Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых

МКБ 10: D69.3

Год утверждения (частота пересмотра): г(пересмотр каждые 2 года)

ID: КР150

URL:

Профессиональные ассоциации:

Национальное гематологическое общество

Утверждены

Национальным гематологическим обществом

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых

Ключевые слова

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

первичная и вторичная иммунная тромбоцитопения;

антитромбоцитарные антитела;

терапия 1-й, 2-й и 3-й линий;

глюкокортикостероиды;

внутривенный иммуноглобулин;

миметики тромбопоэтина (агонисты рецепторов тромбопоэтина);

спленэктомия;

беременность и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Список сокращений

АА – апластическая анемия

АДФ – аденозиндифосфат

АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

аутоТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АФЛС – антифосфолипидный синдром

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

В/В – внутривенно

ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин

ВГС – вирус простого герпеса

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГИТ – гепарин-индуцированная тромбоцитопения

ГКС – глюкокортикостероиды

ГП - гликопротеиды

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖДА – железодефицитная анемия

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИТП – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (или первичная иммунная тромбоцитопения)

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛИТП – лекарственная иммунная тромбоцитопения

ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания

МДС – миелодиспластический синдром

МКБ 10 – Международная классификация 10 пересмотра

МКЦ – мегакариоциты

ОАК – общий анализ крови

ОГК – органы грудной клетки

ПВ – протромбиновое время

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РА – ревматоидный артрит

РКМФ – растворимые комплексы фибрин-мономера

СЗП – свежезамороженная плазма

СКВ – системная красная волчанка

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

СЭ - спленэктомия

ТПО – тироидная пероксидаза

ТТП/ГУС – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота

CMV – сytomegalovirus (цитомегаловирус)

HELLP-синдром – Hemolysis (гемолиз), Elеvated Liver enzymes (повышение активности ферментов печени) и Lоw Plаtelet соunt (тромбоцитопения)

IgM – иммуноглобулин М

IgG - иммуноглобулин G

OPSI-синдром - синдром отягощенной постспленэктомической инфекции

Rh-фактор – резус фактор

Термины и определения

Вторичная иммунная тромбоцитопения – иммунная тромбоцитопения, являющаяся симптомом других аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки (СКВ), антифосфолипидного синдрома (АФЛС), ревматоидного артирита (РА) и др.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - это аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой антител к структурам мембраны тромбоцитов и их предшественников мегакариоцитов, что вызывает не только повышенную деструкцию тромбоцитов, но и неадекватный тромбоцитопоэз. Это изолированная тромбоцитопения ниже 100,0 х 109/л, сопровождающаяся или нет геморрагическим синдромом различной степени выраженности.

Первичная иммунная тромбоцитопения - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Тромбоцитопения – патологическое состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов ниже 100,0х109/л.

Терапия 1-й, 2-й и 3-й линии – очередность схем лечения ИТП.

1. Краткая информация

1.1 Определение

1.2 Этиология и патогенез

Этиология ИТП не известна. ИТП является аутоиммунным заболеванием, характеризующимся выработкой антител подкласса IgG1 к гликопротеинам (ГП) мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов (МКЦ), в основном к ГП IIb/IIIa, реже к ГП Ib-IX-V, Ia/IIa, IV или VI и формированием комплекса антиген-антитело, фиксирующегося своим Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fcy рецепторам макрофагов и дендритических клеток ретикулоэндотелиальной системы. Разрушение патологического комплекса антиген-антитело идет путем его деструкции (опсонизации) в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах (ЛУ), а также путем цитотоксического лизиса Т-клетками. Помимо антителообразования большую роль в патогенезе ИТП играют субпопуляции Т-лимфоцитов [2].

1.3 Эпидемиология.

Заболеваемость ИТП в мире составляет 1,6?3,9 случаев на 100 000 населения в год, распространенность - от 4,5 до 20 случаев на 100 000 населения. ИТП не имеет географических особенностей. Мужчины болеют в 5--6 раз реже женщин [3,4]. По предварительным данным Регистра национального гематологического общества общая заболеваемость ИТП в одном регионе РФ (Тульская область) составляет 3,2/100 000 человеко-лет: 2,29 и 3,91 среди мужчин и женщин соответственно.

1.4 Кодирование по МКБ-10.

D69.3 – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

D69.4 – тромбоцитопении.

1.5 Классификация ИТП

По длительности течения заболевания [1, 5-6]:

впервые диагностированная с длительностью до 3 месяцев от момента диагностики;
персистирующая с длительностью 3--12 месяцев от момента диагностики;
хроническая с длительностью более 12 месяцев от момента диагностики.

По характеру и выраженности геморрагического синдрома (классификация ВОЗ) [1, 5-6]:

0-й степени – отсутствие геморрагического синдрома;
1-й степени – петехии и экхимозы (единичные);
2-й степени – незначительная потеря крови (гематурия, кровохарканье);
3-й степени – выраженная потеря крови (кровотечение, требующее переливания крови или кровезаменителей);
4-й степени – тяжелая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).

К тяжелой ИТП относят случаи, сопровождавшиеся симптомами кровотечения в дебюте заболевания, потребовавшие назначения терапии, или случаи возобновления кровотечений с необходимостью проведения дополнительных терапевтических мероприятий, повышающих число тромбоцитов, или увеличения дозировки используемых лекарственных средств.

Рефрактерная форма ИТП устанавливается при наличии следующих критериев: отсутствие непосредственного ответа на спленэктомию, потеря ответа после спленэктомии и необходимость проведения дальнейшей терапии для купирования клинически значимых кровотечений.

К резистентной форме ИТП следует относить случаи отсутствия или потери ответа после 2 и более курсов терапии, требующие возобновления лечения [1,5-6].

1.6 Клиническая картина

При ИТП регистрируется изолированная тромбоцитопения ниже 100,0 х 10^9/л, сопровождающаяся или нет геморрагическим синдромом различной степени выраженности [6].

Клинически ИТП проявляется геморрагическим синдромом: спонтанным или посттравматическим кожным (единичная или генерализованная петехиальная сыпь и экхимозы), петехиями и экхимозами на слизистых, носовыми и десневыми кровотечениями, мено- и метроррагиями, реже ? желудочно-кишечными кровотечениями и гематурией. Частота жизнеугрожающих субарахноидальных кровоизлияний не превышает 0,5% [7].

2. Диагностика

Специфических диагностических маркеров ИТП в настоящее время не существует, диагноз ИТП является диагнозом исключения, для установления которого требуется проведение комплексного обследования, исключающего заболевания и состояния иммунной и неиммунной природы, протекающие с тромбоцитопенией [1,8].

2.1 Жалобы и анамнез

Рекомендуется при сборе анамнеза заболевания и семейного анамнеза выяснять следующее:[1,3,4].

