Феохромоцитома / параганглиома. Клинические рекомендации.

Статьи

Клинические рекомендации

Феохромоцитома
параганглиома

МКБ 10: E27.5 , C74.1 , C75.5 , D35.0 , D35.8 , D35.6

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР272

URL:

Профессиональные ассоциации:

Российская ассоциация эндокринологов

Утверждены

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации __ __________201_ г.

Ключевые слова

феохромоцитома

параганглиома

скрининг

метанефрины

жидкостная хроматография

масс-спектрометрия

компьютерная томография

магнитно-резонансная томография

¹³¹I-метайодбензилгуанидин

сцинтиграфия

позитронно-эмиссионная томография

¹⁸F-фтордезоксиглюкоза

множественная эндокринная неоплазия

МЭН, SDH

SDHB

лапароскопическая адреналэктомия

дистанционная лучевая терапия

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АКР – адренокортикальный рак

ВMК – ванилилминдальная кислота

КТ – компьютерная томография

МЙБГ – метайодбензилгуанидин

МРТ – магнито-резонансная томография

МЭН – множественная эндокринная неоплазия

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФДГ – фтордезоксиглюкоза

ФХЦ – феохромоцитома

ФХЦ/ПГ – феохромоцитома и параганглиома

ЦНС – центральная нервная система

HU – единица Хаунсфилда

NF1 – нейрофиброматоз I типа

SDH – сукцинатдегидрогеназа

VHL – Болезнь фон Гиппеля-Линдау

Термины и определения

Ванилилминдальная кислота (ВМК) - конечный продукт метаболизма катехоламинов адреналина и норадреналина, выделяемый из организма с мочой. ВМК образуется из адреналина и норадреналина не напрямую, а через промежуточные метаболиты: дигидроксифенилгликоль, метанефрин и норметанефрин. Дигидроксифенилгликоль образуется из норадреналина с участием фермента моноаминоксидазы, метанефрин и норметанефрин — из адреналина и норадреналина соответственно с участием фермента катехол-О-метилтрансферазы. Наконец, ВМК образуется из метанефрина и норметанефрина при помощи моноаминоксидазы, а из дигидроксифенилгликоля — с помощью альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метилтрансферазы.

Инциденталома надпочечника - опухоль надпочечника, выявленная при визуализирующем обследовании не по поводу надпочечниковой патологии.

Мозговой слой надпочечника - в мозговом слое, который располагается в центральной части надпочечника, происходит образование катехоламинов (адреналина и норадреналина). Мозговой слой надпочечников состоит из хромаффиновых клеток (клеток симпатической нервной системы).

Метанефрин - метаболит адреналина, образуемый с помощью фермента катехол-О-метилтрансферазы.

Метокситирамин - метаболита дофамина с участием фермента катехол-О-метилтрансферазы.

метайодбензилгуанидин

Норметанефрин- метаболит норадреналина, образуемый с помощью фермента катехол-О-метилтрансферазы.

Параганглиома – это опухоль, состоящая из вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев грудной клетки, брюшной полости и таза.

Сукцинатдегидрогеназа - белковый комплекс, расположенный во внутренней мембране митохондрий. Одновременно участвует в цикле трикарбоновых кислот и дыхательной цепи переноса электронов. Играет существенную роль в подавлении опухолей.

Феохромоцитома - это опухоль мозгового слоя надпочечника, состоящая из хромаффинных клеток, продуцирующая катехоламины (адреналин, норадреналин и дофамин).

Хромогранин А – это гликопротеин, присутствующий в хромаффинных гранулах нейроэндокринных клеток и принадлежащий к семейству гранинов. Играет важную роль в процессах образования, созревания, внутриклеточной транспортировки и экзоцитоза секреторных гранул в нейроэндокринных клетках и нейронах.

hook-эффект - лабораторный артефакт в методике определения ряда пептидных гормонов, при котором определяемый уровень гормона оказывается ложно заниженным.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Феохромоцитома - это опухоль мозгового слоя надпочечника, состоящая из хромаффинных клеток, продуцирующая катехоламины (адреналин, норадреналин и дофамин). Параганглиома – это опухоль, состоящая из вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических паравертебральных ганглиев грудной клетки, брюшной полости и таза. Мозговой слой надпочечника является одним из крупных параганглиев, поэтому надпочечниковые феохромоцитомы являются частным случаем параганглиомы. Параганглиомы, также, могут развиваться в парасимпатических ганглиях шеи и основания черепа вдоль языкоглоточного и блуждающего нервов, они не продуцируют катехоламины. Примерно 80-85% опухолей хромаффинной ткани являются феохромоцитомой, в то время как 15-20% - параганглиомой [1].

1.2. Этиология и патогенез

Большинство ФХЦ/ПГ являются результатом спорадической мутации, однако в более, чем в 30% случаев опухоль возникает в результате герминальной мутации. По меньшей мере, у 40% детей с ФХЦ/ПГ выявляется генетическая причина болезни. В отличие от спорадической ФХЦ/ПГ, которая обычно является солитарной и односторонней, семейная (наследственная) ФХЦ/ПГ часто мультифокальная и двусторонняя.

1.3. Эпидемиология

Распространенность ФХЦ/ПГ среди пациентов с гипертензией составляет 0,2-0,6%. ФХЦ/ПГ может не диагностироваться при жизни. По данным аутопсии ФХЦ/ПГ выявляется у 0,05-0,1% пациентов. Примерно у 5% пациентов с инциденталомой надпочечника, обнаруженной во время анатомического вскрытия, диагностировали феохромоцитому. У детей с гипертензией распространенность ФХЦ/ПГ выше - около 1,7%. По меньшей мере, у трети пациентов с ФХЦ/ПГ причиной заболевания является наследственная мутация. У пациентов с наследственным синдромом, ассоциированным с ФХЦ/ПГ, фенотипическая пенетрантность опухоли составляет 50% случаев, которая отличается мультифокальным ростом и более ранним возрастом манифестации, чем у пациентов со спорадической феохромоцитомой (табл. 1) [2].

Известно, что ФХЦ/ПГ в большинстве случаев вырабатывает в больших количествах катехоламины и отсутствие лечения может привести к сердечно-сосудистым и церебральным катастрофам, вплоть до смертельного исхода. Со временем увеличивающаяся в размерах опухоль может вызвать компрессионный синдром. Выявление ФХЦ/ПГ в рамках наследственных синдромов может быть поводом для своевременной диагностики и лечения других членов семьи пробанда. Распространенность злокачественной феохромоцитомы составляет 10-17%. Злокачественность феохромоцитомы определяют не по обычным морфологическим и иммуногистохимическим критериям, а по наличию метастазов в нехромаффинной ткани. При мутациях в гене, кодирующем субъединицу В сукцинатдегидрогеназы (SDH-B), ФХЦ/ПГ имеет злокачественный характер более, чем в 40 % наблюдений [3].

1.4. Кодирование по МКБ-10:

E27.5 Гиперфункция мозгового слоя надпочечников

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Клинические признаки ФХЦ/ПГ

Наиболее важным этапом диагностики ФХЦ/ПГ - своевременно распознать признаки, симптомы и другие проявления заболевания, которые могут указывать на необходимость лабораторного обследования. Заподозрить ФХЦ/ПГ можно при симптомах, проявляющихся после приема некоторых препаратов [4].

