая лихорадка, ночная потливость, потеря веса, слабость.

  - Синдром гипервязкости.

  - Лимфаденопатия или массивное увеличение размеров лимфоузлов (? 5 см в диаметре).

  - Гепатомегалия и/или спленомегалия.

  - Периферическая нейропатия, связанная с МВ.

  - Симптомная криоглобулинемия

  - Анемия с уровнем Нв ? 10 г/дл.

  - Тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов 100 х 109 /л и менее.

  - Гемолитическая анемия (обусловленная наличием холодовых антител).

  - Почечная недостаточность, связанная с МВ.

  - Амилоидоз, связанный с МВ.

• Уровень моноклонального IgM > 50 г/л, даже при отсутствии симптомов.

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1A

• Не рекомендуется начинать специфическую терапию пациентам с тлеющей (бессимптомной) МВ. [6].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1A

3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной МВ

Так как опухолевые клетки МВ экспрессируют CD20, наиболее широко используемым препаратом для лечения МВ является ритуксимаб**, как в монотерапии, так и в комбинациях. Общая эффективность лечения пациентов с первые диагностированной МВ составляет от 20 до 50%, медиана продолжительности ответа на лечение от 8 до 27 мес. Противоопухолевый эффект при лечении ритуксимабом** наступает в среднем спустя 3 мес. после начала терапии. После начала терапии ритуксимабом** у 40-50% пациентов отмечается внезапное транзиторное повышение уровня моноклонального IgM, которое может сопровождаться синдромом гипервязкости, нарастанием полинейропатии, связанной с секрецией IgM, криоглобулинемии. Для снижения уровня моноклонального IgM используют плазмаферез. Сеансы плазмафереза для профилактики развития синдрома гипервязкости необходимо проводить у пациентов с уровнем моноклонального IgM ? 50 г/л перед ведением ритуксимаба**.

В исследовании II фазы была оценена эффективность бортезомиба** в монорежиме у пациентов как с впервые диагностированной МВ, так и у ранее получавших специфическую терапию. Лечение бортезомибом** проводилось в стандартном режиме до прогрессирования болезни или достижения наилучшего ответа с последующим проведением 2 курсов лечения. Общая эффективность лечения составила 26%, но при этом отмечено развитие сенсорной полинейропатии в 74% случаев.

Комбинация ритуксимаба** с кортикостероидами** и бортезомибом** исследована у пациентов с активной МВ (схема BDR). Противоопухолевый эффект был получен 96% случаев, при этом 22 % пациентов достигли ПР. При медиане наблюдения 2 года, у 80% пациентов остаются в ремиссии. Среди нежелательных явлений наиболее частым была полинейропатия, у 30% - 3 степени. Транзиторное повышение моноклоналльного IgM отмечено только у 2 пациентов(9%). Таким образом, применение схемы BDR может снизить риск повышения уровня моноклонального IgM в процессе лечения.

Сочетание ритуксимаба** с бортезомибом** (схема BR) у пациентов с впервые диагностированной МВ также высоко эффективно. Противоопухолевый эффект, как было показано в исследовании II фазы, составил 88%, у 65% пациентов получены ПР или ЧР. При медиане наблюдения 14 мес. медианы ВБП и ВДП не достигнуты. Полинейропатии 3-4 степени не отмечено, вероятно, из-за назначения бортезомиба** 1 раз в неделю. Транзиторное повышение моноклонального IgM отмечено у 31% пациентов после 1 и 4 курсов лечения (после ритуксимаба**).

Таким образом, для лечения пациентов с впервые диагностированной МВ могут быть рекомендованы программы с включением бортезомиба**: BDR, BR, а у пациентов с непереносимостью ритуксимаба** – сочетание бортезомиба** с дексаметазоном**.

Терапия первичных пациентовМВ также может быть начата с программ, сочетающих циклофосфамид**, ритуксимаб** и кортикостероиды** (RDC, R-CHOP, R-CP). Противоопухолевый эффект у пациентов, получающих режим RDC, достигается у 83% пациентов, у 7% пациентов может быть получена ПР. Двухлетняя ВБП составляет 67%. Переносимость лечения удовлетворительная: у 9% пациентов развивается нейтропения 3-4 степени, приблизительно в 20% случаях диагностируются нежелательные явления, связанные с ритуксимабом**.