установление предшествующих развитию тромбоцитопении факторов: (бактериальная или вирусная инфекция, вакцинация или лекарственные препараты, стресс, алкогольные и хинин-содержащие напитки, варикозная болезнь, тромбозы, сердечно-сосудистая патология, сопутствующие заболевания, трансфузии, пересадка органов в анамнезе, беременность, наличие и длительность кровотечений после хирургических вмешательств);
семейный анамнез: кровоточивость, тромбоцитопения, тромбозы и болезни системы кроветворения у кровных родственников.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования больного.

2.2 Физикальное обследование;

Рекомендуется обращать внимание на следующие факторы: гипо- и гипертермия, снижение массы тела и симптомы интоксикации, гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия, патология молочных желез, сердца, вен нижних конечностей, врожденные аномалии, а также характер, степень и выраженность геморрагического синдрома.[1,3,4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: позволяет отдифференцировать тромбоцитопению при ИТП от вторичных тромбоцитопений и оценить тяжесть ИТП.

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендуется для диагностики ИТП проведение обязательных лабораторных тестов и желательно – потенциально полезных [1?6, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: получение максимального количества данных способствует правильной диагностике ИТП, являющейся диагнозом исключения.

2.3.1. Обязательные тесты лабораторной диагностики:

Рекомендуется обязательно всем пациентам для диагностики ИТП [1?6, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: список обязательных лабораторных тестов включает общий анализ крови (ОАК) с ретикулоцитами, мазок периферической крови, биохимический анализ крови, прямая проба Кумбса, коагулограмма с агрегацией тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином, адреналином, ВИЧ, вирусы гепатитов В и С, количественный иммунохимический анализ крови, исследование костного мозга (цитологическое и гистологическое и маркеры тромбофилии.

Рекомендуется общий (клинический) анализ крови

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; обязателен оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио), определение количества ретикулоцитов, исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов по мазку, СОЭ; необходимо обращать внимание на наличие агрегатов тромбоцитов для исключения «ложной» тромбоцитопении при использовании консерванта этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). При ИТП имеется только изолированная тромбоцитопения, допустимы признаки постгеморрагической железодефицитной анемии (ЖДА) и ретикулоцитоз после массивной кровопотери.

Рекомендуется биохимический анализ крови.

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: для оценки функционального состояния внутренних органов и выявления сопутствующей патологии.

Рекомендуется коагулограмма с агрегацией тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ), коллагеном, ристомицином и адреналином.

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: для оценки функционального состояния тромбоцитов и свертывающей системы, в том числе для исключения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС).

Рекомендуется исследование крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к вирусам гепатитов В и С и проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) на эти вирусы..

Уровень убедительности рекомендаций 1+ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: для исключения вторичной тромбоцитопении при ВИЧ инфекции и гепатитах В и С. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) герпес-вирусов выполняется при подозрении на рецидив, латентную инфекцию или персистенцию вируса

Рекомендуется количественный иммунохимический анализ крови.

Уровень убедительности рекомендаций 2++ (уровень достоверности доказательств – В).

Комментарии: для исключения иммунодефицитных состояний.

Рекомендуется цитологическое и гистологическое исследование костного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: миелограмма обязательна всем больным для исключения острых лейкозов, лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ), миелодиспластического синдрома (МДС) и апластической анемии (АА), метастазов опухолей в костный мозг и др. Для ИТП характерно повышенное или нормальное количество МКЦ, их нормальные или гигантские формы без морфологических аномалий. Проведение трепанобиопсии показано при рецидивирующих и резистентных формах ИТП, у пациентов старше 60 лет, при малом числе МКЦ в миелограмме, подозрении на вторичный генез тромбоцитопении.

Рекомендуется прямая проба Кумбса.

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: при анемическом синдроме и билирубинемии.

Рекомендуется определение маркеров тромбофилии..

Уровень убедительности рекомендаций 1++ (уровень достоверности доказательств – A).

Комментарии: при отягощенном тромботическом анамнезе, наличии агрегатов тромбоцитов в мазке крови, нормальной агрегации тромбоцитов при глубокой тромбоцитопении и подозрении на тромбоцитопению потребления.

2.3.2. Потенциально информативные методы лабораторного обследования:

Рекомендуется для уточнения диагноза и проведения дифференциальной диагностики вторичных иммунных тромбоцитопений.[3,4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2+)

Комментарии: К потенциально информативным тестам относятся: определение уровня тромбоцитассоциированных антител, волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипинам (IgM и IgG), антител к бета-2-гликопротеину 1 (IgM и IgG), антинуклеарных антител, антител к нативной (двуспиральной) ДНК, антител к тироидной пероксидазе (ТПО), тест на беременность у женщин детородного возраста Методы серологических исследований не являются абсолютно информативными и обязательными, однако имеют значение при оценке результатов комплексного обследования, необходимого для установления диагноза ИТП.

2.3.3..Методы лабораторного обследования с недоказанной информативностью

Не рекомендуется проводить лабораторные исследования с недоказанной информативностью (ретикулярные тромбоциты, время кровотечения и исследование системы комплемента). [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: информативность определения ретикулярных тромбоцитов, времени кровотечения и исследование системы комплемента не доказана.

2.4 Инструментальная диагностика.

Рекомендуется проведение УЗИ или КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, ретгенографии или КТ органов грудной клетки. [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: позволяют исключить наличие лимфоидной гиперплазии и других объемных образований, исключающих диагноз ИТП.

2.5. Обследование для исключения онкологических заболеваний.

Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии, осмотра гинеколога и маммолога (женщинам), уролога (мужчинам), УЗИ щитовидной железы, определение уровней ТТГ и Т4, консультация эндокринолога и другие обследования по показаниям для исключения онкологических заболеваний. [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: позволяют проводить дифференциальную диагностику между ИТП и тромбоцитопений различного генеза при онкологических заболеваниях.

2.6. Дополнительное и повторное обследование в ходе течения ИТП.

Рекомендуется повторять обследование пациентов при потере ответа на лечение, резистентности к терапии, сомнениях в диагнозе или при появлении признаков, не характерных для первичной иммунной тромбоцитопении (например, лейкопении, ускорения СОЭ и др.).[3,4].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: повторное и дополнительное обследование должно включать в себя исследование костно-мозгового кроветворения (цитологическое и гистологическое), а также тесты для исключения вторичной ИТП. Периодичность серологических тестов на заболевания соединительной ткани (СКВ, АФС, РА, склеродермия и др.) составляет 1 раз в 12 недель. Анализ на фоне приема ГКС снижает информативность результатов [9].

2.7 Дифференциальная диагностика ИТП.