Таблица 1. Лекарства, способные вызвать эпизод повышения АД или тахиаритмии у пациентов с ФХЦ/ПГ.

Группа препаратов	Пример
Блокаторы дофаминовых Д2 – рецепторов (включая некоторые противорвотные препараты и нейролептики (антипсихотические средства)	Метоклопрамид, сульпирид, амисульпирид, тиапирид, хлорпромазин, прохлорперазин, дроперидол
Блокаторы ?-адренорецепторов (неселективные и в больших дозах- селективные)*	Пропранолол, соталол, тимолол, надолол, лабеталол
Симпатомиметики	Эфедрин, псевдоэфедрин, фенфлурамин, метилфенидат, фентермин, дексамфетамин
Опиоидные анальгетики	Морфин, трамадол, петидин
Ингибиторы обратного захвата норадреналина (включая трициклические антидепрессанты)	Амитриптилин, имипрамин
Ингибиторы обратного захвата серотонина	Пароксетин, флуоксетин
Ингибиторы МАО	Транилципромин, моклобемид, фенелзин
Глюкокортикостероиды	Дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, бетаметазон
Пептиды	АКТГ, глюкагон
Миорелаксанты	Сукцинилхолин, тубокурарин, атракурий

*- при блокаде ?2-адренорепторов, обладающих литическим действием при сокращении гладких мышц сосудов возникает пародоксальное повышение АД (феномен проявляется при адреналиновом типе опухолевой секреции).

2.2 Физикальное обследование

Также, показаниями для диагностики феохромоцитомы являются: отягощенный семейный анамнез, наличие ФХЦ/ПГ у пациента в анамнезе, наличие любых компонентов наследственных синдромов ассоциированных с ФХЦ/ПГ (табл. 2).

Таблица 2. Клинические признаки синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ

МЭН 2А	Медуллярный рак щитовидной железы, первичный гиперпаратиреоз, кожные амилоидные лихенификации
МЭН 2Б	Медуллярный рак щитовидной железы, деформации скелета, ганглионейроматоз
Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)	Гемангиобластомы ЦНС и сетчатки, карцинома почки, кисты и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, опухоль эндолимфатического мешочка среднего уха, папиллярная цистаденома придатка яичка и широкой связки матки.
Нейрофиброматоз I типа	Кожный нейрофиброматоз, гиперпигментация подмышечной и/или паховой области, пигментные пятна цвета «кофе с молоком», гамартомы радужной оболочки глаза (узелки Лиша), костные аномалии, глиомы ЦНС

Диагностика феохромоцитомы и параганглиомы (ФХЦ/ПГ).

Показаниями для диагностики феохромоцитомы являются:

-симптомы ФХЦ/ПГ, особенно пароксизмального типа (АГ, тахикардия, головная боль, профузная потливость);

-инциденталома надпочечника (независимо от наличия АГ);

-симптомы ФХЦ/ПГ, спровоцированные медикаментозно (антагонисты допамина, опиоиды, ингибиторы МАО, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, кортикостероиды и т.д.) или при повышении давления в брюшной полости (пальпация, мочеиспускание, дефекация);

-отягощенный семейный анамнез;

-наличие ФХЦ/ПГ в анамнезе у пациента;

-наличие любых компонентов наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ.

2.3 Лабораторная диагностика

В качестве метода первичной диагностики ФХЦ/ПГ рекомендовано определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Новые технические достижения и углубленное изучение метаболизма катехоламинов позволили доказать значительное преимущество исследования свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов мочи, по сравнению с другими тестами. Метанефрины вырабатываются хромаффинными клетками надпочечников или опухоли метилированием катехоламинов ферментом катехоламин-О-метилтрансферазой, который также является непосредственным продуктом синтеза катехоламинов [4,5].

Измерение катехоламинов мочи и ВМК компрометировало себя множеством ложноотрицательных результатов, тогда как анализ метанефринов мочи имел более точные результаты. В настоящее время, нет никаких доказательств о каком-либо преимуществе исследования разовой мочи в отличие стандартной суточной мочи. Для подтверждения полноты суточного сбора, необходимо определение креатинина мочи [6].

Lenders et al. впервые подтвердили преимущество исследования свободных метанефринов плазмы для диагностики ФХЦ/ПГ. Диагностическая специфичность была схожа с другими тестами, однако чувствительность значительно выше. При наследственной ФХЦ/ПГ также отмечена очень высокая чувствительность - 97%, в то время как при использовании старых тестов она составила лишь 47-74%. В итоговом отчете этого исследования, проведенного на 800 пациентах, установлено, что преимущество определения метанефринов плазмы неоспоримо, даже по сравнению с комбинацией нескольких «старых» тестов. Высокая точность метода исследования свободных метанефринов плазмы, в настоящее время, подтверждена 15 независимыми исследованиями [7].

В пяти из пятнадцати исследований были проведены сравнения определений свободных метанефринов плазмы и фракционированных метанефринов мочи. Результаты показали большую специфичность плазмы, чем мочи, однако все эти исследования имели разные ограничения и не сравнивались исключительно в рамках спектрометрических измерений [8].

Для определения метилированных производных катехоламинов (метанефрина, норметанефрина и метокситирамина) в биологических жидкостях рекомендуется использовать метод жидкостной хроматография с масс-спектрометрией или электрохимический анализ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Фракционированные метанефрины могут определяться при помощи жидкостной хроматографии электрохимическими, флуорометрическими детекторами (LC-ECD) или тандемными масс-спектрометрами (LC-MS/MS), а также, при помощи иммунологического метода.

При сравнении результатов исследований, восемь из которых проведены с помощью LC-ECD и семь посредством иммунологического метода, определено, что диагностическая чувствительность последнего является более низкой. В другом межлабораторном исследовании, также, показано, что иммунологический метод не только неточен, но и может значительно занижать плазменные концентрации метанефринов по сравнению с LC-ECD и LC-MS/MS. Таким образом, для диагностики ФХЦ/ПГ следует применять более точные и достоверные лабораторные методы [9].

Забор крови для определения уровня метанефринов рекомендовано проводить в положении лежа после 30-минутного горизонтального положения с использованием соответствующих референсных интервалов.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Забор крови для определения метанефринов плазмы для диагностики ФХЦ/ПГ необходимо проводить в положении лежа на спине. Это обусловлено быстрым клиренсом метаболитов катехоламинов и выраженным влиянием активации симпатической нервной системы при вертикальном положении на стимуляцию выработки норадреналина. Lenders et al проанализировали результаты тестов проведенных у 60 пациентов с эссенциальной гипертензией в положении лежа (после 30 минут покоя) и сидя. Отмечено снижение норметанефрина в положении лежа. При проведении дальнейших исследований на 872 пациентах, подсчитано, что при проведении анализа крови в положении сидя, ложноположительных результатов в 2,8 раза больше, чем в положении лежа [10].