Включение винкристина** в программы, содержащие циклофосфамид**, сопровождается увеличением риска полинейропатии при МВ. В ретроспективном исследовании проведена оценка эффективности лечения активной МВ по трех схемам: R-CHOP, R-CVP и R-CP. Существенной разницы между группами по общей эффективности не выявлено: противоопухолевый эффект был получен у 96% пациентов при лечении по схеме R-CHOP, по схеме R-CVP – у 88% пациентов и по схеме R-СР – у 95% пациентов. Нежелательные явления, связанные с лечением, включая винкристиновую нейропатию, фебрильную нейтропению, а также необходимость госпитализации были значительно выше при лечении по схемам R-CHOP, R-CVP, чем при использовании программы R-CP.

Аналоги нуклеозидов (кладрибин** и флударабин**) в монорежиме или в сочетании с ритуксимабом** и/или циклофосфамидом** также эффективны у пациентов с впервые диагностированной МВ. Общая эффективность кладрибина** и флударабина** составляет от 40 до 100%. Использование этих препаратов при МВ улучшает и выживаемость. Однако длительная терапия аналогами нуклеозидов обычно сопровождается миелосупрессией, иммуносупрессией с развитием инфекционных осложнений. Кроме того, имеются сообщения, указывающие на увеличение риска трансформации МВ в агрессивные лимфомы, и увеличение развития вторичного острого миелобластного лейкоза и миелодисплазии. Поэтому использование аналогов нуклеозидов следует ограничить.

Алкилирующие препараты в качестве терапии 1 линии в монорежиме или в сочетании с кортикостероидами применяется в основном у пожилых пациентов. В исследовании по сравнению длительного приема хлорамбуцила** по 0,1 мг/кг и курсового лечения по 0,3 мг/кг в течение 7 дней каждые 6 недель существенной разницы в эффективности лечения не выявлено. При длительном лечении хлорамбуцилом** общая эффективность лечения составила 79%, при курсовом — 68%, медиана ОВ – 5,4 года. Лечение хлорамбуцилом** проводят не менее 6 месяцев, так как противоопухолевый эффект наступает медленно. После достижения плато терапию следует остановить.

В последние годы для лечения пациентов с впервые диагностированной МВ стали использовать противоопухолевый препарат бендамустин**, сочетающий свойства алкилирующего соединения и пуринового аналога. В рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности лечения пациентов с впервые диагностированными индолентными НХЛ по схемам R-B (ритуксимаб**, бендамустин**) и R-CHOP**. Среди них был 41 пациент с МВ или лимфоплазмоцитарной лимфомой. Общая эффективность лечения по схеме RB и длительность сохранения противоопухолевого ответа были подобны результатам использования схемы R-CHOP. При лечении по схеме R-B отмечена низкая частота нейтропении 3 и 4 степени, инфекционных осложнений и алопеции. При медиане наблюдения 45 мес. ВБП была достоверно выше у пациентов, получавших R-B (69,5 мес. Против 31,2 мес.). Эти данные позволяют думать, что режим R-B может быть предпочтительнее R-CHOP в первой линии лечения МВ.

• Рекомендуются программы, включающие ритуксимаб**.[14, 15, 17, 18, 20, 26].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 1A 

Комментарии: начало лечения с программ терапии, включающих препарат ритуксимаб**, относится к рекомендациям IV-го Международного рабочего совещания по МВ для лечения пациентов с впервые диагностированной болезнью в большинстве случаев [14, 15, 17, 18, 20, 26].

• Рекомендуются программы с включением циклофосфамида** (R-CHOP, RDC).[18].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: данные схемы терапии целесообразны для пациентов с синдромом гипервязкости, большими размерами л/у или селезенки, криоглобулинемией, когда необходима быстрая редукция опухоли [18].

• Рекомендуются бортезомиб**-содержащие курсы.[15, 16, 17].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 3С 

Комментарии: При синдроме гипервязкости в качестве программы выбора предлагают бортезомиб**-содержащий режим BDR (бортезомиб, дексаметазон, ритуксимаб) [15, 16, 17].

• Рекомендуется лечение по программе RDC (ритуксимаб**, дексаметазон**, циклофосфан**).[18].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: Для пациентов с цитопениями (особенно с тромбоцитопенией) [18].

• Рекомендуется сочетание ритуксимаба** с аналогами нуклеозидов (кладрибин** и флударабин**) с циклофосфамидом** или без него.[21].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: данную комбинацию препаратов используют у пациентов с генерализованной болезнью [21].