Рекомендуется проводить дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями и состояниями (табл. 1):

Таблица 1 – Дифференциальная диагностика ИТП

Приобретенные тромбоцитопении
вследствие повышенной деструкции тромбоцитов	вследствие нарушения продукции тромбоцитов
Вторичная иммунная тромбоцитопения при следующих заболеваниях: - аутоиммунный тиреоидит, - СКВ, АФЛС и другие коллагенозы, - ЛПЗ, - лекарственно-опосредованная, - вирусного генеза (герпесвирусы, хронические вирусные гепатиты, ВИЧ), - постинфекционная и др. Посттрансфузионная пурпура Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, фаза истощения Сердечно-сосудистые аномалии и заболевания (аневризмы, пороки сердца, стентирование) Гестационная тромбоцитопения Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Гемолитико-уремический синдром Тромботическая микроангиопатия	Лекарственно-опосредованная тромбоцитопения Инфекционные заболевания Токсическая (алкоголь и др.) Метастатическое поражение костного мозга при неоплазмах Заболевания системы кроветворения (острый лейкоз, апластическая анемия, миелодиспластический синдром, лимфопролиферативные заболевания и др.)
Наследственные тромбоцитопении	Ложная тромбоцитопения
Тромбастения Гланцмана Синдром Бернара--Сулье Синдром серых тромбоцитов Синдром Вискотта--Олдрича Врожденная амегакариоцитемия Анемия Фанкони и другие	Псевдотромбоцитопения

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2+) [3-6].

Комментарии: тромбоцитопения (псевдотромбоцитопения) при использовании консерванта ЭДТА не регистрируется при использовании цитрата при заборе крови.

2.8 Критерии диагностики

Рекомендуется диагноз ИТП устанавливать на основании следующих критериев[1,3]:

изолированная тромбоцитопения менее 100,0 х 109/л как минимум в двух анализах крови;
отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;
отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;
нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, если не было существенной кровопотери;
повышенное или нормальное количество МКЦ в миелограмме;
нормальные размеры селезенки;
отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению;
наличие антитромбоцитарных антител в высоком титре.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: нормальный титр антитромбоцитарных антител не исключает ИТП.

3. Лечение

Лечение ИТП

3.1 Терапия в экстренных ситуациях

Рекомендуется в экстренных ситуациях (маточные, желудочно-кишечные, почечные, внутрибрюшные, носовые кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, орбиту и др.) проводить следующую терапию [4,10].:

пульс-терапия метилпреднизолоном** - 500--1000 мг/сут в/в капельно 1--2 ч) 3--5 дней, 2--6 циклов с интервалом 10--21 день;
дексаметазон** по 40 мг в/в ежедневно 4 дня, каждые 2--4 недели, 1--4 цикла;
ВВИГ** - курсовая доза 2 г на 1 кг массы тела, распределенной на 2--5 последовательных введений; суточная доза от 0,4 г/кг до 1 г/кг массы тела;
спленэктомия -- применяется в экстренных ситуациях при неэффективности консервативных методов лечения.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Трансфузии тромбоцитов нежелательны из-за риска аллоиммунизации, однако применяются в качестве исключения при массивном некупируемом кровотечении [6,8].

3.2 Терапия больных с впервые диагностированной ИТП (длительность болезни до 3 мес)

Рекомендуется при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30-50,0х10^9/л (схема 1). [3-5,11,12].

Схема 1. Лечение впервые диагностированной ИТП при низкой концентрации тромбоцитов

Тромбоциты < 30--50,0 х 10⁹/л

Геморрагический синдром

( + ) есть

Геморрагический синдром

( - ) нет

1-я линия

терапии

ГКС**

Дексаме-тазон**

ВВИГ**

Сосудоукрепляющая терапия

Лечение при подготовке к операциям и при работе пациента, связанной с повышенным травматизмом

2-я линия

терапии

Спленэктомия

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: стандартная терапия ГКС** в лечебных дозах внутрь не должна превышать 2-3 недель из-за развития осложнений. Высокие дозы внутривенного метил-преднизолона по сравнению с преднизолоном вызывают более быстрое повышение количества тромбоцитов.

Последовательность в назначении патогенетической (специфической) терапии при ИТП, разработанная на основании многолетнего клинического опыта, получила название линий терапии [1].

Терапия впервые диагностированной ИТП 1-й линии (ГКС**, в том числе и дексаметазон** и ВВИГ**) [3-5].

Рекомендуется при геморрагическом синдроме и тромбоцитах менее 30-50,0х10^9/л при отсутствии предшествующей терапии.[3-5,11,12].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Эффективность первого курса ГКС** терапии составляет 70-80%, однако ремиссия редко (у 20-30% больных) бывает стабильной и наступает рецидив. Высокие дозы дексаметазона** эффективны у 86% больных с сохранением ответа в течение 8 мес. Стойкий ответ достигается у 50% больных с впервые выявленной ИТП.

Нежелательные явления: снижение толерантности к глюкозе, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко--Кушинга, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит и эзофагит, кровотечения и перфорация пищеварительного тракта, метеоризм, артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, бессонница, икота, возбуждение, тревога, эйфория, депрессия, развитие вторичных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, повышение массы тела, остеопороз, гипер/гипопигментация кожи, генерализованные и местные аллергические реакции.

Противопоказания для ГКС**: сахарный диабет; тяжелые формы артериальной гипертензии и аритмий; активные инфекции; психические расстройства.

Дозировки глюкокортикостероидов: преднизолон** в дозе 1 мг/кг массы тела внутрь в течение 2--4 нед. С последующим постепенным снижением. Дексаметазон** 40 мг/сут внутрь в течение 4 дней - 4 цикла терапии каждые 14 дней.

ВВИГ** эффективен в 80%, гемостатический эффект наступает на 1—2-й день, длительность ответа –1-4 недели. Показаниями к препаратам ВВИГ*: ургентные ситуации (массивные кровотечения, неотложные хирургические вмешательства, противопоказания к лечению ГКС, лечение и родоразрешение беременных женщин с ИТП. ВВИГ** обеспечивает быстрое повышение количества тромбоцитов по сравнению с ГКС. Дозировки ВВИГ**: курсовая доза 2 г на 1 кг массы тела, распределенной на 2--5 последовательных введений; суточная доза от 0,4 г/кг до 1 г/кг массы тела.

Не рекомендуется при тромбоцитах > 30—50,0 х 10^9/л и отсутствии геморрагического синдрома.[3-5,11,12].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: показана только сосудоукрепляющая терапия: этамзилат** по 0,25--0,5 г 3--4 раза в сутки внутрь или внутривенно по 2-4 мл (250-500 мг) 1-2 раза в сутки, аскорутин по 1--2 таблетки 3 раза в день внутрь, фитотерапия (настой крапивы и тысячелистника, кунжутное масло по 10 мл 2-3 раза в день внутрь).