Забор крови в положении лежа отнимает больше времени и приводит к дополнительным затратам. До проведения забора крови пациенты должны находиться в положении лежа не менее 30 минут. В случаях, когда по какой-то причине выполнение этой рекомендации невозможно, альтернативным вариантом является исследование фракционированных метанефринов мочи [6].

Всем пациентам с положительным результатом тестирования рекомендуется углубленное обследование для исключения или подтверждения ФХЦ\ПГ.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Несмотря на высокую чувствительность лабораторной диагностики, специфичность методов определения фракционированных метанефринов заставляет желать лучшего; положительные результаты не всегда подразумевают наличие опухоли. Согласно ретроспективным анализам, проведенных Yu и Wei на 1896 пациентах, ложноположительные результаты составляют 19-21% [11].

Более, чем 75% всех ФХЦ/ПГ могут быть правильно диагностированы в зависимости от уровня повышения и характера секреции метанефринов. Например, совместное повышение норметанефрина и метанефрина редко является ложноположительным результатом, и определяется, по меньшей мере, в половине случаев у пациентов с феохромоцитомой надпочечника. Выявление трёхкратного повышения либо норметанефрина, либо метанефрина также обладает высокой специфичностью и не требует подтверждающих тестов [6].

Значимой проблемой интерпретации положительного результата теста являются невысокие показатели метанефринов, в которые попадают и четверть пациентов с ФХЦ/ПГ и, в гораздо большей степени, пациенты без опухоли, или с опухолью надпочечника иного происхождения. В большинстве случаев причиной ложноположительного результата является нарушение техники проведения исследования, что требует повторного определения. Если же при повторном тестировании вновь получен положительный результат с невысокими показателями метанефринов, одним из методов дифференциальной диагностики является подавляющий тест с клонидином с измерением норметанефрина плазмы. Клонидин – центральный ?2-адреномиметик, который ингибирует высвобождение норадреналина из периферических нервных окончаний, но не влияет на автономную опухолевую секрецию катехоламинов. Предполагается высокая специфичность теста - 100%, чувствительность 97% - однако, эти данные не подтверждены в проспективных исследованиях [6].

Условием проведения теста с клонидином является отмена, не менее чем, за 48ч, симпатолитиков (в том числе адреноблокаторов). Тест выполняется при АД более 110/60 мм. рт. ст. и отсутствии постуральной гипотензии. Венозный забор крови на базальный норметанефрин плазмы выполняется в положении лежа на 20-ой минуте. Затем клонидин принимают внутрь в дозе 0,3 мг/70 кг массы тела, через 3 часа после приема препарата проводят повторный забор крови, пробирки немедленно помещают в лед. ФХЦ/ПГ наиболее вероятна при повышенном уровне норметанефрина плазмы через 3 часа после приема клонидина.

В некоторых случаях при получении «серой зоны» уровня метанефринов приемлема выжидательная тактика - повторное тестирование через 6 месяцев. Некоторые препараты, которые оказывают влияние на методы измерения (например, ацетаминофен, мезаламин, сульфасалазин в LC-ECD методе) или непосредственно на катехоламины (например, трициклические антидепрессанты), могут иногда значительно искажать результаты лабораторного теста (табл. 3) [12].

Таблица 3. Перечень препаратов, влияющих на показатели метанефринов плазмы и мочи (ложноположительный результат)

Препарат (группа препаратов)	Плазма		Моча
Препарат (группа препаратов)	Норметанефрин	Метанефрин	Норметанефрин	Метанефрин
Ацетаминофен	++	-	++	-
Лабетолол	-	-	++	++
Соталол	-	-	++	++
?-Метилдопа	++	-	++	-
Трициклические антидепрессанты	++	-	++	-
Буспирон	-	++	-	++
Феноксибензамин	++	-	++	-
Ингибиторы МАО	++	++	++	++
Симпатомиметики	+	+	+	+
Кокаин	++	+	++	+
Сульфасалазин	++	-	++	-
Леводопа	+	+	++	+

++ высокое увеличение; + умеренное увеличение; - без увеличения

Возможной причиной ложноположительного результата может быть физиологический стресс на фоне тяжелого заболевания и интенсивной терапии, и, просто, лабораторная ошибка. В таких случаях необходимо повторное тестирование после исключения всех возможных факторов влияния на показатели [6].

Некоторые специалисты предлагают исследование комбинации уровня хромогранина А крови и фракционированных метанефринов мочи [13].

При определении метаболита дофамина - 3-метокситирамина плазмы необходимо придерживаться специальной диеты. Забор крови должен быть сделан сразу после ночного сна [14].

Таким образом, всем пациентам с положительным результатом тестирования показано проведение дальнейшего диагностического обследования. Выбор дополнительного лабораторного исследования или переход на следующий уровень диагностики (визуализация) зависит от многосторонней клинической оценки [4].

2.4 Инструментальная диагностика

Топическая диагностика ФХЦ/ПГ рекомендована только при наличии лабораторных данных о диагностически значимом повышении метанефринов.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Рекомендация основана на высокой отрицательной прогностической ценности современных биохимических тестов. Во избежание финансовых затрат и ненужной лучевой нагрузки необходимо лабораторное подтверждение ФХЦ/ПГ до проведения визуализирующих исследований. Исключения могут составлять некорректно проводимое биохимическое тестирование, когда очень высокий уровень метаболитов катехоламинов определяется как нормальный в результате лабораторного «hook»-эффекта («оглушения»).

Однако, как известно, некоторые параганглиомы не проявляются повышением уровня метанефринов. Параганглиомы головы и шеи не имеют механизма биосинтеза катехоламинов и могут достигать больших размеров [15].

В качестве метода выбора в топической диагностике ФХЦ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза рекомендована компьютерная томография (КТ), обладающая лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования при сравнении с МРТ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: КТ с контрастированием является превосходным визуализирующим методом для уточнения локализации ФХЦ/ПГ с чувствительностью 88-100%. По данным КТ ФХЦ/ПГ может быть гомогенной или гетерогенной, солидной или кистозной структуры, с участками некроза и с кальцинатами. 87-100% ФХЦ/ПГ имеют нативную плотность более 10 HU, процент «вымывания» (washout) может составлять более 60 через 15 минут [16].

В последние годы появился ряд исследований, в которых в качестве верифицирующего теста по отношению к «серой зоне» метанефринов предлагается оценка нативной плотности тканевого компонента опухоли надпочечника при КТ. При показателях менее 10 HU вероятность феохромоцитомы крайне мала, отрицательная прогностическая ценность низкой нативной плотности опухоли приближена к абсолютным значениям. На основании исследований ставится под сомнение необходимость исследования метанефринов у нормотензивных пациентов с низкой плотностью инциденталомы надпочечников. Полученные данные требуют дальнейших исследований [2].

ФХЦ/ПГ по данным МРТ отличается сигналом высокой интенсивности в T2-взвешенных изображениях, однако недавнее исследование показало, что в феохромоцитома по данным МРТ диагностируется достаточно редко.

Использование нейодного контрастирования относительно безопасно для пациента с ФХЦ/ПГ и может проводится без предварительной подготовки. Современные сканеры способны обнаруживать опухоли размерами от 5 мм и более. Так как большинство ФХЦ/ПГ локализуются в брюшной полости, в первую очередь должна быть проведена КТ брюшной полости. КТ предпочтительнее МРТ для поиска метастазирования в легкие [6].