• Рекомендуется ритуксимаб** или хлорамбуцил** в монорежиме.[11, 14, 26].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: для отдельных пациентов с низким уровнем моноклонального белка, медленно прогрессирующей болезнью, а также с сопутствующей патологией используют ритуксимаб** в монорежиме или хлорамбуцил** [11, 14, 26].

• Не рекомендуется начало терапии молодых пациентов с МВ аналогами нуклеозидов (флударабин**, кладрибин**), а также бендамустином** и хлорамбуцилом**.[22].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: данные препараты не следует использовать в качестве терапии первой линии, так как это может помешать адекватному сбору ГСК в случае принятия решения о проведении высокодозной химиотерапии с ТГСК при рецидиве заболевания в группе молодых соматически-сохранных пациентов [22].

3.3 Поддерживающая терапия

• Рекомендуется ритуксимаб ** по 375 мг/м2 каждые 3 месяца в течение 2 лет.[26].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 3С 

Комментарии: Вопрос о поддерживающей терапии ритуксимабом** при МВ обсуждается. В отдельных центрах назначают ритуксимаб** пациентам МВ после успешного лечения по программах с включением этого препарата по 375 мг/м2 каждые 3 месяца в течение 2 лет. В одном исследовании было показано, что назначение ритуксимаба** в качестве поддерживающей терапии улучшает общую эффективность лечения, ВБП и ОВ. Однако при длительном лечении ритуксимабом** отмечено увеличение инфекционных осложнений, по сравнению с группой пациентов, не получавших поддерживающей терапии. Проспективное исследование, проводимое в настоящее время, возможно, позволит ответить на вопрос о целесообразности поддерживающей терапии ритуксимабом** при МВ [26].

3.4 Лечение рецидивов МВ

Пациенты с рецидивом МВ должны быть обследованы в том же объеме, что и первичные пациенты.

Выбор программы лечения рецидивов МВ зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах, развившихся через год и более после достижения противоопухолевого ответа, возможно использование применявшихся ранее методов лечения. Для лечения ранних рецидивов МВ (при длительности ремиссии менее 1 года), а также при рефрактерном течении болезни следует использовать альтернативную программу 1-й линии. Эти программы должны включать лекарственные препараты других групп, могут быть использованы как в монорежиме, так и в виде комбинации препаратов.

• Рекомендуются программы FR (флюдарабин**, ритуксимаб**) и FCR (флюдарабин**, циклофосфан**, ритуксимаб**).[27].Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2А

Комментарии: данные схемы терапии зарекомендовали себя как высоко эффективные программы. Результаты исследования лечения по схеме FR, используемой как у пациентов с впервые диагностированной МВ, так и ранее получавших терапию, показали общую эффективность лечения у 95% пациентов. В 86% случаев получены ПР и ЧР. При длительности наблюдения 40,1 мес. медиана ВДП составила 51,2 мес., медиана ОВ не достигнута. Учитывая частоту развития и длительность цитопений, авторы исследования предлагают использовать 4-дневное введение флударабина** и ограничить число курсов до 4 [27].

• Рекомендуются программы с включением бортезомиба**.[15, 16, 17, 18].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: Использование программ с включением бортезомиба** при рецидивах МВ позволяет получить противоопухолевый эффект у 60% пациентов, при сочетании с дексаметазоном** или ритуксимабом** в 60-70% случаев [15, 16, 17, 18].

• Рекомендуются программы на основе бендамустина**.[28, 29, 30, 31].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: эффективны при рецидивах и рефрактерной МВ как в монорежиме, так и в сочетании с ритуксимабом**. Как было показано в исследовании II фазы, противоопухолевый эффект получен у 83,3% пациентов, медиана ВБП составила 13,2 мес [28].

• Рекомендуется монотерапия ибрутинибом**.[32].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: в 2015 г. опубликованы результаты исследовании II фазы по оценке эффективности ибрутиниба** (ингибитор тирозинкиназы Брутона) у пациентов, получивших не менее одного варианта лечения. Ибрутиниб** назначали по 420 мг в день. Общая эффективность лечения составила 90,5%, большой ответ получен у 73% пациентов. Показатели 2-х летней ВБП и ОВ составили 69,1 и 95,2% соответственно [32].