Терапия впервые диагностированной ИТП 2-й линии – спленэктомия [13-15]

Рекомендуется при ургентных ситуациях при отсутствии ответа на ГКС** и ВВИГ** и при невозможности проведения терапии 1 линии. [3-5,11,12].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: показания к спленэктомии при впервые диагностированной ИТП: резистентность к ГКС терапии, потеря ответа или полного ответа после терапии 1-й линии (ГКС** и ВВИГ**), непереносимость и противопоказания к лечению ГКС** и ВВИГ** при инсулинзависимом диабете, тяжелой гипертензии и т.д.), необходимость получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях при массивных кровотечениях (маточные, желудочно-кишечные, угроза кровоизлияния в мозг) и при тяжелых некупируемых обострениях ИТП у беременных женщин в I--II триместрах беременности. Спленэктомию при впервые выявленной ИТП из-за малого срока болезни проводят редко.

3.3 Терапия персистирующей ИТП (длительность болезни от 3 до 12 мес)

Рекомендуется при тромбоцитопени менее 30--50,0 х 109/л c геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопении менее 20,0 х 109/л без геморрагического синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+) [3,4].

Комментарии: при тромбоцитах > 30—50,0 х 109/л и отсутствии геморрагического синдрома показана только сосудоукрепляющая терапия. Основные подходы к терапии персистирующей формы ИТП при низкой концентрации тромбоцитов представлены на схеме 2.

Схема 2 – Лечение персистирующей формы ИТП при низкой концентрации тромбоцитов

Тромбоциты < 30--50,0 х 10⁹/л

Геморрагический синдром ( + ) есть

Геморрагический синдром ( - ) нет

1-я линия

терапии

ГКС**

Дексаме-тазон**

ВВИГ**

Сосудоукрепляющая терапия

Лечение при подготовке к операциям и при работе пациента, связанной с повышенным травматизмом

2-я линия

терапии

Спленэктомия

Ромиплостим**

Элтромбопаг

3-я линия

терапии

Ритуксимаб

Терапия персистирующей ИТП 1-й линии

Рекомендуется в случае отсутствия терапии при персистирующей ИТП и появлении показаний к проведению лечения.[3,4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Рекомендуемые программы (ГКС** в стандартных и высоких дозах, ВВИГ**) как при впервые диагностированной форме ИТП [3-6,13-17]. При наличии противопоказаний для проведения терапии 1 линии лечение следует начинать с терапии 2 линии.

Терапия персистирующей ИТП 2-й линии

Рекомендуется при потере ответа на терапию 1 линии (ГКС** или ВВИГ**).[16,18-19].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Проводится спленэктомия [13-15] и лечение миметиками тромбопоэтина (Ромиплостим** и Элтромбопаг) [16-21].

Спленэктомия до появления агонистов рецепоторов тромбопоэтина (миметиков тромбопоэтина) до настоящего времени в ряде стран остается «золотым стандартом» терапии, т.к. обеспечивает длительный безрецидидивный период [3,4].

Спленэктомия.

Рекомендуется при потере ответа или противопоказаниях к терапии 1 линии (ГКС** или ВВИГ**).[3,4,13-14]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+) .

Комментарии: показаниями к спленэктомии у больных с персистирующей ИТП являются: потеря ответа после терапии 1-й линии, требующая проведения лечения, неэффективность лечения ГКС** и ВВИГ**, выраженные побочные действия и противопоказания к ГКС** и ВВИГ**, необходимость получения быстрого эффекта в ургентных ситуациях при неэффективности ГКС** и ВВИГ**. Частота полных и частичных непосредственных ответов на спленэктомию составляет 80-88%, долгосрочных (на протяжении 5 лет и более) - 60-70%. Частота рецидивов - 20-33%. У 12-14% больных спленэктомия неэффективна. Частота осложнений - 9,6%, выше у больных старше 65 лет. Летальность составляет 0,2-1% [13-14]. При тромбоцитопении ниже 20,0х109/л, сопровождающейся геморрагическим синдромом рекомендуется подготовка к операции (пульс-терапия метилпреднизолоном** 500-1000 мг в сутки в/в 3 дня в течение 1-2 час; ВВИГ** 1 г/кг массы тела (суточная доза) в течение 2 дней; сочетанное метилпреднизолона** и ВВИГ**). Спленэктомия эффективнее у молодых больных с хорошим эффектом на терапию 1 линии (85,5%) и с минимальной предшествующей терапией [13-14].

Миметики тромбопоэтина (агонисты рецепторов тромбопоэтина) – Ромиплостим** и Элтромбопаг.

Рекомендуется при неэффективности терапии 1 линии, осложнениях и противопоказаниях к ГКС** и ВВИГ**, отсутствии возможности проведения спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++) [3,4,16-21].

Комментарии: препараты неиммуносупрессивного действия, а активирующие рецептор к тромбопоэтину на тромбоцитах и МКЦ, стимулируя выработку тромбоцитов. Они эффективны и безопасны при кратковременной, длительной и курсовой (циклической) терапии ИТП. В незначительном количестве случаев удается добиться стойкого ответа даже при отмене препаратов. Препараты прошли международные клинические испытания I--IV фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности А) [16-21]. Противопоказания: отягощенный тромботический анамнез, факторы риска тромбозов – дефицит антитромбина III и мутации фактора Лейдена, печеночная недостаточность, беременность и период лактации.

Ромиплостим**

Рекомендуется при неэффективности терапии 1 линии, осложнениях и противопоказаниях к ГКС** и ВВИГ**, отсутствии возможности проведения спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством, при неэффективности или непереносимости Элтромбопага.[3,4,16-17,21].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++)

Комментарии: препарат для подкожного введения 1 раз в неделю – в среднем эффективен у 95% больных, у 79-90% пациентов после спленэктомии и у 88-97% до нее [16-17]. Доза препарата индивидуальна и титруется из расчета 1--10 мкг/кг веса тела. На схеме 3 приведен процесс подбора индивидуальной дозы препарата.

Схема 3. Подбор дозы ромиплостима** у пациентов с ИТП.

Элтромбопаг

Рекомендуется при неэффективности терапии 1 линии, осложнениях и противопоказаниях к ГКС** и ВВИГ**, отсутствии возможности проведения спленэктомии, для уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическим вмешательством, при неэффективности или непереносимости Ромиплостима**.[3,4,18-21]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1++) .