МРТ рекомендовано пациентам при параганглиомах головы и шеи, а также, при строгом индивидуальном ограничении лучевой нагрузки.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: По результатам некоторых исследований, чувствительность КТ при вненадпочечниковой, рецидивирующей, метастатической опухоли и остаточной ткани составляет 57%, что ниже, чем у МРТ. Для параганглиом головы и шеи чувствительность МРТ составляет 90-95% [15].

Сцинтиграфия с ¹²³I- или ¹³¹I- метайодбензилгуанидином (I-МЙБГ) рекомендована при подозрении на метастатическое поражение, вненадпочечниковую (за исключением ФХЦ/ПГ головы и шеи), или рецидивирующую ФХЦ/ПГ, при перспективе терапевтического использования ¹³¹I-МЙБГ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: В редких случаях ФХЦ/ПГ может не выявляться методом анатомической визуализации вследствие нестандартной локализации, небольшого размера, наличия хирургических артефактов или послеоперационных изменений. Такие опухоли могут быть обнаружены только функциональными методами исследования.

Для выявления ФХЦ/ПГ предпочтительнее использовать сцинтиграфию с ¹²³I-МЙБГ по сравнению с ¹³¹I-МЙБГ. Необходимо иметь в виду, что в 50% случаев отмечается физиологическое накопление изотопа в здоровых надпочечниках, которое, также, может быть ассиметричным [17].

Для феохромоцитомы чувствительность сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ составляет 85 - 88% и 56 - 75% для параганглиомы, в то время как специфичность 70-100% и 84-100% соответственно. Чувствительность метода для выявления метастатической ФХЦ/ПГ в пределах 56-83%,а для рецидивирующей примерно 75%. Результаты мета-анализа показали, что чувствительность и специфичность для ФХЦ равны 90%, тогда как чувствительность относительно параганглиомы составила 98%,а злокачественной ФХЦ/ПГ - 79% . Согласно результатам другого мета-анализа (15 исследований) ФХЦ/ПГ, чувствительность метода составила 94%, а специфичность - 92%. Для ФХЦ/ПГ, связанной с дефектом фермента SDH (в особенности субъединицы B), чувствительность сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ составляет менее 50%. Подобные значения чувствительности указаны относительно параганглиомы головы и шеи, грудной клетки, мочевого пузыря и для рецидивирующей ФХЦ/ПГ[18].

Недавние исследования предположили, что эффективность сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ/ОФЭКТ схожа с ПЭТ-¹⁸F-фтордофамином, ПЭТ- ¹⁸F-фтордигидроксифенилаланином и ¹⁸F-ФДГ для поиска ФХЦ/ПГ. Для параганглиомы или злокачественной феохромоцитомы, сцинтиграфия ¹²³I-МЙБГ менее предпочтительна ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, ¹⁸F-ФДОФА и сканирование рецептора соматостатина с ¹¹¹In- пентетриотидом [15].

Для пациентов с метастазами ФХЦ/ПГ, имеющих противопоказания к оперативному лечению, результат сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ важен для принятия решения о возможности лечения ¹³¹I-МЙБГ.

Некоторые медицинские препараты могут снижать накопление ¹²³I-МЙБГ: 1) симпатомиметики 2) вещества, блокирующие транспорт катехоламинов (например, кокаин и трициклические антидепрессанты) 3) блокаторы кальциевых каналов и некоторые ?- и ? - адреноблокаторы (например, лабеталол). Таким образом, необходимо отменить вышеперечисленные лекарственные средства примерно за 2 недели до исследования. Накопление ¹²³I-МЙБГ значительно снижено в некротизированных опухолях. Применение сцинтиграфии с ¹²³I-МЙБГ у беременных противопоказано (6).

При метастатической ФХЦ\ПГ рекомендована позитронно-эмиссионная томография с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой в сочетании с КТ (ПЭТ\КТ-¹⁸F-ФДГ), которая обладает большей чувствительностью по сравнению со сцинтиграфией с ¹²³I-МЙБГ.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: В пилотном исследовании Shulkin et al. [19] общая чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ составила 76%, но она была выше у пациентов со злокачественной опухолью (88%), по сравнению с пациентами с доброкачественной (58%) ФХЦ/ПГ. Дальнейшие исследования, также, показали превосходство ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ по сравнению со сцинтиграфией с ¹²³I-МЙБГ для обнаружения метастатической ФХЦ/ПГ. Общая чувствительность ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ составляла 74-100%, с преимуществом для злокачественной ФХЦ/ПГ, особенно при мутации SDHB [20].

Применение ПЭТ для беременных женщин противопоказано. Кроме того, есть данные, что некоторые препараты могут значительно уменьшить накопление радиоактивных веществ, применяемых для проведения ПЭТ, но информация крайне ограничена и необходимы дальнейшие исследования.

2.5 Иная диагностика

Генетическое тестирование

Для всех пациентов с ФХЦ/ПГ рекомендовано рассмотрение вопроса о проведении генетического обследования. Генетический поиск должен основываться на конкретных фенотипических признаках заболевания и данных семейного анамнеза.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: С 1990 года были открыты 14 генов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, EGLN1/PHD2, KIF1 ?, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX и HIF2?. Роль мутации EGLN1/PHD2, KIF1? и IDH1, как основная причина наследственной ФХЦ/ПГ, не была подтверждена в других исследованиях. Мутация в HIF2?, отмеченная у некоторых пациентов, также, требует подтверждения [6].

Существует несколько причин необходимости генетического тестирования у всех пациентов с ФХЦ/ПГ: 1) более трети всех пациентов с ФХЦ/ПГ имеют наследственные мутации; 2) у более, чем 40% пациентов с мутацией SDHB выявляется злокачественная ФХЦ/ПГ; 3) диагностирование наследственного синдрома у пробанда залог своевременной диагностики и лечения других членов семьи; 4) возможность использования предимплантационной и пренатальной диагностики [2].

Пациенты с ФХЦ/ПГ могут иметь особенности, указывающие на высокую вероятность наследственного заболевания: отягощенный семейный анамнез, другие синдромальные проявления, мультифокальная, двусторонняя, рецидивирующая, вненадпочечниковая и злокачественная ФХЦ/ПГ [2].

После сообщения Neumann et al. [21], типирование основных генов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ (SDHB, SDHD, VHL, RET), проведено еще в восьми исследованиях, в общей сложности у 3694 пациентов с 1250 наследственными мутациями (33,8%). Самая распространенная мутация в гене SDHB (10,3%), далее SDHD (8,9%), VHL (7,3%), RET (6,3%) и NF1 (3,3%). Наследственные мутации SDHC, SDHA, MAX и TMEM127 выявлялись с частотой менее 2%. При обследовании 315 пациентов с очевидно спорадической ФХЦ/ПГ не было выявлено ни одного случая мутации SDHAF2 [22].

Примечательно, что в обзоре литературы, который включал только очевидно «спорадических» пациентов, распространенность мутации составила 11,6% [23].