• Рекомендуется рассмотрение варианта осуществления высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с последующей аутоТГСК.[12].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 3С

Комментарии: В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности высокодозной химиотерапии с аутоТГСК при МВ. Обсуждается целесообразность использования этого метода лечения у молодых пациентов с множественными рецидивами или первично рефрактерной болезнью. ВДХТ при рецидивах у молодых пациентов МВ может быть использована в отдельных случаях по согласованию с трансплантационным центром [12].

4. Реабилитация

Специальных методов реабилитации при МВ не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Методов профилактики МВ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания. Диспансерное наблюдение гематологом или онкологом осуществляется в период лечения и после достижения ремиссии лимфомы.

В процессе наблюдения иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи необходимо выполнять каждые 3 месяца. При использовании ритуксимаба во время первых курсов лечения необходимо выполнение электрофореза белков сыворотки крови 1 раз в неделю. Исследование костного мозга, включая трепанобиопсию подвздошной кости, рекомендуется только для подтверждения ПР. УЗИ всех групп периферических ЛУ, ЛУ брюшной полости, забрюшинного пространства, печени, селезенки следует выполнять каждые 3 месяца. Рентгенографию грудной клетки проводят 1 раз в год. Рентгенография костей выполняется по клиническим показаниям. КТ брюшной полости при исходном увеличении ЛУ или поражении органов - для оценки эффективности лечения и по клиническим показаниям.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Факторы прогноза.

К основным факторам неблагоприятного прогноза при установлении диагноза МВ относятся: возраст старше 65 лет, уровень Нв ? 11,5 г/дл, уровень тромбоцитов ?100х109/л, ?-2 микроглобулин сыворотки крови > 3 мг/л, концентрация моноклонального IgM > 70 г/л. Эти признаки болезни и возраст больных включены в международную прогностическую систему (International prognostic scoring system for Waldenstrom’s makroglobulinemia). Использование этой системы позволяет прогнозировать продолжительность жизни больных и ответ на терапию, но не являются определяющими при выборе тактика лечения. Пятилетняя выживаемость пациентов МВ в зависимости от количества неблагоприятных признаков составляет от 87 до 36% [6, 10].

6.2 Лечение периферической нейропатии

Периферическая полинейропатия при МВ встречается с частотой от 10 до 20%. При сложности механизмов развития полинейропатии в качестве основного обсуждается иммунная активность моноклонального IgM, направленная против миелинассоциированного гликопротеина (MAG) и других антигенов нервной ткани. Поэтому периферическая полинейропатия при МВ рассматривается в большинстве случаев как IgM-ассоциированная.

• Рекомендовано использовать плазмаферез, программы на основе ритуксимаба**.[12, 14].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

Комментарии: для лечения IgM-ассоциированной периферической полинейропатии выполняют процедуры плазмафереза. В качестве предпочтительных схем терапии используют программы на основе ритуксимаба**, как в комбинации с другими препаратами, так и в монорежиме [12, 14].

• Рекомендуется при тяжелой периферической полинейропатии применять комбинации R-СP и DRC для более выраженного снижения парапротеина.[12].

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 2В 

6.3 Ведение пациентов с синдромом гипервязкости

• Рекомендуется у пациентов МВ при наличии синдрома гипервязкости, криоглобулинемии лечение начинать терапию с плазмафереза для быстрого снижения уровня моноклонального белка [12]

  Уровень убедительности и достоверности рекомендаций 3-4С 

  Коментарии: Обычно выполняют 2-3 процедуры плазмафереза для снижения уровня IgM на 30-60%. После сеансов плазмафереза в ближайшее время начинают специфическое лечение, так как в течение 4-5 недель уровень парапротеина может возвратиться к исходному уровню.

6.4 Особенности сопроводительной терапии пациентов, в схему лечения которым включен препарат бортезомиб **.

При лечении бортезомибом** необходимо профилактическое назначение валацикловира** или ацикловира** в связи с увеличением риска развития опоясывающего герпеса, а также своевременное снижение дозы бортезомиба** при развитии полинейропатии. Кроме того, подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития нежелательных явлений. При назначении бортезомиба** следует отдать предпочтение схемам с назначением бортезомиба** 1 раз в неделю, а также использовать подкожный путь введения препарата вместо внутривенного с целью снижения частоты развития тяжелой полинейропатии [8, 15, 16].