Комментарии: применяется кратковременно, долгосрочно и циклически. Эффективность - 85%. Эффективность у спленэктомированных и неспленэктомированных больных составляет 60-80% и 72-88% соответственно. Препарат прошел международные клинические испытания I--IV фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности А) [18-20]. Элтромбопаг используется в таблетированной форме в дозах 25, 50 и 75 мг ежедневно внутрь за 2 ч до или после еды. Доза препарата индивидуальна, на схеме 4 приведен процесс подбора индивидуальной дозы препарата. При употреблении в пищу молочных продуктов или минеральных добавок, содержащий алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк, а также лекарственных препаратов с обволакивающим действием этот интервал увеличивается до 4 ч. Невозможно совмещение терапии агонистами тромбопоэтина и статинами.

Схема 4. Подбор дозы элтромбопага у пациентов с ИТП.

Критерии прогноза эффективности и сроков прекращения терапии миметиками тромбопоэтина в настоящее время отсутствуют. Через 6-12 месяцев после получения стойкого ответа на терапию следует начинать постепенное снижение дозы препаратов. Отмену рекомендуется проводить медленно с постепенным титрованием дозы. Целью является полная отмена препаратов при сохранении ответа на терапию. При невозможности – максимальная минимизация дозы препаратов, позволяющей поддерживать минимальное количество тромбоцитов с минимальными геморрагическими проявлениями и минимальными побочными явлениями. В случаях непереносимости (например, при аллергических реакциях), первоначальной или развившейся резистентности к одному из препаратов-агонистов рецепторов тромбопоэтина возможна замена одного на другой. При переходе на другой препарат побочные явления, обусловленные предшественником, купируются у всех больных. У 50-80% пациентов смена препарата приводит к прекращению колебаний тромбоцитов и получению ответа на терапию [21-22].

Терапия персистирующей ИТП 3-й линии - Ритуксимаб.

Рекомендуется при потере ответа на терапию 2-ой линии.[3-4,22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2+)

Комментарии: В настоящее время препарат Ритуксимаб не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может использоваться по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента. Эффективен у 60% пациентов, полный ответ достигается у 40%. Время ответа составляет 1-8 нед. У 15--20% больных стабильный ответ сохраняется на протяжении 3--5 лет [22-24].Показания к назначению: неэффективность предыдущих методов лечения, противопоказания к терапии 1 и 2 линий, отказ пациента от спленэктомии. Противопоказания: хронический вирусный гепатит В. Разовая доза составляет 375 мг/м2 (в среднем 500 мг в/в), имеются сообщения о снижении дозы до 100-200 мг. Частота введения - 1 раз в неделю; длительность курса - 4 введения. Возможно поддерживающее лечение - введение препарата раз месяц.

3.4 Терапия хронической ИТП (длительность болезни более 12 мес)

Рекомендуется при тромбоцитопении менее 30--50,0 х 10^9/л c геморрагическим синдромом (в качестве основного определяющего фактора) и тромбоцитопении менее 20,0 х 10^9/л без геморрагического синдрома. [3,4].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: основным критерием назначения лечения является наличие и выраженность геморрагического синдрома, а не только тромбоцитопения. При отсутствии геморрагического синдрома и количестве тромбоцитов > 30-50х109/л показана только сосудоукрепляющая терапия. Подходы к терапии персистирующей формы ИТП при низкой концентрации тромбоцитов представлены на схеме 5.

Схема 5. Лечение хронической ИТП при низкой концентрации тромбоцитов

Тромбоциты < 30--50,0 х 10⁹/л

Геморрагический синдром ( + ) есть

Геморрагический синдром ( - ) нет

1-я линия

терапии

ГКС**

Дексаме-тазон**

ВВИГ**

Сосудоукрепляющая терапия

Лечение при подготовке к операциям и при работе пациента, связанной с повышенным травматизмом

2-я линия

терапии

Спленэктомия

Ромиплостим** Элтромбопаг

3-я линия

терапии

Ритуксимаб

Другая иммуносупрес-сивная терапия

Терапия хронической ИТП 1-й линии

Рекомендуется при отсутствии какой-либо терапии в течение 1 года и более после установления диагноза при появлении показаний к терапии.[3-4,23].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: Показаниями к назначению лечения 1-й линии при хронической ИТП являются: геморрагический синдром, геморрагический синдром с тромбоцитопенией менее 30,0 х 109/л, тромбоцитопения менее 10—20,0 х 10/лГКС**, ВВИГ** – назначаются в дозах, как при впервые диагностированной и персистирующей ИТП.

Терапия больных с хронической ИТП 2-й линии

Основные препараты: спленэктомия и агонисты рецепторов тромбопоэтина.

Рекомендуется при необходимости проведения лечения после потери ответа и неэффективности терапии 1 линии, при побочных действиях и противопоказаниях к ГКС** и ВВИГ**, при необходимости получения быстрого эффекта в урегентных ситуациях, при тяжелых обострениях у беременных в I-II триместрах беременности.[3-4,23].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Основным методом терапии хронической ИТП остается спленэктомия. Эффективность составляет 80-88%, полный ответ достигается у 77% лиц, ответ – у 11%. Спленэктомия неэффективна у 12%. Время наступления ответа: 1-24 дня. У 2/3 пациентов длительность ответа без дополнительной терапии составляет 5-10 лет. У большого количества пациентов с потерей ответа после спленэктомии (83% случаев рецидивов) повторная консервативная терапия является эффективной [13-15]. Миметики тромбопоэтина – Ромиплостим**, Эльтромбопаг - алгоритм лечения подробно аналогичен терапии персистирующей ИТП 2-й линии.

Терапия больных с хронической ИТП 3-й линии Ритуксимабом.

Рекомендуется: при потере ответа или при неэффективности терапии 2-ой линии.[3-4,22].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: В настоящее время препарат Ритуксимаб не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может использоваться по решению врачебной комиссии и при наличии информированного согласия пациента. Доза, схема, длительность курса лечения и противопоказания – те же, как при других формах ИТП.

Терапия больных с хронической ИТП 3-й линии другими препаратами с иммуносупрессирующим действием.

Рекомендуется: неэффективность или потеря ответа на препараты 2 и 3 линий.[3-6,22-23].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Варианты терапии представлены в табл. 2.