Таким образом, необходимость генетического исследования должна быть оценена для каждого пациента с ФХЦ/ПГ. Учитывая высокую стоимость, тотальный скрининг всех точек возможных мутаций нецелесообразен, исследование должно выполняться по определенному алгоритму, основанному на клинических, топических, лабораторных и анамнестических данных конкретного больного [2].

Минимум шесть различных синдромов, наследуемых по аутосомно-доминантному типу, имеют четкие клинические признаки: нейрофиброматоз I типа, МЭН 2 типа, Болезнь фон Гиппеля-Линдау (см. Таблицу 2), SDHB-параганглиомы (рак почек), триада Карни (параганглиомы, эпителиоидная лейомиосаркома желудка, хондромы легких) и синдром Карни – Стратакиса (параганглиомы и стромальная карцинома желудка). Нет необходимости в определении мутации NF1, так как диагноз может быть поставлен на основании наличия минимум двух признаков синдрома. Тем не менее, есть сообщения, что у некоторых пациентов с нейрофиброматозом 1 типа отмечается мягкое течение заболевания, когда можно предположить спорадическую ФХЦ/ПГ. Таким образом, необходим тщательный клинический поиск у всех пациентов с ФХЦ/ПГ для предположения наличия определенной мутации [2].

В обзоре Pasini и Stratakis [24] сообщено, что распространенность мутации гена SDHB зарегистрирована у 36% пациентов со злокачественной ФХЦ/ПГ. Кроме того, более высокий риск наблюдался в педиатрической практике. Тем не менее, мета-анализ 12 исследований показал, что заболеваемость и распространенность злокачественного варианта ФХЦ/ПГ у пациентов с мутацией гена SDHB составили 17% и 13%, соответственно [6]. Таким образом, проведение генетического тестирования на мутацию гена SDHB обязательно для пациентов с метастазами ФХЦ/ПГ.

Доказано, что пациенты с наследственными мутациями заболевают в более молодом возрасте, чем пациенты со спорадической ФХЦ/ПГ[2]. Вероятность мутации у пациентов с ФХЦ/ПГ, среди больных моложе 45 лет, в 5 раз выше. Распространенность наследственных мутаций среди детей с ФХЦ/ПГ особенно высока [25], скрининг в подобных случаях наиболее актуален.

Неоднократно подтверждена высокая распространенность наследственных мутаций среди пациентов с двусторонней и мультифокальной ФХЦ/ПГ. Мутации в гене SDHB ассоциируются, главным образом, с вненадпочечниковой локализацией опухоли [6].

В работе Pasini и Stratakis [24] подробно изучены генотип–фенотипические корреляции, связанные с мутацией гена SDHx. Множественные опухоли головы и шеи, наличие отягощенного семейного анамнеза по отцовской линии, указывают на мутацию гена SDHD. При мутации гена SDHB чаще диагностируется солитарная вненадпочечниковая опухоль при неотягощенном семейном анамнезе. Редкие мутации гена SDHC отличаются почти 100-процентой пенетрантностью клинических признаков заболевания. Мутации генов SDHA и SDHAF2 были описаны только у нескольких пациентов. Отрицательный результат определения мутации гена SDHB в опухолевых тканях предполагает наличие мутации в одном из других SDHx генах. Гормонально-активные ФХЦ/ПГ, связанные с мутацией гена SDHx, лабораторно проявляются преимущественным повышением метокситирамина, реже - норметанефрина [26].

Наследственные ФХЦ/ПГ, вследствие мутаций генов TMEM127 или MAX, встречаются у пациентов с отягощенным семейным анамнезом, диагностируются в зрелом возрасте, с локализацией опухоли в надпочечниках. Обычно ФХЦ/ПГ, ассоциированные с мутацией TMEM127, синтезируют адреналин, в то время как пациенты с мутацией MAX имеют смешанный тип секреции [27].

Пациентам с вненадпочечниковой параганглиомой первично рекомендовано исключать весь спектр SDH-х мутаций, при метастатическом поражении - мутацию SDHB.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Рекомендуется разъяснять пациентам смысл и результат генетического тестирования до и после его проведения (неклассифицированная рекомендация).

Комментарий: Все молекулярно - генетические исследования должны быть проведены в аккредитованных лабораториях в целях обеспечения гарантии качества. Предварительно должно быть получено подписанное информированное согласие пациента на исследование. Пациент должен быть проконсультирован до и после проведения тестирования и проинформирован о подозреваемых наследственных синдромах, их диагностики и лечении, о диагностических результатах соответствующего генетического тестирования и риске передать заболевание своим детям.

Неверная оценка генетического тестирования или неправильные результаты могут привести к опасным последствиям для пациента и его семьи. Каждый результат должен интерпретироваться с осторожностью. Результат генетического тестирования при ФХЦ/ПГ может быть положительным (когда четко определена мутация), отрицательным (когда не обнаружено ни мутации, ни полиморфизма в последовательности ДНК) или неопределенным, когда обнаружен т.н. вариант неизвестного значения (VUS) [28]. Оценка каждого результата должна быть проведена с учетом клинической ситуации и индивидуального подхода к пациенту.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Предоперационное ведение

Всем пациентам с подозрением на ФХЦ/ПГ рекомендована предоперационная подготовка ?-адреноблокаторами. Исключением являются пациенты с гормонально-неактивными опухолями головы и шеи.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Несмотря на то, что рандомизированные контролируемые клинические исследования для сравнительной оценки эффективности неселективных и селективных ?- адреноблокаторов еще не проводились, имеются ретроспективные данные, поддерживающие применение в первую очередь ?-адреноблокаторов для снижения риска периоперационных осложнений. Исследования подтвердили, что применение ?1-адреноблокаторов связано с более низкими предоперационным диастолическим АД и интраоперационной ЧСС, лучшим исходом послеоперационного периода и меньшим количеством побочных эффектов, таких как реактивная тахикардия и плохоуправляемая постоянная послеоперационная гипотония. Однако, имеются исследования, которые не показали различий в применении селективных и неселективных ?-адреноблокаторов.

Блокаторы кальциевых каналов чаще всего применяются в качестве дополнительного препарата для дальнейшего улучшения контроля артериального давления у пациентов, которым уже были назначены ? –адреноблокаторы (Таблица 5). Некоторые специалисты предполагают их использовать как препарат первой линии.

?-адреноблокаторы назначаются предоперационно при тахикардии и только после предварительного применения ?-адреноблокаторов. Применение ? -адреноблокаторов без предварительного использования ? -адреноблокаторов может привести к состоянию неуправляемой гемодинамики. Не существует обоснованных доказательств о предпочтительном применении селективных ?-адреноблокаторов над неселективными. Не рекомендуется применение лабеталола в качестве первоначальной терапии вследствие более мощного ?- эффекта (?:? в соотношении 1:5).

На небольшой период времени перед операцией могут применяться блокаторы синтеза катехоламинов, в том числе в комбинации с ? -адреноблокаторами [6].

Некоторые специалисты считают, что пациентам с нормальным артериальным давлением могут не назначаться ?1-адреноблокаторы [29]. Тем не менее, таким пациентам настоятельно рекомендуется назначение ?-адреноблокаторов для предотвращения непредсказуемого подъема артериального давления во ходе операции.