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ п/п	Критерии качества	Оценка выполнения	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
	Выполнено иммунохимическое исследование сыворотки крови и суточной мочи с определением моноклональной секреции, уровня нормальных иммуноглобулинов,	Да/Нет	1	А
	Проведено определение уровня криоглобулина	Да/Нет	2	В
	Выполнен клинического анализа крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула)	Да/Нет	1	А
	Выполнен биохимического анализа крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций)	Да/Нет	1	А
	Выполнена коагулограмма	Да/Нет	2	В
	Выполнена рентгенологическое исследование костей скелета (рентгенография или КТ)	Да/Нет	2	А
	Выполнено КТ брюшной полости и забрюшинного пространства	Да/Нет	2	В
	Выполнена рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях	Да/Нет	2	С
	Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости	Да/Нет	2	С
	Выполнено ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов	Да/Нет	2	А
	Выполнена трепанобиопсия с гистологическим исследованием костного мозга	Да/Нет	1	А
	Выполнена пункция костного мозга с последующим и цитологическим исследованием и подсчетом миелограммы	Да/Нет	2	А
	Выполнено иммуногистохимическое и/или иммунофенотипическое исследование костного мозга	Да/Нет	2	А
	Выполнено ЭКГ и ЭХО-КГ	Да/Нет	2	С

Список литературы

1. World Health Organization Classification of Tumours of the Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. IARS Press: Lyon 2008.

2. Treatment of multiple myeloma and relation disorders. Ed. Rajkumar SV and Kyle RA. Cambridge University Press, 2009.

3. Jemal A, Mirray T, Ward E, et al. Cancer Statistics 2005. CA Cancer J Clin. 2005;55:10-30

4. Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, et al. Clinicopathological definition of Waldenstrom’s Macroglobulinemia: consensus panel recommendations from Second International Workshop on Waldenstrom"s Macroglobulinemia. Semin Oncol. 2003;30:110-115

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Waldenstrom’s Macrogobylinemia/Lymphoplasmacytic Lymphoma. Version 2.2016 NCCN.org.

6. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, et al. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrom’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Makroglobulinemia. Semin Oncol. 2003;30:116-120

7. Treon SP, Merlini G, Morra E, et al. Report from Sixth International Workshop on Waldenstrom"s Macroglobulinemia. Clin Lymph Myeloma Leukemia. 2011;11:69-73

8. Балакирева Т.В., Андреева Н.Е. Макроглобулинемия Вальденстрема. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2009;2(2):121-136

9. Varghese AM, Ashcroft AJ, et al. Assessment of bone marrow response in Waldenstrom"s Macroglobulinemia. Clin Lymph Myeloma Leukemia. 2009;9: 53-55

10. Morel P, Duhamel A, Gobbi P, et al. International prognostic scoring system for Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood. 2009;113(18): 4163-4170

11. Kyle RA, Greip PR, Gertz MA, et al. Waldenstrom"s Macroglobulinemia: a prospective study comparing daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol. 2000;108:737-742

12. Treon SP. How I treat Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood. 2009;114:2375-2385

13. Johnson SA, Birchall J, Luckie C, et al. Guielinesonthe management of Waldenstrom Macroglobulinemia. Br J Haematol. 2006;132:683-697

14. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Zervas C, et al. Predictive factors for response to rituximab in Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Clin Lymphoma. 2005;5:270- 272

15. Treon SP, Ioakimi L, Soumerai JD, et al. Primaly therapy of Waldenstrom Macroglobulinemia with bortezomib, dexamethasone, and rituximab: WMCTG clinical trial 05-180. J Clin Oncol. 2009;27:3830-3835

16. Chen C, Kouroukis CT, White D, et al. Bortezomib is active in patiens with untreated or relapsed Waldenstrom’s Macroglobulinemia: a phase II study of the Nationale Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group. J Clin Oncol. 2007;25:1570-1575

17. Ghobrial IM, Xie W, Padmanabhan S, et al. Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in untreated patients with Waldenstrom Macroglobulinemia. Am J Hematol. 2010;85:670-674

18. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Primary treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia with dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol. 2007;25:3344-3349

19. Ioakimidis L, Patterson CJ, Hunter ZR, et al. Comparative outcomes following CP-R, CVP-R, and CHOP-R in Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:62-66

20. Buske C, Hoster E, Dreyling M, et al. The addition of rituximab to front-line therapy with CHOP (R-CHOP) results in a higher response and longer time to treatment failure in patients with lymphoplasmacytic lymphoma: results of randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Leukemia. 2009;23:153-161

21. Leleu XP, Manning R, Soumerai JD, et al. Increase incidence of disease transformation and development of MDS/AML in Waldenstrom’s Macroglobulinemia patients treated with nucleoside analogues. Proc Am Soc Clin Oncol. 2007;25: 445s.