Таблица 2 - Другая терапия 3-й линии (иммуносупрессанты) больных хронической ИТП

Вариант лечения	Частота ответа	Время ответа	Продолжительность ответа	Побочные действия
Азатиоприн** 1--2 мг/кг (максимально 150 мг/сут)	До 60%	Курсами до 3-6 мес (индивидуально) медленно	У 25% ответ сохраняется после окончания лечения	Слабость, потливость, повышение трансаминаз, нейтропения с инфекционными осложнениями, токсический панкреатит
Циклофосфамид ** внутрь 1-2 мг/кг в сутки 16 нед или 0,3-1,0 г/м2 в/в 1--3 дозы каждые 2--4 нед	24-85%	1-16 нед	50% ответов	Нейтропения, тромбоз глубоких вен, тошнота, рвота
Циклоспорин А** 5 мг/кг в сутки 6 дней, далее по 2,5-3 мг/кг в сутки	Зависит от дозы	нед	Более 50% ремиссий в течение 2 лет	Повышение уровня креатинина, повышение АД, утомляемость, парестезии, миалгии, диспепсия, гипертрихоз, тремор
Винкристин разовая доза 1-2 мг еженедельно, суммарная - 6 мг; Винбластин разовая доза 10 мг еженедельно, суммарная – 30 мг	10-75% нестаби-льных ответов	5-7 дней	3-36 мес (в среднем 10 мес)	Нейропатия, нейтропения, гипертермия, флебит и тромбофлебит в месте введения

3.5 Терапия больных рефрактерной ИТП.

Рекомендуется: при необходимости проведения лечения после потери ответа, полученного после спленэктомии или неэффективности хирургического лечения.[3-4]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 3) .

Комментарии: рефрактерная форма ИТП характеризуется тяжелым течением и постоянной потребностью в специфической терапии, регистрируется у 25% больных хронической формой болезни.

В таблице 3 суммированы все возможные терапевтические подходы к лечению рефрактерной ИТП [22-24].

Таблица 3 - Терапия рефрактерной ИТП

Препарат	Доза/ режим	Токсичность	Эффективность	Примечание
Ромиплостим**	1-10 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю	Боли в мышцах Дискомфорт в ЖКТ(или дать полностью, или дать пояснение в примечании) Ретикулиновый фиброз костного мозга	Эффективен у 79-90% больных.
Элтромбопаг	25-75 мг/сут	Гепатотоксичность Боли в мышцах Дискомфорт в ЖКТ Ретикулиновый фиброз костного мозга	Эффективен у 60-80% больных
Дексаметазон**	30-40 мг/сут 4 дня (28 мг/м² в сутки)	Гипертония Гипергликемия	Временная	Применяется при необходимости быстрого увеличения количества тромбоцитов. Мало данных об эффекте у пациентов с рефракторной болезнью
Азатиоприн**	150 мг/сут	Лейкопения Гепатотоксичность	Длительный ответ	Лучше используется в комбинации с даназолом
Ритуксимаб	375 мг/м² в неделю 4 нед	Инфузионная реакция в 77% первых инфузий	Длительный ответ	Снижает эффективность последующей спленэктомии
Циклоспорин А**	5 мг/кг в день	Иммуносупресиия Нейротоксичность Гипертрофический гингивит Гирсутизм Лимфома	50% ответов у резистентных пациентов	Ингибитор кальциневрина
Циклофосфамид**	1000-1500 мг/м²	Нейтропения Вторичные опухоли Фиброз мочевого пузыря	85% ответа	Геморрагический цистит

У стойко рефрактерных больных с тяжелой формой заболевания может быть эффективно комбинированное применение препаратов: ритуксимаб и дексаметазон**, ВВИГ** и метилпреднизолона**, анти-D ВВИГ и винкристин**, даназол, колхицин и преднизолон**, циклофосфамид**, преднизолон** и винкристин**, винкристин** и прокарбазин или этопозид**, ритуксимаб** и элтромбопаг [8,23-]

4. Реабилитация

Методы реабилитации не разработаны.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика.

Рекомендовано: соблюдать предписания гематолога по лечению и не заниматься самолечением, избегать провоцирующих заболевание факторов, изменить виды и условия труда на невредные и облегченные, ограничить инсоляции и физиотерапевтические методы лечения, планировать беременность, обучать пациента самостоятельным способам купирования геморрагического синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: к вредной относится: работа, связанная с тяжелым физическим и значительным нервно-психическим напряжением, воздействием токсических агентов, вибрации; пребыванием на высоте, обслуживанием движущихся механизмов, вождением транспортных средств, диспетчерские профессии и т.п.

5.2 Динамическое наблюдение.

Рекомендовано: Постоянное динамическое наблюдение у гематолога рекомендовано в течение всей жизни, частоту которого определяет длительность гематологической ремиссии. В течение года без признаков болезни рекомендуется контроль 1-2 раза в год с урежением частоты визитов.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: график диспансерного наблюдения не отработан, устанавливается индивидуально каждым врачом для каждого пациента в зависимости от тяжести течения болезни.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Беременность и ИТП

Беременность не рекомендуется: при резистентных и рефрактерных формах ИТП с геморрагическим синдромом тяжелой степени.[25-27]
Рекомендована может быть женщинам с ремиссией ИТП, в том числе с длительной после заболевания в детстве, с состоянием клинико-гематологической компенсации и легкой формой болезни, не требующей лечения.[25-27].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Беременность больным ИТП не противопоказана. При ИТП нельзя прерывать беременность без акушерских показаний только из-за тромбоцитопении и геморрагического синдрома [6,8]. Планирование беременности – одно из важнейших условий ее благополучного течения. ИТП может дебютировать у женщин во время беременности, рецидивировать или ухудшаться у пациенток с ИТП в анамнезе.

Ведение беременности у женщин с ИТП

Все женщины с ИТП должны находиться под совместным наблюдением у акушера-гинеколога и гематолога. Частота динамического наблюдения составляет 1 раз в 1-2 нед. Начало беременности должно проходить в состоянии клинической компенсации, т.е. при отсутствии геморрагического синдрома и количестве тромбоцитов выше 50,0 х 109/л. Оно должно достигаться на предыдущих этапах лечения либо на поддерживающем лечении малыми дозами ГКС, например, преднизолон** в дозе 10--15 мг с постепенной отменой. Женщинам с тяжелой, резистентной формой ИТП необходима терапия до беременности и планирование ее наступление на период ремиссии или клинико-гематологической компенсации [6,8,25-27].

Рекомендовано при наличии геморрагического синдрома различной степени выраженности при количестве тромбоцитов ниже 30,0 х 10^9/л.
Не рекомендовано при уровне тромбоцитов выше 50,0 х 10^9/л, и при 30—50,0 х 10^9/л и отсутствии геморрагического синдрома.

Уровень убедительн[3-4,25-27].ости рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2++)

Комментарии: Целью терапии является повышение количества тромбоцитов до минимального уровня, обеспечивающего безопасность вынашивания и проведения всех необходимых процедур. Алгоритм ведения беременности и родов при ИТП представлен на схеме 6.