Таблица 4. Лекарственные препараты предоперационного периода.

Препарат	Начало применения	Начальная дозировка	Максимальная дозировка
Препараты 1 линии: Доксазозин^**	10-14 дней до операции	2 мг/сутки	32 мг/сутки
Препараты 2 линии: Нифедипин^ или Амлодипин^	Добавляется к препаратам 1 линии при необходимости	30 мг/сутки 5 мг/сутки	60 мг/сутки 10 мг/сутки
Препараты 3 линии: Пропранолол^ или Атенолол^	Минимум через 3 дня после назначения препаратов 1 линии	20 мг 3 раза в сутки 25 мг/сутки	40 мг 3 раза в сутки 50 мг/сутки

Рекомендуется предоперационная подготовка ?-адреноблокаторами и, по показаниям, ?-адреноблокаторами до достижения критериев ее эффективности, которые включают: нормализацию уровня артериального давления, достижение целевой частоты сердечных сокращений, ликвидацию, индуцированного избытком катехоламинов, гиповолемического синдрома.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Рандомизированных контролируемых исследований, доказывающих необходимость определенного периода предоперационного лечения, в настоящее время, нет. Однако, по данным ретроспективных исследований ?-адреноблокаторы должны быть назначены минимум за 7 дней до операции. Также, некоторыми специалистами отмечена эффективность внутривенного введения в течение 5 часов альфа-адреноблокатора на протяжении 3 дней перед операцией [30].

Отсутствуют доказательства о необходимости назначения диеты с высоким содержанием натрия и приема повышенного количества жидкости. Однако, согласно ретроспективным данным, включение в рацион диеты с высоким содержанием натрия через несколько дней после начала приема ?-адреноблокаторов, предотвращает снижение объема циркулирующей крови, развитие ортостатической гипотензии перед операцией и снижает риск значительной артериальной гипотензии после удаления опухоли. Внутривенное введение физиологического раствора (1-2 литра), также эффективно, особенно вечером накануне операции. Доказано, что применение только ?-адреноблокаторов предотвращает потерю объема крови у 60% пациентов. Необходимо с осторожностью назначать водную нагрузку пациентам с сердечной и почечной недостаточностью. Контроль за гиповолемическим синдромом осуществляют посредством измерения центрального венозного давления, ультразвуковой оценки размера нижней полой вены и величиной ее уменьшения на вдохе, а также по клиническим признакам (ортостатическая проба).

Согласно ретроспективным исследованиям, оптимальный уровень артериального давления должен составлять менее 130/80 мм рт. ст. в положении сидя и более, чем 90 мм рт. ст. для систолического артериального давления в положении стоя, при частоте пульса в 60-70 ударов в минуту сидя для взрослых пациентов. Определение целевых гемодинамических значений необходимо проводить в соответствии с возрастом и наличием сердечно-сосудистых заболеваний у пациента [6].

Особое внимание в послеоперационном периоде необходимо уделять контролю гликемии, и оценке развития надпочечниковой недостаточности у пациентов, которым проведены: 1) двусторонняя адреналэктомия; 2) двусторонняя резекция надпочечников; 3) односторонняя резекция единственного оставшегося надпочечника; 4) при большом объеме кровопотери.

3.2 Оперативное лечение

Пациентам с надпочечниковой феохромоцитомой рекомендуется проводить лапароскопическую адреналэктомию. Для больших (более 8 см) и инвазивных опухолей предпочтителен открытый доступ во избежание повреждения капсулы опухоли и ее диссеминирования. Эндоскопическое удаление вненадпочечниковых ФХЦ/ПГ рекомендуется только в специализированных ведущих хирургических центрах, исключительно для неинвазивных параганглиом малого размера.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Проспективные рандомизированные исследования относительно сравнения лапароскопической и открытой адреналэктомии при лечении феохромоцитомы не проводились. Однако, большое количество крупных учреждений продемонстрировали, что лапароскопическая адреналэктомия ассоциируется со снижением числа послеоперационных осложнений и порога болевого синдрома, меньшей кровопотерей и сокращением количества койко-дней [31]. Данных относительно каких-либо различий в частоте рецидива после открытой и лапароскопической адреналэктомии, в настоящее время, нет. Смертность составляет приблизительно 1%, частота необходимости инверсии, расширения объёма операции и обширных гемотрансфузий – около 5%.

Наиболее распространенные лапароскопические доступы - боковой трансабдоминальный (Gagner) и задний ретроперитонеальный (Walz). Первый доступ позволяет адекватно оценить состояние брюшной полости и имеет больше возможностей для иссечения опухолей больших размеров. Задний ретроперитонеальный доступ предпочтителен для пациентов, которые оперируются повторно на органах брюшной полости или для проведения двусторонней адреналэктомии при небольших опухолях. Параганглиомы чаще бывают злокачественными и локализуются в труднодоступных местах для лапароскопического доступа. Таким образом, при параганглиоме эндоскопическая операция требует большего опыта хирурга, в большинстве случаев предпочтительна открытая операция [32].

При разрыве капсулы опухоли, диссеминированные участки образования могут имплантироваться в брюшной полости и стать причиной рецидива. В связи с этим, для проведения эндоскопического доступа должны существовать разумные ограничения по размеру опухоли с учетом сохранения ее целостности при эвакуации из брюшной полости. В рекомендациях ENDO-2014 по ФХЦ/ПГ [6] предложено 6 см считать «порогом» для эндоскопических вмешательств. В этом случае около 50% пациентов должны оперироваться открытым способом, тем не менее, известно, что в настоящий момент около 90% вмешательств в специализированных клиниках выполняются эндоскопически. 8 см - размер опухоли, при котором отказ от эндоскопического вмешательства в большей степени соответствует принятой на современном этапе хирургической тактике. Более целесообразно в каждом конкретном случае оценивать перспективу эндоскопического доступа исходя из тщательного анализа топических данных и критичной самооценки хирургического опыта в отношении ФХЦ/ПГ.

С целью предотвращения хронической надпочечниковой недостаточности при наследственной двусторонней ФХЦ\ПГ возможно проведение с одной из сторон частичной адреналэктомии (предпочтительнее слева). Пациенту должны быть разъяснены негативные аспекты этой тактики (высокая вероятность местного рецидива и повторной операции в условиях рубцового процесса).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Резекция надпочечника с сохранением части коры в сравнении с адреналэктомией связана с определенным риском кровотечения. Использование гармонического скальпеля снижает риск кровотечения из рассеченного надпочечника. Успешная частичная адреналэктомия, у пациентов с предшествующей контралатеральной адреналэктомией, в 90% случаев не влечет за собой развитие послеоперационной надпочечниковой недостаточности и назначения пожизненной заместительной терапии. Однако, частичная адреналэктомия увеличивает риск рецидива опухоли из остаточной ткани мозгового слоя надпочечника. У пациентов с VHL в 10-15% случаях за 10 лет фиксируется рецидив опухоли. Совокупность частоты рецидива для пациентов с МЭН 2 типа после резекции за 5 и 10 лет составила 38,5% [33]. Риск хирургических осложнений при резекции рецидивирующей опухоли в ранее оперированной области выше, чем при первичных операциях.