22. Dimopoulos MA, Gertz MA, Kastritis E, et al. Update on treatment recommendations from the Fourth International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2009;25:120-126

23. Leblond V. Role of purine analogs in front-line treatment of Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Haematol. 2007;92 (s2):85

24. Thomas SK, Delasalle KB, Gavino M, et al. 2-CDA- cyclophosphamide +/- rituximab for symptomatic Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Haematol. 2007(Supplement);92:PO-1227

25. Myeloma: Biology and management. Second Edition. Ed. Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, Anderson CA. SAUDERS 2004

26. Treon SP, Hanzis C, Manning RJ, et al. Maintenance Rituximab is associated with improved clinical outcome in rituximab na?ve patients with Waldenstrom Macroglobulinemia who respond to a rituximab-containing regimen. Br J Haematol. 2011;154:357-362

27. Treon SP, Branaham AR, Iokimidis L, et al. Long-term outcomes to fludarabin and rituximab in Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood. 2009;113:3673-2378

28. Rummel MJ, Von Gruenhagen U, Niederle N, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab in the firstline treatment of patients with follicular, indolent and mantle cell lymphomas: result of a randomized phase III study of the StudyGroup Indolent Lymphomas (Stil). Blood. 2008;112:Abstract 2596.

29. Rummel MJ, Von Gruenhagen U, Niederle N, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab in the first line treatment of patients with Waldenstrom s Macroglobulinemia: first interim result of a randomized phase III study of the Study Group Indolent Lymphomas (Stil).Proceeding of the 5th International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia; Stockholm, Sweden 2008; Abstract 139.

30. Rummel MJ, Niederle N., Maschmeyer G. et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomized, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 381: 1203-10.

31. Treon SP, Hanzis C, Tripsas S, et al. Bendamustine therapy in patients with relapsed or refractory Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma Leukemia. 2011;11:133-5

32. Treon SP, Tripsas S, Meid K, et al. Ibrutinib in Previously Treated Waldenstr?m’s Macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015;372:1430-40

Приложение А1. Состав рабочей группы

Состав Рабочей группы:

Вотякова Ольга Михайловна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ РОНЦ МЗ РФ, член Российского профессионального общества онкогематологов

Менделеева Лариса Павловна – доктор медицинских наук, заместитель генерального директора ФГБУ ГНЦ МЗ РФ по научной работе и инновациям, член Национального гематологического общества, член Российского профессионального общества онкогематологов

Эксперты-консультанты:

Аль-Ради Л.С., Бабичева Л.Г., Байков В.В., Барях Е.А., Белоусова И.Э., Бялик Т.Е., Виноградова Ю.Н., Воробьев В.И., Горенкова Л.Г., Демина Е.А., Желудкова О.Г., Капланов К.Д., Ковригина А.М., Константинова Т.С., Кравченко С.К., Криволапов Ю.А., Кузьмин А.А., Лопаткина Т.Н., Луговская С.А., Мационис А.Э., Менделеева Л.П., Михайлова Н.Б., Мухортова О.В., Мякова Н.В., Никитин Е.А., Османов Е.А., Поддубная И.В., Поспелова Т.И., Птушкин В.В., Ройтман Е.В., Савченко В.Г., Самойлова О.С., Самочатова Е.В., Снеговой А.В., Сотников В.М., Стадник Е.А., Стефанов Д.Н., Трофимова О.П., Тумян Г.С., Шмаков Р.Г., Юрин О.Г.

Европейские консультанты:

Coiffier B. (Франция), Ysebaert L. (Франция)

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Гематологи

2. Онкологи

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3, поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• Обзоры опубликованных мета-анализов;

• Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

• Консенсус экспертов;

• Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1, П2).

Таблица П1. Уровни достоверности доказательств с указанием использованной классификации уровней достоверности доказательств.