Схема 6. Алгоритм ведения беременности и родов у больных ИТП

I триместр
ОТСУТСТВИЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА			ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ или ТРОМБОЦИТЫ <10,0 x 10⁹/л
Наблюдение + сосудоукреплящая терапия			ВВИГ (0,4 г/кг); ГКС (0,5 мг/кг или малые дозы 10--30 мг)
II триместр
ОТСУТСТВИЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА		ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ или ТРОМБОЦИТЫ <10,0 x 10⁹/л		Кровотечение
Наблюдение + сосудоукреплящая терапия		ВВИГ (0,4 г/кг); ГКС (0,5 мг/кг или малые дозы 10--30 мг)		Спленэктомия
III триместр
ОТСУТСТВИЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА	ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ или ТРОМБОЦИТЫ <10,0 x 10⁹/л		Перед родоразрешением	Кровотечение
Наблюдение + сосудоукреплящая терапия	ВВИГ (0,4 г/кг); ГКС (0,5 мг/кг или малые дозы 10--30 мг)		Интенсификация программ: ВВИГ (2 г/кг); ГКС (60--50—40—30--20--10--5 мг--отмена); ГКС парентерально; ВВИГ+ГКС**	СЗП
РОДЫ
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ или ТРОМБОЦИТЫ <50,0 x 10⁹/л (ПЕРЕД РОДОРАЗРЕШЕНИЕМ)
ВВИГ (1 г/кг суммарно); ГКС парентерально; ВВИГ+ГКС; СЗП не менее 1 л

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Оценка выполнения	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1.	Выполнено сбор жалоб, анамнеза (в том числе семейного и профессионального), объективный статус больного (в основном – геморрагический синдром), размеры селезенки, наличие периферических и/или внутрибрюшных и внутригрудных лимфоузлов.	Да/Нет	2++	В
2.	Выполнен клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и уровня тромбоцитов на анализаторе и по мазку.	Да/Нет	1++	А
3.	Выполнен биохимический анализ крови.	Да/Нет	1++	А
4.	Выполнена коагулограмма (при невозможности – время кровотечения)	Да/Нет	1++	А
5.	Выполнен Анализ крови на ВИЧ.	Да/Нет	1+	А
6.	Выполнен Анализ крови на вирусы гепатита В и С.	Да/Нет	1+	А
7.	Выполнено УЗИ органов брюшной полости.	Да/Нет	3	D
8.	Выполнено определение Антитромбоцитарных антител*	Да/Нет	2+	B
9.	Выполнено определение Антител к ТПО*	Да/Нет	2+	B
10.	Выполнено определение Антител к кардиолипину*	Да/Нет	2+	B
11.	Выполнено определение Антител к бета-2-гликопротеину 1*	Да/Нет	2+	B
12.	Выполнено определение Волчаночного антикоагулянта*	Да/Нет	2+	B
13.	Выполнено определение Антинуклеарного фактора	Да/Нет	2+	B
14.	Выполнено определение Антител к двуспиральной (нативной) ДНК	Да/Нет	2+	B
15.	Выполнено определение Антител к герпес-вирусам*	Да/Нет	2+	B
16..	Выполнена Рентгенография органов грудной клетки.	Да/Нет	3	D
17.	Выполнена Миелограмма.	Да/Нет	1++	A
18.	Выполнена Трепанобиопсия**	Да/Нет	1++	A
19.	Выполнен тест на беременность у женщин детородного возраста	Да/Нет	2+	B
20.	Проведена терапия 1, 2 или 3 линий (глюкокортикостероиды по различным схемам, внутривенный иммуноглобулин, спленэктомия, ритуксимаб, элтромбопаг, ромиплостим, другие иммуносупрессоры).	Да/Нет	1+	A
21.	Проведена терапия 3 линии другими иммуносупрессантами	Да/Нет	3	D
22.	Достигуто повышение количества тромбоцитов в 2 раза выше начального.	Да/Нет	1++	A
23.	Проведено купирование геморрагического синдрома.	Да/Нет	1++	A

*) при наличии лабораторных возможностей и покрытия расходов по ОМС

**) при показаниях

Список литературы

Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., Michel M., Provan D., Arnold D.M., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group. Blood. 2009; 113(11): 2386--93. doi: 10.1182/blood-2008-07-162503.
Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. PresseMed.2014; 43(4 Pt2): e49-59. doi:10.1016/j.lpm.2014.01.010
Provan D., Stasi R., Newland A.S., Blanchette V.S., Bolton-Maggs P., Bussel J.B., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168--86. doi: 10.1182/blood-2009-06-225565.
Neunert C., Lim W., Crowther M., Cohen A., Solberg L.Jr., Crowther M.A. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117(16): 4190--207. doi: 10.1182/blood-2010-08-302984.
Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г., Афанасьев Б.В., Поспелова Т.И., Зарицкий А.Ю. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тробоцитопенией. Онкогематология. 2010; 3: 36?45.
Ковалева Л.Г., Пустовая Е.И., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа. М.: Нью Мун; 2014.
Ковалева Л.Г., Сафонова Т.И., Пустовая Е.И., Колосова Е.Н., Рядненко А.А. Клинико-статистические данные и оценка различных методов терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Терапевтический архив. 2011; 4: 60--5.
Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Цветаева Н.В., Абдулкадыров К.М., Лисуков И.А., Грицаев С.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении (идиопатической тромбоцитопенической пурпуры) у взрослых. Гематология и трансфузиология. 2015; 1: 44—56.
Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция). Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):56-71.
Cheng Y, Wong RS, Soo YO et al. Initial treatment of ITP with high-dose dexamethasone. N Engl J Med 2003; 349:831-836
Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Programm 2012; 2012:191-7. Doi : 10.1182/ash education-2012.1.191.
1. Thota S., Kistangari G., Daw H., Spiro T. Immune thrombocytopenia in adults: an update. Clin. J. Med. 2012; 79(9): 641--50. doi: 10.3949/ccjm.79a.11027.
Vianelli N., Galli M., de Vivo A., Intermesoli T., Giannini B., Mazzucconi M.G., et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica. 2005; 90(1): 72–7.
Vianelli N, Palandri F, Polverelli N, Stasi R, Joelsson J, Johansson E, Ruggeri M, Zaja F et al. Splenectomy as a curative treatment for immune thrombocytopenia: a retrospective analysis of 233 patients with a minimum follow up of 10 years. Haematologica. 2013 Jun;98(6):875-80. 233
Ghanima W, Godeau B, Cines DB, Bussel JB. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. Blood. 2012 Aug 2;120(5):960-9. doi: 10.1182/blood-2011-12-309153.
Cines D.B., Gernsheimer T.B., Wasser J., Godeau B., Provan A., Lyons R.M., et al. Integrated analysis of long term safety in patients (pts) with chronic immune thrombocytopenia (ITP) treated with romiplostim. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012, 120: Abstract 2185.
1. Kuter D.J., Bussel J.B., Newland A., Baker R.I., Lyons R.M., Wasser J., et al. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia safety and efficasy. J. Haematol. 2013; 161(3): 411-23. doi: 10.1111/bjh.12260.
Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, Meyer O, Bailey CK, Arning M, Brainsky A; EXTEND Study Group. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood. 2013 Jan 17;121(3):537-45. doi: 10.1182/blood-2012-04-425512. Epub 2012 Nov 20.
Bussel JB, Saleh MN, Vasey SY, Mayer B, Arning M, Stone NL. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Br J Haematol. 2013 Feb;160(4):538-46. doi: 10.1111/bjh.12169.
Cheng G., Saleh M.N., Marcher C., Vasey S., Mayer B., Aivado M., et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011; 377(9763): 393-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60959-2.
Khellaf M., Viallard JF, Hamidou M, Cheze S, Roudot-Thoraval F., Lefrere F, Fain O, Audia S., Abgrall JF, Michot JM, Dauriac C, Lefort S, Gyan E, Niault M, Durand JM, Languille L, Boutboul D, Bierling P, Michel M, Godeau B. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agomists in immune thrombocytopenia. Haematologica 2013; 98(6):881-7. Doi: 10.3324/haematol.2012.074633.
Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B. Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP). Blood. 2007; 110(10): 3526--31.
Kuhne Thomas. Immune Thrombocytopenia (ITP)/ Thomas Kuhne.-2nd edition – Bremen: UNI-MED, 2012 (INU-MED CSIENCE) – КНИГА
Hai Zhou et al. A multicenter randomized open-label study of rituximab plus rhTPO vs rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP. Blood. 2015 Mar 5;125(10):1541-7. doi: 10.1182/blood-2014-06-581868.
Gernsheimer T, James AH, Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2013 Jan 3;121(1):38-47. doi: 10.1182/blood-2012-08-448944.
Васильев С.А., Виноградов В.Л., Мазуров А.В., Маркова М.Л. Тромбоцитопении. Акушерство, гинекология и репродукция. 2014; № 2: с.112-125.
Sukenik-Halevy R1, Ellis MH, Fejgin MD. Management of immune thrombocytopenic purpura in pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 2008 Mar;63(3):182-8. doi: 10.1097/OGX.0b013e318164013c.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Состав Рабочей группы:

Меликян Анаит Левоновна, доктор медицинских наук, руководитель научно-клинического отделения стандартизации методов лечения со стационаром дневного пребывания ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член национального гематологического общества.

Пустовая Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, врач-гематолог научно-клинического отделения стандартизации методов лечения со стационаром дневного пребывания ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член национального гематологического общества.

Цветаева Нина Валентиновна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии орфанных заболеваний ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ, член национального гематологического общества.

Эксперты:

Птушкин Вадим Вадимович, д.м.н., профессор, заместитель главного врача по гематологии ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы», Главный внештатный специалист гематолог-трансфузиолог Департамента здравоохранения города г. Москвы, руководитель отделения гематологии и онкологии для подростков и
молодежи Федерального Научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии.

Грицаев Сергей Васильевич, д.м.н., главный научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России.

Давыдкин Игорь Леонидович, д.м.н., профессор, проректор по научно и инновационной работе ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава РФ, директор НИИ гематологии Сам ГМУ, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом трансфузиологии.

Голенков Анатолий Константинович, академик РАЕН, профессор, д.м.н., руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО Московского областного научно-исследовательского клинического института им. Н.Ф.Владимирского, главный гематолог Московской области.

Иванова Валентина Леонидовна, к.м.н., заведующая клинико-диагностическим отделением гематологии и химиотерапии Городского гематологического центра ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Поспелова Татьяна Ивановна, д.м.н., профессор, Главный гематолог Сибирского Федерального округа, главный внештатный специалист гематолог-трансфузиолог Минздрава Новосибирской области, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ «Новосибирский Государственный медицинский университет».

Шатохин Юрий Васильевич, д.м.н. профессор, Главный гематолог Южного Федерального округа, заведующий кафедрой гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС Ростовского Государственного медицинского университета.

Данишян Карен Исмаилович, к.м.н. руководитель хирургического отделения ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ.

Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория клинических рекомендаций:

Специалисты гематологи;
Специалисты онкологи;
Специалисты терапевты;
Специалисты акушеры-гинекологи;
Студенты медицинских ВУЗов.

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры опубликованных мета-анализов;
Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;
Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1).

Таблица П1 – Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств

Уровни достоверности доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов;
Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл.П2)

Таблица П2 – Рейтинговая схема для оценки убедительности рекомендаций

Уровни убедительности рекомендаций	Описание
A	Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
B	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1+
C	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++
D	Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;
Внутренняя экспертная оценка.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) -- это аутоиммунное заболевание, при котором в организме происходит выработка антител к собственным тромбоцитам и их разрушение в селезенке. Это вызывает снижение количества тромбоцитов и приводит к кровоточивости или геморрагическому синдрому.

Клинически ИТП проявляется повышенной кровоточивостью или геморрагическим синдромом: на коже это экхимозы (синяки), единичная или генерализованная мелкоточечная петехиальная сыпь и крупные гематомы; на слизистых ротовой полости также петехии и экхимозы, десневые кровотечения как после чистки зубов, так и самопроизвольно, без травматизации (привкус крови по утрам после сна). Больных могут беспокоить частые, обильные и длительные (больше 10-15 минут) носовые кровотечения, не останавливающиеся простым придавливанием, а требующие тампонады носа, а также кровоизлияния в склеру глаза. Проблемой у девушек и молодых женщин являются обильные месячные (как в течение дня, так и по количеству дней более 5). Опасными для здоровья являются желудочно-кишечные (черный жидкий стул) и почечные кровотечения (гематурия - моча, содержащая кровь). Частота жизнеугрожающих кровоизлияний в головной мозг очень редка. Кровоизлияния могут наблюдаться и в другие органы и ткани.

Нормальный уровень тромбоцитов колеблется в пределах от 150,0 х 109/л до 450,0 х 109/л. Количество тромбоцитов 100,0 х 109/л и более полностью обеспечивает нормальную свертываемость крови и позволяет проводить оперативные вмешательства и родоразрешение без какого-либо риска развития кровотечений и не требует проведения терапии. Число тромбоцитов 50 х 109/л и выше считается «безопасным», так как в спокойном состоянии, без травматизации синяков и других кровотечений не отмечается.

В настоящее время существует много методов лечения ИТП. Правильное выполнение пациентом назначений врача, своевременное соблюдение всех установленных правил является гарантией быстрого улучшения состояния и возвращения к нормальной полноценной жизни.

Беременность больным ИТП не противопоказана, но необходимо ее планировать. Начало беременности должно происходить в ремиссии. В течение беременности необходимо наблюдаться не только у гинекологов, но и у гематологов.

10 октября 2016 г.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) у взрослых. Клинические рекомендации.