Развития надпочечниковой недостаточности встречается реже при резекции небольших опухолей, расположенных ближе к периферии надпочечника и относительно далеко от надпочечниковой вены. В большинстве случаев, при неповрежденной центральной вене 1/3 одного надпочечника достаточно, чтобы сохранить функцию коры.

3.3. Иное лечение

Лечение злокачественной феохромоцитомы.

Для постановки диагноза злокачественной ФХЦ/ПГ необходимо наличие метастатического поражения паренхиматозных органов или костей.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Вопрос о том, какие феохромоцитомы считать злокачественными, а какие доброкачественными - является причиной неутихающей дискуссии. Почвой для такой дискуссии является то, что при феохромоцитоме выявляется несоответствие доброкачественного, с морфологической точки зрения, характера первичной опухоли и последующего метастатического поражения. При выявленном метастатическом поражении доброкачественный характер первичной опухоли констатируется примерно в половине наблюдений.

С другой стороны, при использовании критериев ядерного и клеточного полиморфизма, атипии, наличия сосудистой и капсулярной инвазии - частота злокачественного поражения составляет 35-65%, однако клинически агрессивное течение практически не встречается. Капсулярная и сосудистая инвазия, клеточная атипия, сходство с детской нейробластомой – ни один из перечисленных гистологических признаков, рассмотренный отдельно, не способен определить метастатический потенциал опухоли. Если использовать иные (клинические) критерии злокачественности – инфильтративное распространение опухолевой ткани на окружающие органы и ткани, верифицированные метастазы - то частота злокачественного процесса составляет 3-10%. В настоящее время метастазами феохромоцитомы считают поражение костей и паренхиматозных органов. Отдельно рассматривается возможное злокачественное течение заболевания при мутации SDHB и преимущественном допаминовом типе секреции. Иные варианты распространения опухолевых масс в пределах брюшной и грудной полости необходимо интерпретировать, как первично-множественное поражение в рамках генетически-детерминированных феохромоцитом.

При злокачественной ФХЦ/ПГ симптомы гормональной гиперпродукции рекомендуется купировать блокаторами адренергических рецепторов или ингибиторами тирозинкиназы (?-метилпаратирозином).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Симптомы катехоламиновой секреции могут быть купированы адренергическими блокаторами или ?-метилпаратирозином. Очевидно, что эти средства не оказывают влияния на рост опухоли и метастазирование. Алгоритм ведения пациентов в целом не отличается от алгоритма предоперационной подготовки больных, однако предпочтение отдается титрованным по клиническому эффекту минимальным дозам блокаторов адренергических рецепторов. При применении ?-метилпаратирозина происходит снижение общего количества катехоламинов за счет блокады их синтеза, и осложняется у части пациентов депрессивным состоянием. Несмотря на высокую эффективность, индивидуальное негативное психотропное влияние препарата ограничивает его применение.

Для воздействия на опухолевый рост при злокачественной ФХЦ/ПГ рекомендуется рассмотреть возможность хирургического лечения, радиотаргетной терапии, при костных метастазах – дистанционной лучевой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: В течение 5 лет после операции по поводу феохромоцитомы выживают обычно более 95% больных, а частота рецидивов не достигает 10%.

Стандартная химиотерапия дает неутешительные результаты. Большинство режимов использует препараты для лечения нейробластомы.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) опухолей из хромаффинных клеток до последнего времени считалась неэффективной, исключение составляют костные метастазы.

Все более многочисленными становятся сообщения об успешном лечении метастазов феохромоцитомы с помощью ¹³¹I-МЙБГ. Количество наблюдений с регрессированием размеров опухоли и увеличением продолжительности жизни достигает до 2/3 пролеченных больных.

Экспрессия соматостатиновых рецепторов в хромаффинных опухолях - уникальная возможность целевого назначения радионуклидов, связанных с аналогами соматостатина. При ФХЦ/ПГ экспрессия соматостатиновых рецепторов отмечена в 80% наблюдений. Многообещающими являются сообщения о возможности применения при распространенных злокачественных формах феохромоцитомы радиотаргетной терапии с радиоизотопами 177Lu-DOTA-octreotate и 90Y-DOTA-octreotate (полный и частичный ответ достигается до 35% наблюдений, стабилизация опухолевого роста до 75%).

Таким образом, злокачественные феохромоцитомы трудно поддаются терапии, однако на этом пути достигнуты определенные результаты. Возможно, что уникальные генетические характеристики феохромоцитомы будут, в конечном счете, использоваться в лечении агрессивных форм этой болезни.

Пациентам с наследственной ФХЦ/ПГ рекомендован персонализированный подход к обследованию и лечению в соответствии фенотип-генотипическими особенностями заболевания (В1).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Известно, что характеристика (клинические признаки, тип секреции, локализация опухоли и др.) наследственной ФХЦ/ПГ зависит от типа мутации. Мутация генов RET и NF1 почти всегда ассоциируются с опухолями надпочечников, которые продуцируют преимущественно адреналин (и, соответственно, метанефрин). При опухолях вследствие мутации генов VHL и SDHx отмечается преимущественная секреция норадреналина и его метилированного производного – норметанефрина. У пациентов с мутацией гена SDHВ в 70% случаев отмечается выраженная секреция метокситирамина - метаболита дофамина. VHL-опухоли локализуются преимущественно в надпочечниках, но в 6-15% случаев возможна, сочетанная с надпочечниковой, вненадпочечниковая локализация. При мутации гена SDHx характерна, главным образом, вненадпочечниковая локализация, а также параганглиомы головы и шеи, в зависимости от мутации конкретной субъединицы SDH, чаще А и С. Пациенты с мутацией гена SDHB имеют большие вненадпочечниковые опухоли с высоким риском малигнизации. У пациентов с мутаций в гене RET и NF1 или у пациентов с преимущественной секрецией метанефринов, поиск феохромоцитомы должен начинаться с надпочечников. Описание вненадпочечниковой локализации или метастатического процесса при мутации RET - казуистика, как правило, связанная с диагностическими ошибками вследствие рецидива после первичной операции с произвольно или непроизвольно сохраненной резидуальной тканью надпочечника. У пациентов с мутациями генов SDHx – необходимо в первую очередь исключать вненадпочечниковую локализацию опухоли.

Таким образом, генетический скрининг, выбор метода функциональной визуализации и прочее, должны проводиться персонализировано, с учетом мутации и связанной с ней характеристикой ФХЦ/ПГ [15] (Схема 2, см. Приложение Б «Алгоритмы ведения пациентов»).

Визуализирующий метод выявления ФХЦ/ПГ специфичен для каждого генотипа. ПЭТ с применением ¹⁸F-ФДОФА чувствительнее, чем КТ, MРТ или любой другой метод функциональной диагностики для обнаружения параганглиом головы и шеи. ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ - самый чувствительный метод в определении локализации любой ФХЦ/ПГ, кроме параганглиомы головы и шеи. Сцинтиграфия с ¹¹¹In-пентетриотидом (Октреоскан) является хорошим визуализирующим методом для обнаружения ФХЦ/ПГ, ассоциированной с мутацией SDHx [15].