Уровень доказательности	Тип доказательности
1	Доказательства получены в результате метаанализа большого числа хорошо спланированных рандомизированных исследований. Рандомизированные исследования с низким уровнем ложнопозитивных и ложнонегативных ошибок
2	Доказательства основаны на результатах не менее одного хорошо спланированного рандомизированного исследования. Рандомизированные исследования с высоким уровнем ложнопозитивных и ложнонегативных ошибок.
3	Доказательства основаны на результатах хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, исследования с группой исторического контроля и т.д.
4	Доказательства получены в результатенерандомизированных исследований. Непрямые сравнительные, описательно корреляционные исследования и исследования клинических случаев
5	Доказательства основаны на клинических случаях и примерах

Таблица П2. Уровни убедительности рекомендаций с указанием использованной классификации уровней убедительности рекомендаций.

А	Высокая достоверность	Основана на заключениях систематических обзоров. Систематический обзор получают путем системного поиска данных из всех опубликованных клинических испытаний, критической оценки их качества и обобщения результатов методом мета-анализа.
В	Умеренная достоверность	Основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний
С	Ограниченная достоверность	Основана на результатах по меньшей мере одного клинического испытания, не удовлетворяющего критериям качества, например, без рандомизации.
D	Неопределенная достоверность	Утверждение основано на мнении экспертов (консенсус экспертов), клинические исследования отсутствуют

В настоящих клинических рекомендациях в квадратных скобках приведены уровни доказательности рекомендаций, в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

• Внешняя экспертная оценка;

• Внутренняя экспертная оценка.

Описание методики валидизации рекомендаций:

Рекомендации по лечению МВ были разработаны в 2012 г. экспертами гематологами и онкологами, рецензированы независимыми экспертами профильных комиссий по специальности гематология и онкогематология, рассмотрены на заседаниях профильных комиссий, утверждены на Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» и II Конгрессе гематологов России (2013 – 2014 гг.). Рекомендации были опубликованы в журнале «Современная онкология» 2013 г.

Настоящие рекомендации пересмотрены, дополнены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами. Утверждение настоящих рекомендаций планируется на XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в октябре 2016 г.

Приложение А3. Связанные документы

1. Федеральный закон Российской Федерации от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

       2. Приказ Минздрава России от 15.11.2012 № 930н « Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «гематология» (Зарегистрировано в Минюсте России 05.04.2013 №2801).

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

 

 

 

Приложение В. Информация для пациентов

Макроглобулинемия Вальденстрема (или болезнь Вальденстрема) – это вялотекущее, медленно развивающееся заболевание опухолевой природы, являющееся одной из разновидностей лимфом. На сегодняшний момент это заболевание рассматривается как неизлечимое, но современные инновационные лечебные методики, включающие новые лекарственные препараты и трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, позволяют достигать глубоких противоопухолевых ответов, контролировать заболевание и обеспечивать длительную выживаемость с сохранением качества жизни.

Клинические симптомы макроглобулинемии Вальденстрема разнообразны, возникают неожиданно и могут восприниматься пациентами как проявление каких-либо сопутствующих хронических заболеваний. При появлении выраженной слабости, бледности кожных покровов, повышенной кровоточивости, нарушении зрения, неврологической симптоматики необходимо обратиться к врачу и пройти диагностическое обследование.

Обследование включает в себя специальные методики исследования крови и мочи, исследование костного мозга, УЗИ и рентгенологическое исследование. Результаты обследования помогут определить характер заболевания, уточнить тактику терапии и сроки начала специфического лечения.

В некоторых случаях при минимальных проявлениях заболевания от начала специфической терапии возможно временно воздержаться. Но при этом больной должен находиться под наблюдением гематолога по месту жительства и проходить контрольное обследование каждые 3-6 месяцев. При проведении лечения (независимо от метода, избранного лечащим врачом), а также после завершения необходимого объема терапии пациент регулярно должен сдавать анализы крови для оценки эффективности и продолжительности лечения.

Приложение Г.

• Монотерапия ритуксимабом**

Ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в кап, 1 р/нед в течение 4 недель.

Курс повторяют через 12 недель

• BR

Бортезомиб** - 1,6 мг/м2 в/в, дни 1, 8, 15

Ритуксимаб** – 375 мг мг/м2 в/в, дни 1, 8, 15, 22 в 1 и 4 курсах

Лечение возобновляется на 29-й день. Проводят 6 курсов.