Всем пациентам с известной мутацией, ассоциированной с ФХЦ/ПГ, нужно проводить ежегодный лабораторный скрининг. Необходимо учитывать вероятность фенотипического проявления мутации и ее клинической агрессивности. Например, вследствие низкой пенетрантности ФХЦ/ПГ при NF1, скрининг должен проводиться только при наличии клинических признаков заболевания. С другой стороны, высокая смертность у пациентов с мутацией SDHB, связанная с высоким злокачественным потенциалом, поздней клинической манифестацией, обусловленной поздней гиперсекрецией катехоламинов, требует более тщательного обследования - периодическое проведение МРТ (чтобы избежать лишней лучевой нагрузки, КТ и функциональные методы топической диагностики должны применяться по строгим показаниям).

Пациентам с ФХЦ/ПГ рекомендуется обследование и лечение в специализированных центрах экспертного уровня. (В2)

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Согласно данным проведенных исследований, определено, что специализированные медучреждения отличаются более низкой послеоперационной смертностью, меньшим количеством койко-дней, финансовых затрат при лечении пациентов с ФХЦ/ПГ и периоперационных осложнений, чем неспециализированные медицинские центры [6].

Клинические проявления ФХЦ/ПГ очень разнообразны и могут являться частью синдромов с полиорганным поражением. Поэтому большинство врачей различных специальностей (кардиологи, анестезиологи, врачи отделения реанимации, акушер-гинекологи и прочие) не имеют достаточного опыта работы с такими пациентами.

4. Реабилитация

Рекомендуется ежегодное лабораторное обследование для исключения рецидива и метастазирования ФХЦ/ПГ, курация сопутствующих заболеваний в рамках выявленных наследственных синдромов.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Для констатации успешного удаления опухоли, лабораторное обследование должно быть выполнено после восстановительного периода (через 2-4 недели после операции) [34]. Учитывая отсутствие надежных морфологических и иммунногистохимических признаков злокачественной феохромоцитомы до этапа метастазирования, за исключением ФХЦ/ПГ при мутации SDHB, целесообразно ежегодное лабораторное обследование всех пациентов.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Отсутствует

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерий качества	Вид критерия (событийный, временной, результативный)
1	Выполнено определение свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи	событийный
2	Выполнена топическая диагностика ФХЦ/ПГ (компьютерная томография)	событийный
3	Проведена предоперационная подготовка альфа-адреноблокаторами не менее 7 дней до оперативного вмешательства	временной

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

Мельниченко Г.А., профессор, академик РАН, Москва

Трошина Е.А., д.м.н., профессор, Москва

Бельцевич Д.Г., д.м.н., Москва

Кузнецов Н.С., д.м.н., профессор, Москва

Юкина М.Ю., к.м.н., Москва

Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

эндокринологи;
хирурги;
кардиологи;
анестезиологи.

В основу клинических рекомендаций положены существующие консенсусы и рекомендации: классификация Опухолей эндокринной системы Всемирной Организации Здравоохранения (WHO) 2004 года, клинические рекомендации по Феохромоцитоме и Параганглиоме Международного эндокринологического общества (The Endocrine Society) 2014 года, а также научные работы по данной проблематике в Российской Федерации и в других странах.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

консенсус экспертов

Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (система GRADE):

Уровень достоверности	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
A	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
B	Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
C	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	Не рекомендовано

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Схема 1. Алгоритм генетического тестирования пациентов с ФХЦ/ПГ.

Схема 2. Алгоритм функциональной визуализации у пациентов с ФХЦ/ПГ.

* Когда предполагается лечение аналогами соматостатина;

† Когда предполагается лечение ¹³¹I-МЙБГ.

Приложение В. Информация для пациентов

Феохромоцитома или параганглиома (ФХЦ/ПГ) - это опухоль, в большинстве случаев продуцирующая адреналин, норадреналин и дофамин. Примерно 80-85% опухолей располагается в надпочечнике, в то время как 15-20% могут локализоваться в грудной клетке, брюшной полости и в области таза. Идентичные образования, но не продуцирующие гормоны, могут встречаться в области шеи и основания черепа.

ФХЦ/ПГ наиболее часто проявляется в виде следующих симптомов (особенно эпизодического характера): АГ, учащенное сердцебиение, профузная потливость.

Диагностируют заболевание на основании исследования уровня метанефрина и норметанефрина (ранее адреналина и норадреналина) в анализе крови или суточной мочи. При диагностических показателях проводят визуализирующую диагностику (в большинстве случаев КТ органов брюшной полости), чтобы определить местонахождение опухоли.

При установлении диагноза всем пациентам назначают препараты блокирующие воздействие адреналина и норадреналина - селективные альфа-адреноблокаторы (например, доксазозин), позднее могут назначаться, также, бета-адреноблокаторы (например, бисопролол). Цель лечения: нормализация АД, пульса и состояния. Только после такой медикаментозной подготовки, которая может занять несколько недель, проводят основное лечение – удаление опухоли хирургическим путем, в большинстве случаев лапароскопически (через небольшой прокол в брюшной стенке). Опухоль надпочечника обычно удаляется вместе с органом, однако в некоторых случаях (поражение обоих надпочечников или у пациента с одним надпочечником) может проводиться удаление ФХЦ с иссечением части надпочечника. Такая тактика может привести к рецидиву заболевания и повторной операции в будущем, что чревато дополнительным риском периоперационных осложнений, но с другой стороны поможет избежать хронической надпочечниковой недостаточности и постоянной заместительной гормональной терапии (временно или в течение всей жизни).

По меньшей мере, у трети пациентов с ФХЦ/ПГ причиной заболевания является генетическая мутация, которая в 50% случаев может передаваться по наследству. Поэтому необходимость генетического исследования оценивается для каждого пациента, принимая во внимание наличие/отсутствие признаков наследственных заболеваний, ассоциирующихся с этой опухолью. При выявлении мутации рекомендуется информирование членов семьи первой степени родства для своевременного выявления и лечения патологии. Генетическое исследование должно проводиться у детей пациента сразу после рождения или несколько позже, в зависимости от мутации. Особенности конкретной мутации напрямую отражаются на тактике лечения и наблюдения. При синдромах с агрессивным течением, со злокачественными заболеваниями в детском и молодом возрасте семьям может быть предложена предимплантационная диагностика с помощью ЭКО, когда эмбрионы исследуется на предмет мутации и только здоровые имплантируются в матку.

Распространенность злокачественной феохромоцитомы составляет 10-17% (40 % при мутации гена SDHB) которая диагностируется, в настоящее время, только по наличию метастазов в другие органы. Поэтому для исключения злокачественной феохромоцитомы до этапа метастазирования, а также, для исключения рецидива заболевания, после оперативного лечения всем пациентам рекомендуется через 2-4 недели и далее ежегодно проводить лабораторное обследование. При злокачественной ФХЦ/ПГ для купирования симптомов назначается медикаментозная терапия (в первую очередь, альфа-адреноблокаторы). В качестве основного вида лечения рассматривается хирургический и радиотаргетный (доставка препарата непосредственно в опухоль с помощью радионуклидов). Для лечения костных метастазов используют лучевую терапию.

10 октября 2016 г.

Феохромоцитома / параганглиома. Клинические рекомендации.