• BDR

Бортезомиб** – 1,3 мг/м2 в/в или п/к, дни 1, 4, 8, 11

Дексаметазон** – 40 мг в/в, дни 1, 4, 8, 11

Ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в, день 11

Лечение возобновляется на 22-й день (первые 4 курас), далее проводится 1 раз в 12 нед. (дополнительно 4 курса)

• RCD

Ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в, день 1

Циклофосфамид** – 100 мг/м2 внутрь 2 р/день, дни 1-5

Дексаметазон** – 20 мг в/в, день1

Лечение возобновляется на 22-й день. Проводят 6 курсов

• CPR

Ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в, день1

Циклофосфамид** – 1 г/м2 в/в, день1

Преднизолон** – 100 мг внутрь, дни 1-5

Лечение возобновляется на 22-й день. Проводят 6-8 курсов.

• Монотерапия флударабином**

Флюдарабин** – 25 мг/м2 в/в, дни 1-5.

Лечение возобновляется на29-й день. Проводят 4-6 курсов

• FR

Ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю, 8 введений

Флударабин** – 25 мг/м2 в/в, дни 1-5

Лечение возобновляется на 29-й день. Проводят 4-6 курсов

• Монотерапия кладрибином**

Кладрибин** – 0,1 мг/кг в/в, дни 1-7

Лечение возобновляется на 29-й день. Проводят 2 курса

• Кладрибин** + ритуксимаб**

Кладрибин** – 0,1 мг/кг в/в, дни 1-5

Ритуксимаб** – 375 иг/м2 в/в кап, день 1

Лечение возобновляется на 29-й день. Проводят 4 курса

• Бендамустин** + ритуксимаб**

Бендамустин ** – 90 мг/м2 в/в, дни 1, 2

Ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в кап., день 1

Лечение возобновляется на 29-й день. Проводят 4-6 курсов

• Монотерапия хлорамбуцилом**

Хлорамбуцил** – 0,1 мг/кг внутрь длительно под контролем клинического анализа крови до фазы плато

• Хлорамбуцил** + преднизолон**

Хлорамбуцил** – 6-8 мг внутрь, дни 1-7

Преднизолон** – 50 мг внутрь, дни 1-7

Лечение возобновляется на 29-43-й день

Приложение Г2. Оценка эффективности лечения

Оценка эффективности лечения МB проводится согласно международным критериям, предложенным на 6 международном рабочем совещании по МВ, по изменению уровня моноклонального IgM в сыворотке крови и моче, динамике размеров лимфоузлов и пораженных органов. При ПР необходимо выполнение стернальной пункции и трепанобиопсии подвздошной кости.

Полная ремиссия (ПР): нормальный уровень IgM, отсутствие моноклонального белка в сыворотке крови и моче по данным иммунофиксации; отсутствие инфильтрации костного мозга по данным гистологического исследования, отсутствие лимфоаденопатии и органомегалии (если определялись исходно) по данным КТ, отсутствие симптомов МВ. Для подтверждения ПР необходимо повторное исследование М-градиента методом иммунофиксации.

Очень хорошая частичная ремиссия (ОХЧР): снижение уровня моноклонального IgM сыворотки крови на 90% и более и уменьшение размеров лимфоаденопатии/органомегалии (если определялись исходно), по данным физикального обследования или КТ. Отсутствие новых симптомов активной МВ.

Частичная ремиссия (ЧР): снижение уровня моноклонального IgM сыворотки крови на 50% и более и уменьшение размеров лимфоаденопатии/органомегалии (если определялись исходно), по данным физикального обследования или КТ. Отсутствие новых симптомов активной МВ.

Минимальный ответ: снижение уровня моноклонального IgM сыворотки крови на 25% и более, но менее 50% Отсутствие новых симптомов активной МВ.

Стабилизация (Ст): снижение менее 25% или увеличение менее 25% уровня моноклонального IgM сыворотки крови менее 25% без признаков нарастания лимфоаденопатии/органомегалии, цитопений или клинически значимых симптомов, связанных с МВ.

Прогрессия заболевания (ПЗ): увеличение уровня моноклонального IgM сыворотки крови на 25% и более при повторном исследовании или прогрессирование клинически значимых симптомов болезни (необъяснимая лихорадка 38,4 C, ночная потливость, потеря веса тела на 10% и более или синдром гипервязкости, нейропатия, симптоматическая криоглобулинемия или амилоидоз), связанные с МВ.